BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN LÊ HIỆP KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN LÊ HIỆP MÃ SINH VIÊN: 1401222 KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS DS Nguyễn Thị Thu Thủy ThS BS Tơ Hồng Dương Nơi thực hiện: Bộ mơn Dược lâm sàng Bệnh viện Hữu Nghị HÀ NỘI – 2019 Lời cảm ơn Lời đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới ThS DS Nguyễn Thị Thu Thủy - môn Dược lâm sàng, người thầy định hướng, dẫn tận tình cho tơi từ ngày hồn thiện đề tài Cơ người quan tâm, động viên giúp đỡ vượt qua ngày khó khăn để tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin cảm ơn chân thành! Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS BS.Tơ Hồng Dương - Phó trưởng Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc, Bệnh viện Hữu Nghị, suốt thời gian qua quan tâm, dẫn, giúp đỡ kiến thức chuyên môn kỹ cần thiết công việc Em xin cảm ơn thầy! Xin cảm ơn TS Lê Vân Anh, ThS Nguyễn Thị Thu Hương, DS Nguyễn Thị Hải Yến, Khoa Dược Bệnh viện Hữu Nghị cho giúp đỡ cần thiết thời gian thực đề tài Bệnh viện Xin cảm ơn Phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Hữu Nghị tạo điều kiện cho tơi q trình thu thập thơng tin cho đề tài Tôi muốn gửi lời cảm ơn tới PGS TS Nguyễn Thị Liên Hương, PGS TS Phạm Thị Thúy Vân thầy cô, anh chị Bộ môn Dược lâm sàng hướng dẫn, góp ý tận tình để tơi hồn thành đề tài cách hoàn chỉnh Cảm ơn anh chị bạn Trung tâm Nghiên cứu lâm sàng, Bệnh viện K tư vấn hỗ trợ tận tình thời gian tơi hồn thiện đề tài Lời cuối cùng, tơi muốn cảm ơn gia đình, bạn bè ln bên, ủng hộ lúc mệt mỏi hay áp lực nhất, để tơi tiếp tục cố gắng cho khóa luận Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2019 Sinh viên Nguyễn Lê Hiệp MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Đặt vấn đề TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược kháng sinh colistin 1.1.1 Lịch sử đời sử dụng 1.1.2 Cấu trúc hóa học .2 1.1.3 Dạng thuốc hàm lượng 1.2 Phổ tác dụng chế tác dụng 1.2.1 Phổ tác dụng .4 1.2.2 Cơ chế tác dụng chế đề kháng 1.3 Đặc điểm dược động học dược lực học colistin 1.3.1 Đặc điểm dược động học 1.3.2 Đặc điểm dược lực học 1.3.3 Đặc điểm dược động học/dược lực học 1.4 Chỉ định 1.5 Chế độ liều 1.6 Phản ứng bất lợi 12 1.6.1 Độc tính thần kinh 12 1.6.2 Độc tính thận 12 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .14 2.1 Đối tượng nghiên cứu 14 2.1.1 Tiêu chuẩn lấy mẫu 14 2.1.2 Quy trình lấy mẫu 14 2.2 Phương pháp nghiên cứu 14 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 14 2.2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.2.3 Các quy ước dùng nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nhập xử lý liệu 21 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 3.1 Đặc điểm lâm sàng đặc điểm vi sinh bệnh nhân định colistin .22 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 22 3.1.2 Đặc điểm vi sinh .25 3.2 Đặc điểm sử dụng colistin độc tính thận thuốc 29 3.2.1 Đặc điểm sử dụng colistin 29 3.2.2 Đặc điểm độc tính thận colistin .40 BÀN LUẬN 44 4.1 Bàn luận đặc