BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGỌC LAN NGHIÊN CỨU ĐA HÌNH THÁI ĐƠN GEN MUC1 VÀ PSCA TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY Chuyên ngành : Hóa sinh Y học Mã số : 62720112 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Tạ Thành Văn PGS.TS Đặng Thị Ngọc Dung HÀ NỘI - 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Ngọc Lan, nghiên cứu sinh khóa 34, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Hóa sinh Y học, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy GS.TS Tạ Thành Văn Cô PGS.TS Đặng Thị Ngọc Dung Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 20 Người viết cam đoan LỜI CÁM ƠN Trong suốt trình thực đề tài nhận nhiều giúp đỡ Lãnh đạo quan, đơn vị, Thầy Cô, đồng nghiệp, bệnh nhân, bạn bè gia đình thân u Trước hết, tơi xin bày tỏ lòng tri ân sâu sắc tới GS TS Tạ Thành Văn PGS TS Đặng Thị Ngọc Dung, người thầy, người hướng dẫn khoa học, tận tình giúp đỡ, động viên tơi suốt q trình học tập, trực tiếp hướng dẫn tơi thực nghiên cứu, góp ý sửa chữa luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Trần Huy Thịnh, Phó trưởng Bộ mơn Hóa sinh người thầy tận tình truyền đạt kiến thức kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình thực đề tài hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến thầy cô, đồng nghiệp, người tạo điều kiện, giúp đỡ tơi q trình thực luận án: - Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại Học - Trường Đại học Y Hà Nội - PGS TS Phạm Thiện Ngọc - Ngun trưởng Bộ mơn Hóa Sinh tồn thể thầy cơ, cán Bộ mơn Hóa Sinh - Trường Đại học Y Hà Nội - PGS TS Trần Vân Khánh, Phó giám đốc Trung tâm Gen& Protein toàn thể cán nghiên cứu viên Trung tâm - Các em bác sỹ nội trú Ngô Diệu Hoa, Nguyễn Văn Tân, Trần Văn Chức, Đặng Thị Nga, em cao học Đinh Thị Thảo, Nguyễn Thị Phương Thảo Xin gửi lời cảm ơn đến bệnh nhân gia đình họ giúp tơi có số liệu luận án Xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp học trò thân yêu giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu thực luận án Cuối cùng, xin ghi nhớ công ơn sinh thành, ni dưỡng tình u thương bố mẹ tôi, bố mẹ chồng ủng hộ, động viên chồng, hai em gia đình, người ln bên tơi, chỗ dựa vững để yên tâm học tập hoàn thành luận án Hà Nội, tháng 06 năm 2019 MỤC LỤC HP : Helicobacter Pylori PCR : Phản ứng khuếch đại chuỗi RFLP : Phản ứng enzym cắt giới hạn SNP : Đa hình thái đơn gen UTDD : Ung thư dày DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐÊ Ung thư dày (UTDD) bệnh lý ác tính, đứng thứ tư ung thư thường gặp đứng thứ hai nguyên nhân gây tử vong ung thư [1] Trên giới, Nhật Bản Hàn Quốc hai nước có tỉ lệ mắc UTDD cao Tỷ lệ mắc UTDD Nhật Bản chuẩn hoá theo tuổi nam 69.2/100 000 28.6/100 000 nữ [2] Các khu vực tỉ lệ mắc UTDD cao bao gồm: Đơng Nam Á, Đơng Âu, Trung Nam Mỹ [3] Cơ chế bệnh sinh UTDD tranh phức tạp, bao gồm vấn đề nhiễm khuẩn Helicobacter pylori (H.Pylori) yếu tố gen nhiều tác nhân khác [4], [3] Ngày nay, nghiên cứu gen đưa nhìn chế bệnh sinh UTDD, giúp tìm kiếm dấu ấn sinh học để chẩn đoán sớm hướng tới phương pháp điều trị đích tương lai [5-8] Các nghiên cứu mối liên quan gen bệnh tật (GWAS) áp dụng nhiều loại hình bệnh tật, có ung thư Hiện tượng đa hình thái đơn (SNP) biến thể trình tự DNA xảy nucleotid đơn A, T, G, C gen bị thay đổi so với gen chung loài Một biến