điểm lâm sàng đặc điểm vi sinh bệnh nhân sử dụng colistin 44 4.1.1 Bàn luận đặc điểm lâm sàng bệnh nhân sử dụng colistin 44 4.1.2 Bàn luận đặc điểm vi sinh bệnh nhân sử dụng colistin 45 4.2 Bàn luận đặc điểm sử dụng colistin độc tính thận .48 4.2.1 Bàn luận vị trí colistin phác đồ colistin điều trị 48 4.2.2 Bàn luận liều dùng colistin 49 4.2.3 Bàn luận hiệu điều trị độc tính thận .52 4.2.4 Bàn luận tổng thể việc sử dụng colistin 55 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Mối quan hệ đơn vị tính liều colistin Bảng 1.2 Điểm gãy nhạy cảm colistin số chủng vi khuẩn Bảng 1.3 Chế độ liều hàng ngày colistin theo hướng dẫn EMA FDA .10 Bảng 1.4 Chế độ liều colistin đề xuất Garonzik cộng sự, 2017 11 Bảng 1.5 Các yếu tố nguy liên quan đến độc tính thận 13 Bảng 2.1 Tiêu chí phân loại mức độ tổn thương thận cấp 20 Bảng 3.1 Đặc điểm nhân học bệnh nhân sử dụng colistin 22 Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh mắc kèm bệnh nhân 22 Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị 23 Bảng 3.4 Đặc điểm xét nghiệm creatinin trước định colistin 24 Bảng 3.5 Đặc điểm chức thận 24 Bảng 3.6 Thời gian nằm viện kết điều trị viện .25 Bảng 3.7 Đặc điểm định xét nghiệm vi sinh liên quan đến sử dụng colistin 26 Bảng 3.8 Đặc điểm kết xét nghiệm vi sinh liên quan đến sử dụng colistin 27 Bảng 3.9 Đặc điểm tính nhạy cảm với colistin chủng vi khuẩn 28 Bảng 3.10 Phân loại mức độ đề kháng kháng sinh chủng phân lập .29 Bảng 3.11 Đặc điểm chẩn đoán nhiễm khuẩn thời điểm định colistin 30 Bảng 3.12 Vị trí phác đồ colistin điều trị .30 Bảng 3.13 Đích vi khuẩn tính nhạy cảm với kháng sinh carbapenem 31 Bảng 3.14 Kháng sinh sử dụng trước phác đồ colistin 32 Bảng 3.15 Các nhóm kháng sinh phối hợp với colistin 33 Bảng 3.16 Các kháng sinh phối hợp với colistin phác đồ ban đầu .33 Bảng 3.17 Đặc điểm thay đổi phác đồ colistin 34 Bảng 3.18 Đặc điểm liều nạp 35 Bảng 3.19 Các chế độ liều trì tổng liều ngày ngày điều trị 36 Bảng 3.20 Phân bố mức tổng liều ngày theo độ thải creatinin 37 Bảng 3.21 Chế độ liều trì bệnh nhân lọc máu ngắt quãng .37 Bảng 3.22 So sánh chế độ liều với hướng dẫn sử dụng colistin Bệnh viện 38 Bảng 3.23 Đặc điểm thay đổi liều colistin .39 Bảng 3.24 Thời gian sử dụng colistin 39 Bảng 3.25 Hiệu lâm sàng .40 Bảng 3.26 Hiệu vi sinh 40 Bảng 3.27 Đặc điểm độc tính thận 41 Bảng 3.28 So sánh yếu tố nguy độc tính thận thuộc bệnh nhân 42 Bảng 3.29 So sánh yếu tố nguy độc tính thận liên quan đến sử dụng colistin 43 Bảng 3.30 So sánh yếu tố nguy độc tính thận thuộc thuốc dùng kèm 43 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Cấu trúc hóa học colistin A colistin B Hình 1.2 Con đường thải trừ colistin CMS Hình 3.1 Thời điểm khởi phát độc tính thận 41 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 95% CI ABW ACEI AKI AKIN APACHE II AUC AUCss, 24 BMI BN CBA Clcr CLSI CMS cs Css ĐT EMA ESBL EUCAST FDA GFR IBW MDR MIC MUI NSAIDs OR PAE PDR PK/PD RIFLE SAPS II sCr SOFA UI XDR Confident interval - Khoảng tin cậy 95% Adjusted body weight - Cân nặng hiệu chỉnh Angiotensin-converting-enzyme inhibitor - Thuốc ức chế men chuyển Acute kidney injury - Tổn thương thận cấp Acute kidney injury network - Hệ thống tổn thương thận cấp tính Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II – Điểm đánh giá sức khỏe mạn tính sinh lý cấp tính Area under curve - Diện tích đường cong Diện tích đường cong 24 trạng thái cân Body mass index - Chỉ số khối thể Bệnh nhân Colistin base activity - Colistin dạng có hoạt tính Creatinin clearance - Độ thải creatinin Clinical & Laboratory Standards Institute - Viện chuẩn hóa lâm sàng xét nghiệm Hoa Kỳ Colistimethate sodium – Colismethat natri Cộng Steady state concentration - Nồng độ trạng thái cân Độc thận European Medicines Agency - Cơ quan quản lý thuốc châu Âu Extended spectrum beta-lactamase - Men beta-lactamase phổ rộng Ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu Food Drug Administration - Cục Quản lý Thuốc Thực phẩm Hoa Kỳ Glomerular filtration rate - Mức lọc cầu thận Ideal body weight - Cân nặng lý tưởng Multidrug-resistant - Đa kháng thuốc Minimum inhibitory concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu Một triệu đơn vị quốc tế Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs - Các thuốc chống viêm không steroisd Odds ratio - Tỷ số chênh Post-antibiotic effect - Tác dụng hậu kháng sinh Pandrug-resistant - Toàn kháng Pharmacokinetics/Pharmacodynamics - Dược động học/Dược lực học Risk – Injury - Failure - Loss - Endstage renal diseases Nguy – Tổn thương – Suy – Mất – Bệnh thận giai đoạn cuối Simplified Acute Physiology Score - Thang điểm đánh giá độ nặng dự đoán nguy tử vong khoa ICU Serum creatinine - Creatinin huyết Sequential Organ Failure Assessment - Đánh giá hậu suy đa tạng Đơn vị quốc tế Extensively drug-resistant - Kháng mở rộng ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, tình trạng kháng kháng sinh vi khuẩn ngày gia tăng Trong đó, việc phát triển kháng sinh dễ dàng Vì vậy, việc sử dụng kháng sinh có cách tối ưu vấn đề cấp thiết [29] Tại Việt Nam, nhiễm khuẩn bệnh viện chủng Gram âm đa kháng thuốc như: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae thực thách thức điều trị [10] Colistin - kháng sinh bị rút khỏi thị trường độc tính cao, đưa vào sử dụng trở lại điều trị nhiễm khuẩn chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng này, đặc biệt chủng kháng carbapenem [19], [50] Do đó, việc sử dụng colistin lâm sàng để đảm bảo đạt hiệu điều trị tối ưu, giảm thiểu tác dụng không mong muốn hạn chế phát sinh chủng vi khuẩn đề kháng mối quan tâm lớn Sự khác biệt áp dụng điều trị chế độ liều vấn đề tồn sở điều trị khác dẫn đến không thống thực hành lâm sàng [61] Với mục đích hướng tới sử dụng kháng sinh hợp lý, Bệnh viện Hữu Nghị, chương trình quản lý sử dụng kháng sinh triển khai từ năm 2016 sau có văn hướng dẫn thực quản lý sử dụng kháng sinh bệnh viện Bộ Y Tế [7] Chương trình giữ vai trò xây dựng, ban hành hướng dẫn sử dụng kháng sinh có hướng dẫn sử dụng colistin (dự kiến xây dựng ban hành vào cuối quý năm 2018) Với đặc thù bệnh nhân điều trị bệnh viện đa phần bệnh nhân cao tuổi, nhiều bệnh lý mắc kèm, việc cân hiệu điều trị độc tính colistin, đặc biệt độc tính thận có vai trò quan trọng Để khảo sát thực trạng sử dụng colistin giai đoạn trước có Hướng dẫn sử dụng colistin ban hành bước đầu tổng kết lại hiệu điều trị nguy độc tính thận sử dụng thuốc, từ cung cấp cho việc quản lý sử dụng kháng sinh colistin bệnh viện thời gian tới, tiến hành nghiên cứu “Khảo sát thực trạng sử dụng colistin Bệnh viện Hữu Nghị” với mục tiêu: Khảo sát đặc điểm lâm sàng đặc điểm vi sinh bệnh nhân định colistin Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin đặc điểm độc tính thận colistin 59 Michalopoulos A S., Falagas M E (2011), "Colistin: recent data on pharmacodynamics properties and clinical efficacy in critically ill patients", Ann Intensive Care, 1(1), pp 30 60 Montero M., Horcajada J P., et al (2009), "Effectiveness and safety of colistin for the treatment of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections", Infection, 37(5), pp 461-5 61 Nation R L., Garonzik S M., et al (2016), "Updated US and European Dose Recommendations for Intravenous Colistin: How Do They Perform?", Clin Infect Dis, 62(5), pp 552-558 62 Nation R L., Li J., et al (2015), "Framework for optimisation of the clinical use of colistin and polymyxin B: the Prato polymyxin consensus", Lancet Infect Dis, 15(2), pp 225-34 63 Nation R L., Velkov T., et al (2014), "Colistin and polymyxin B: peas in a pod, or chalk and cheese?", Clin Infect Dis, 59(1), pp 88-94 64 Nation Roger L., Garonzik Samira M., et al (2017), "Dosing guidance for intravenous colistin in critically-ill patients", Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 64(5), pp 565571 65 Neuner E A., Gallagher J C (2017), "Pharmacodynamic and pharmacokinetic considerations in the treatment of critically Ill patients infected with carbapenemresistant Enterobacteriaceae", Virulence, 8(4), pp 440-452 66 Nguyen L., Garcia J., et al (2018), "Multidrug-Resistant Pseudomonas Infections: Hard to Treat, But Hope on the Horizon?", Curr Infect Dis Rep, 20(8), pp 23 67 Olaitan A O., Morand S., et al (2014), "Mechanisms of polymyxin resistance: acquired and intrinsic resistance in bacteria", Front Microbiol, 5, pp 643 68 Paul M., Bishara J., et al (2010), "Effectiveness and safety of colistin: prospective comparative cohort study", J Antimicrob Chemother, 65(5), pp 1019-27 69 Piperaki E T., Tzouvelekis L S., et al (2019), "Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii: in pursuit of an effective treatment", Clin Microbiol Infect 70 Pogue J M., Lee J., et al (2011), "Incidence of and risk factors for colistinassociated nephrotoxicity in a large academic health system", Clin Infect Dis, 53(9), pp 879-84 71 Pogue J M., Ortwine J K., et al (2015), "Optimal Usage of Colistin: Are We Any Closer?", Clin Infect Dis, 61(12), pp 1778-80 72 Phu V D., Wertheim H F., et al (2016), "Burden of Hospital Acquired Infections and Antimicrobial Use in Vietnamese Adult Intensive Care Units", PLoS One, 11(1), pp e0147544 73 Rattanaumpawan P., Ungprasert P., et al (2011), "Risk factors for colistinassociated nephrotoxicity", J Infect, 62(2), pp 187-90 74 Reed M D., Stern R C., et al (2001), "The pharmacokinetics of colistin in patients with cystic fibrosis", J Clin Pharmacol, 41(6), pp 645-54 75 Rocco M., Montini L., et al (2013), "Risk factors for acute kidney injury in critically ill patients receiving high intravenous doses of colistin methanesulfonate and/or other nephrotoxic antibiotics: a retrospective cohort study", Crit Care, 17(4), pp R174 76 Saelim Weerayuth, "Pharmacodynamic Santimaleeworagun profiling of optimal Wichai, sulbactam et al regimens (2018), against carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii for critically ill patients", Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, 8(1), pp 14-18 77 Sheu C C., Chang Y T., et al (2019), "Infections Caused by CarbapenemResistant Enterobacteriaceae: An Update on Therapeutic Options", Front Microbiol, 10, pp 80 78 Simon Richard H (2019), "Cystic fibrosis: Antibiotic therapy for chronic pulmonary infection", Retrieved, from https:// www.uptodate.com/contents/cystic-fibrosis-antibiotic-therapy-for-chronicpulmonary-infection 79 Sorli L., Luque S., et al (2013), "Trough colistin plasma level is an independent risk factor for nephrotoxicity: a prospective observational cohort study", BMC Infect Dis, 13, pp 380 80 Souha S Kanj MDDaniel J Sexton, MD (2018), "Principles of antimicrobial therapy of Pseudomonas aeruginosa infections" 81 Temocin F., Erdinc S., et al (2015), "Incidence and Risk Factors for ColistinAssociated Nephrotoxicity", Jpn J Infect Dis, 68(4), pp 318-20 82 Tsuji B T., Pogue J M., et al (2019), "International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP)", Pharmacotherapy, 39(1), pp 10-39 83 Trecarichi E M., Tumbarello M (2017), "Therapeutic options for carbapenemresistant Enterobacteriaceae infections", Virulence, 8(4), pp 470-484 84 Vinks Alexander A., Derendorf Hartmut, et al (2014), "Fundamentals of antimicrobial pharmacokinetics and pharmacodynamics", pp 30 85 Zaidi S T., Al Omran S., et al (2014), "Efficacy and safety of low-dose colistin in the treatment for infections caused by multidrug-resistant gram-negative bacteria", J Clin Pharm Ther, 39(3), pp 272-6 86 Zhu C., Schneider E K., et al (2017), "A traceless reversible polymeric colistin prodrug to combat multidrug-resistant (MDR) gram-negative bacteria", J Control Release, 259, pp 83-91 PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH ÁN Mã y tế Số bệnh án I Thông tin bệnh nhân Họ tên: Ngày nhập viện: ./ /201 Nam Nữ Năm sinh: Cân nặng: kg Chiều cao: cm Chẩn đoán nhập viện: Quá trình nằm viện: Khoa từ ./ /201 đến ./ /201 Chẩn đoán vào khoa: Khoa từ ./ /201 đến ./ /201 Khoa từ ./ /201 đến ./ /201 Phẫu thuật : Có: ngày ./ /201 Không Thủ thuật xâm lấn: Đặt ống nội khí quản Thở máy Mở khí quản Đặt catheter trung ương Đặt catheter cảnh Đặt dây dẫn lưu Đặt sonde bàng quang Đặt huyết áp động mạch Lọc máu: Không Lọc máu liên tục: từ ./ /201 đến ./ /201 Ngày viện: ./ /201 từ ./ /201 đến ./ /201 Ngày lọc: từ ./ /201 đến ./ /201 Tình trạng viện: Bệnh chính: Khỏi Đỡ, giảm Không đổi Nặng lên Tử vong/xin Bệnh kèm theo: II Thông tin sử dụng Colistin Ngày khởi đầu: ./ /201 Lọc máu ngắt quãng: Ngày kết thúc: ./ /201 Liều nạp: Có: Khơng Khoảng cách với liều tiếp theo: h Liều trì: Từ ./ /201 đến ./ /201 : Liều x lần/ngày Từ ./ /201 đến ./ /201 : Liều x lần/ngày Từ ./ /201 đến ./ /201 : Liều x lần/ngày Chẩn đoán nhiễm khuẩn Lý đổi phác đồ: Lý đổi phác đồ: Lý đổi phác đồ: Lý đổi phác đồ: Lý đổi phác đồ: Lý đổi phác đồ: Thời gian sử dụng Phác đồ kháng sinh Hiệu phác đồ kháng sinh: Tình trạng ngừng colistin: Tình trạng ngừng kháng sinh: Theo dõi sử dụng colistin: Chế độ liều colistin Thời gian áp dụng Dung môi Tốc độ truyền Thời gian truyền Theo dõi trình điều trị: WBC NEU To CRP Procal III Theo dõi độc tính thận Thuốc dùng kèm: Kháng sinh Aminoglycosid ƯCMC/Chẹn thụ thể Vancomycin Lợi tiểu Furosemide Cyclosporin Teicoplanin Thuốc cản quang NSAIDs Rifampicin Amphotericine B Valproic acic Khác: Thuốc vận mạch Aciclovir Tình trạng kèm Tăng huyết áp Tăng bilirubin Đái tháo đường Xơ gan Giảm albumin máu Chấn thương/tiêu vân Sốc nhiễm khuẩn Tụt huyết áp Khác: Bảng theo dõi cận lâm sàng đánh giá chức thận ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ ./ Albumin Bilirubin sCr Ure Huyết áp ClCr Vận mạch Albumin Bilirubin sCr Ure Huyết áp ClCr Vận mạch PHỤ LỤC 2: PHIẾU THÔNG TIN VI SINH Số bệnh án Họ tên bệnh nhân: Chẩn đoán nhiễm khuẩn: Nuôi cấy vi sinh: Bệnh phẩm Kháng sinh đồ: Ngày Ngày lấy mẫu trả mẫu Kết VK phân lập (+/-) KSĐ (có/khơng) Vi khuẩn Ngày trả kháng sinh đồ: / /201 Kháng sinh Amoxicillin /Clavulanat Cefepime Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem Ceftazidim Ceftriaxon Gentamicin Amikacin Colistin Fosfomycin Cotrimoxazol MIC Colistin: S I R Kháng sinh Ciprofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin Cefoperazol Cefoperazol/Sulbactam Piperacillin/Tazobactam Minocyclin Doxycyclin Tetracyclin Vancomycin Ampicillin/Sulbactam Có: μg/mL Khơng S I R PHỤ LỤC 3: CÁC PHÁC ĐỒ KHÁNG SINH NGAY TRƯỚC COLISTIN Phác đồ kháng sinh kháng sinh Số BN áp dụng Cephalosporin hệ Cephalosporin hệ 3 Carbapenem β-lactam/chất ức chế β-lactamase Aminoglycosid Fluoroquinolon Glycopeptid Tổng 19 Cephalosporin hệ + Fluoroquinolon Cephalosporin hệ + Aminoglycosid Cephalosporin hệ + Fluoroquinolon Cephalosporin hệ + Imidazol Carbapenem + Amikacin Carbapenem + Fluoroquinolon 19 Carbapenem + Tetracyclin Carbapenem + Imidazol β-lactam/chất ức chế β-lactamase + Macrolid β-lactam/chất ức chế β-lactamase + Aminoglycosid β-lactam/chất ức chế β-lactamase + 15 Fluoroquinolon β-lactam/chất ức chế β-lactamase + Co-trimoxazol kháng sinh Fluoroquinolon + Tetracyclin Tổng 61 Carbapenem + Macrolid + Fluoroquinolon Carbapenem + Aminoglycosid + Imidazol Carbapenem + Fluoroquinolon + Oxazolindion Carbapenem + Fluoroquinolon + Glycopeptid β-lactam/chất ức chế β-lactamase + Aminoglycosid + Tetracyclin β-lactam/chất ức chế β-lactamase + Fluoroquinolon + Imidazol Aminoglycosid + Tetracyclin + Fosfomycin Tổng 10 PHỤ LỤC 4: TỔNG QUAN MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ ĐỘC TÍNH THẬN TRÊN BỆNH NHÂN DÙNG COLISTIN Nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Định nghĩa độc tính thận Montero cs (2009) Nghiên cứu hồi cứu sCr > 2mg/dL bệnh nhân [60] 121 bệnh nhân khơng có suy chức thận trước đó, tăng ≥ 50% so với mức ban đầu bệnh nhân có suy thận trước Paul cs (2010) Thuần tập tiến cứu, 200 Với BN có sCr ban đầu < [68] bệnh nhân dùng 1,2 mg/dL: sCr ≥ 2,0 Colistin 295 bệnh mg/dL, GFR giảm ≥ nhân đối chứng 50%, phải lọc máu Tỷ lệ xuất độc tính thận Yếu tố nguy 10/121 bệnh nhân (8%) có độc - Tăng huyết áp tính thận - Tiền sử suy giảm chức thận - Mắc kèm đái tháo đường - Dùng kèm aminoglycosid - Dùng kèm thuốc ACEI 25/200 bệnh nhân (12,5%) có - Colistin làm tăng nguy độc tính thận độc tính thận - Yếu tố nguy khác: dùng thuốc vận mạch, giảm natri máu, có bệnh phổi mạn tính Với BN có sCr ban đầu ≥ 1,2 mg/dL: sCr ban đầu tăng ≥ 50%, GFR giảm ≥ 50%, phải lọc máu Pogue cs (2014) Nghiên cứu hồi cứu RIFLE 54/126 bệnh nhân (43%) có độc - Đái tháo đường [71] 126 bệnh nhân tính thận - Dùng kèm lợi tiểu quai - Dùng kèm rifampicin - Dùng ≥ chất độc thận - Liều hàng ngày ≥ 5,0mg/kg tính theo IBW Rattanaumpawan Nghiên cứu hồi cứu sCr tăng ≥ 50% so với trước 73/139 bệnh nhân (53%) có độc - sCr cao trước định cs (2011) [73] bệnh chứng 134 dùng colistin phải tính thận, có colistin bệnh nhân điều trị thay chức bệnh nhân cần chạy thận - Thời gian dùng colistin dài thận - Tổng liều ngày cao - Liều hàng ngày tính theo cân nặng cao Rocco cs (2013) Nghiên cứu tập sCr tăng ≥ 50% so với trước 57/147 bệnh nhân (39%) dùng - Shock nhiễm khuẩn [75] hồi cứu 279 bệnh định thuốc colistin có độc tính thận, - Điểm SAPS II ≥ 43 Sorli cs (2013) [79] Ceylan cs (2015) [18] Dalfino cs (2015) [24] Temocin cs (2015) [81] nhân, bao gồm 147 bệnh nhân dùng colistin (90 dùng đơn độc 57 bệnh nhân dùng kháng sinh gây độc thận khác) 132 bệnh nhân dùng kháng sinh gây độc thận khác Thuần tập tiến cứu Tăng sCr ≥ 1,5 lần 102 bệnh nhân GFR giảm ≥ 25% lần xét nghiệm cách 24h, thực ngày sau liều colistin Thuần tập hồi cứu sCr tăng ≥ 1,5 lần so với 112 bệnh nhân trước định colistin 31/90 (34%) bệnh nhân dùng colistin đơn độc có tổn thương thận cấp 26/57 bệnh nhân (46%) dùng colistin kèm kháng sinh độc thận khác có tổn thương thận cấp 53/102 bệnh nhân (52%) có độc - Điểm Charlson tính thận 66/112 bệnh nhân (60%) có độc tính thận, 52/66 BN (79%) xuất độc tính thận vòng ngày đầu dùng colistin 14/62 BN (21%) xuất độc tính thận vào ngày 8-23 sau dùng colistin Thuần tập tiến cứu sCr tăng ≥ 1,5 lần so với 31/70 bệnh nhân (44%) có độc 70 bệnh nhân trước định colistin tính thận tăng ≥ 0,3 mg/dL vòng 48h, đánh giá thực sau ngày sau định colistin Thuần tập hồi cứu RIFLE 62/129 bệnh nhân (48%) xuất 129 bệnh nhân độc tính thận - Tuổi cao - Albumin máu giảm - Billirubin toàn phần tăng - Tuổi cao - Suy giảm chức thận - Điểm SOFA - Dùng bổ sung acid ascorbic làm giảm nguy xuất độc tính thận - Tuổi 65 - Ure máu cao - Sử dụng N-acetylcysteine không cho thấy hiệu giảm nguy độc thận Zaidi cs (2014) [85] Thuần tập hồi cứu sCr tăng ≥ 50% so với trước 125 bệnh nhân định colistin tăng ≥ 26μM vòng 72h tính từ liều colistin gần Balkan cs (2014) Thuần tập hồi cứu RIFLE [15] 198 bệnh nhân, 167 bệnh nhân khơng có bất thường chức thận trước Dương Thanh Hải Hồi cứu 131 bệnh Tăng sCr 1,5 lần cs (2016) [9] án tốc độ lọc cầu thận giảm 25% so với giá trị thời điểm trước bắt đầu dùng thuốc, trì 24 xảy sau ngày dùng colistin 16/125 bệnh nhân (13%) xuất độc tính thận bệnh nhân có hồi phục vòng ngày từ liều colistin cuối 77/167 bệnh nhân (46%) phát sinh độc tính thận Khơng có yếu tố nguy rõ ràng ghi nhận - Tuổi cao - GFR ban đầu cao - Dùng ACEI 30/131 (22,9%) bệnh nhân phát - Cân nặng sinh độc tính thận - Liều colistin ≥ 4mg/kg/ngày - Dùng kèm thuốc vận mạch PHỤ LỤC 5: BẢNG TRA CỨU LIỀU THEO HDSD COLISTIN CỦA BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ NĂM 2018 Liều nạp xác định theo cân nặng: Css đích = mg/L Css đích = 1,5 mg/L Css đích = 1,0 mg/L Cân nặng (kg) Liều nạp Cân nặng (kg) Liều nạp Cân nặng (kg) Liều nạp < 45 MUI < 45 MUI < 55 MUI 45 – 49 MUI 45 – 59 MUI 55 – 69 MUI 50 – 59 MUI 60 – 69 MUI ≥ 70 MUI 60 - 69 MUI ≥ 70 MUI ≥ 70 MUI Liều trì xác định theo chức thận: Css đích = mg/L (Ứng với MIC > 0.38 mg/L chưa có trị số MIC) Clcr* Tổng Liều lần (ml/phút) liều/ngày MUI MUI 12 0–9 Css đích = 1,5 mg/L (Ứng với MIC khoảng 0.25 - 0.38 mg/L) Css đích = mg/L (Ứng với MIC < 0.25 mg/L) Clcr* Tổng Clcr* Tổng Liều lần (ml/phút) liều/ngày (ml/phút) liều/ngày MUI MUI 12 MUI – 30 – 25 Liều lần MUI 12 10 – 39 MUI MUI 12 31 - 65 MUI MUI 12 26 - 70 MUI MUI 12 40 – 65 MUI MUI 12 > 65 MUI MUI 12 > 71 MUI MUI 12 > 65 10 MUI MUI 12 *Mức lọc cầu thận tính theo công thức Cockcroft - Gault: Clcr = (k = với nam; k = 0,85 với nữ) Chế độ liều bệnh nhân điều trị thay thận Liệu pháp thay thận Đích Css đích = mg/L Đích Css đích = mg/L MUI 12 MUI 12 MUI 12 Và bổ sung liều sau lọc MUI 12 Và bổ sung liều sau lọc Ngày khơng lọc Lọc máu ngắt qng Ngày lọc Tính liều bổ sung sau lọc: Liều cần bổ sung sau lọc = Tổng liều hàng ngày x số lọc máu/10 Tính liều: Tổng liều/ ngày = Liều theo mức chức thận x (1 + số lọc/10) Lọc máu liên tục Áp dụng chế độ liều cố định: - 12 MUI/ngày chia – lần với đích Css=2 mg/L Chế độ liều 12 MUI, chia lần/ngày khuyến cáo ưu tiên ... bày bao gồm: tiêu chuẩn RIFLE (Risk – Injury – Failure – Loss – Endstage renal diseases), tiêu chuẩn AKIN (Acute kidney injury network) - tiêu chuẩn điều chỉnh từ RIFLE, tăng nồng độ sCr mg/dL,... index - Chỉ số khối thể Bệnh nhân Colistin base activity - Colistin dạng có hoạt tính Creatinin clearance - Độ thải creatinin Clinical & Laboratory Standards Institute - Viện chuẩn hóa lâm sàng... khuẩn bệnh viện chủng Gram âm đa kháng thuốc như: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae thực thách thức điều trị [10] Colistin - kháng sinh bị rút khỏi thị trường