thể để coi SNP phải xảy 1% dân số [9] Nghiên cứu GWAS UTDD báo cáo vào năm 2008 phát mối liên quan đa hình thái đơn (Single Nucleotide Polymorphism: SNP) thuộc gen prostate stem cell antigen (PSCA) Các GWAS khác khẳng định lại mối liên quan phát gen nhạy cảm mucin (MUC1) [10, 11] Đa hình thái đơn gen đề cập GWAS liên quan đến nhiều đường tín hiệu liên quan đến ung thư Bên cạnh đó, UTDD hậu trình phức tạp nhiều tác nhân Bên cạnh tình trạng nhiễm Helicobacter pylori, yếu tố mơi trường yếu tố nhạy cảm gen đóng vai trò quan trọng bước khác trình ung thư dày Việt Nam nằm khu vực có tỷ lệ mắc ung thư dày cao, nam 30.3/100000 dân nữ giới 15/100000 dân [12] Ở Việt Nam, nghiên cứu phân tích đặc điểm gen ung thư dày giúp sàng lọc quản lý bệnh nhân có nguy ung thư dày cao khoảng trống Vì vậy, chúng tơi tiến hành thực đề tài nhằm mục đích tìm hiểu liệu đa hình thái đơn số gen chứng minh liên quan đến nguy ung thư dày nước khu vực Châu Á có phải yếu tố góp phần gây tỉ lệ mắc ung thư dày cao Việt Nam hay không Đề tài thực nhằm mục tiêu sau đây: 1) Xác định số đa hình thái đơn gen MUC1và PSCA bệnh nhân ung thư dày 2) Đánh giá mối liên quan đa hình thái đơn gen MUC1 PSCA với tình trạng nhiễm H.Pylori typ mơ bệnh học bệnh nhân ung thư dày 10 Chương TỔNG QUAN 1.1 Ung thư dày 1.1.1 Dịch tễ học ung thư dày  Tỷ lệ mắc tử vong: Ung thư dày loại ung thư phổ biến xếp hàng thứ hai giới với số người chết 750.000 người năm Hàng năm tồn giới có khoảng 800.000 trường hợp mắc bệnh, ¾ trường hợp thuộc châu Á [13] Tỷ lệ mắc tử vong công bố tổ chức Nghiên cứu Ung thư (IARC: International Agency for Research on Cancer) năm 2012 Hình 1.1: Hình biểu thị tỷ lệ mắc tử vong ung thư 112 Ng W, L.A.e.a., Genetic regulation of MUC1 alternative splicing in human tissues Br J Cancer 2008, 2008: p 99: 978-985 [PMID: 19238635 DOI: 10.1038/ sj.bjc.6604617] 113 Mocellin S, V.D.e.a., Genetic variation and gastric cancer risk: a feld synopsis and meta-analysis Gut 2015, 2015: p 64: 1209-1219 [PMID: 25731870 DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309168 114 Xu, Q.Y., Y et al, Risk of gastric cancer is associated with the MUC1 568 A/G polymorphism Int J Oncol, 2009: p 35, 1313-1320 115 Jia, Y.P., C et al, A comprehensive analysis of common genetic variation in MUC1, MUC5AC, MUC6 genes and risk of stomach cancer Cancer Causes Control, 2010: p 21, 313-321 116 Shi, Y.H., Z et al, A genome-wide association study identifies new susceptibility loci for non-cardia gastric cancer at 3q13.31 and 5p13.1 Nat Genet, 2011: p 43, 1215–1218 117 Palmer, A.J.L., P et al, Genetic variation in C20orf54, PLCE1 and MUC1 and the risk of upper gastrointestinal cancers in Caucasian populations Eur J Cancer Prev, 2013: p 21, 541–544 118 Song, H.R.K., H.N et al, Common genetic variants at 1q22 and 10q23 and gastric cancer susceptibility in a Korean population Tumour Biol, 2014: p 35, 3133–3137 119 Digby, M., X.-Y Zhang, and R.I Richards, Human prostate specific antigen (PSA) gene: structure and linkage to the kallikrein-like gene, hGK-1 Nucleic Acids Research, 1989 17(5): p 2137 120 Inoue, K., T Fujisawa, and K Haruma, Assessment of degree of health of the stomach by concomitant measurement of serum pepsinogen and serum Helicobacter pylori antibodies Int J Biol Markers, 2010 25(4): p 207-12 121 Saeki, N., et al., Prostate stem cell antigen (PSCA): a Jekyll and Hyde molecule? Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2010 16(14): p 3533-3538 122 Reiter, R.E., et al., Prostate stem cell antigen: A cell surface marker overexpressed in prostate cancer Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1998 95(4): p 1735-1740 123 Raff, A.B., A Gray, and W.M Kast, Prostate Stem Cell Antigen: A Prospective Therapeutic and Diagnostic Target Cancer letters, 2009 277(2): p 126-132 124 Jain, A., et al., Identification of an androgen-dependent enhancer within the prostate stem cell antigen gene Mol Endocrinol, 2002 16(10): p 2323-37 125 Ohata, H., et al., Progression of chronic atrophic gastritis associated with Helicobacter pylori infection increases risk of gastric cancer Int J Cancer, 2004 109(1): p 138-43 126 Cooke, C.L., J Torres, and J.V Solnick, Biomarkers of Helicobacter pylori-associated gastric cancer Gut Microbes, 2013 4(6): p 532-540 127 Gu, X., et al., Quantitative assessment of the influence of prostate stem cell antigen polymorphisms on gastric cancer risk Tumor Biology, 2014 35(3): p 2167-2174 128 Sakamoto, H., et al., Genetic variation in PSCA is associated with susceptibility to diffuse-type gastric cancer Nat Genet, 2008 40(6): p 730-40 129 Marra, E., et al., Growth delay of human bladder cancer cells by Prostate Stem Cell Antigen downregulation is associated with activation of immune signaling pathways BMC Cancer, 2010 10: p 129 130 Manolio, T.A., Genomewide Association Studies and Assessment of the Risk of Disease New England Journal of Medicine, 2010 363(2): p 166-176 131 Lu, Y., et al., Genetic variation of PSCA gene is associated with the risk of both diffuse- and intestinal-type gastric cancer in a Chinese population International Journal of Cancer, 2010 127(9): p 21832189 132 Zuo, L., et al., Association of a common genetic variant in prostate stem cell antigen with cancer risk Archives of Medical Science : AMS, 2014 10(3): p 425-433 133 Lochhead, P., et al., An association between a variation in the PSCA gene and upper gastrointestinal cancer in Caucasians Gastroenterology, 2011 140(2): p 435-441 134 Yamaoka, Y., et al., Antibody against Helicobacter pylori CagA and VacA and the risk for gastric cancer Journal of Clinical Pathology, 1999 52(3): p 215-218 135 Đỗ Đức Vân, Điều trị phẫu thuật ung thưdạ dày bệnh viện Việt Đức (1970-1992) Y học Việt Nam, 1993 7: p 45-50 136 Trịnh Hồng Sơn and Đỗ Đức Vân, Đặc điểm di hạch bạch huyết ung thư dày Y học thực hành, 1997 11: p 11-15 137 Phạm Minh Anh and Lê Trung Thọ, Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư dày điều trị bệnh viện Ung bướu Hà Nội 20102012 Y học thực hành (876), 2012 7(112-115) 138 Lê Viết Nho, Nghiên cứu biểu lộ EGFR, HER2 mối liên quan với lâm sàng, nội soi, mô bệnh học bệnh nhân ung thư biểu mô dày, in Nội tiêu hóa 2014, Trường đại học Y dược-Huế 139 Trần Văn Hợp, Nghiên cứu giải phẫu bệnh ung thư dày sau phẫu thuật Tạp chí Khoa học Tiêu hóa Việt Nam, 2006 1(3): p 55-61 140 Trần Thị Phương Thảo, Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nội soi tỷ lệ CagA bệnh nhân ung thư dày 2005, Đại học Huế: Huế 141 Lâm thị Vinh, Nghiên cứu tỷ lệ nhiễm Helicobacter Pylori số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học bệnh nhân ung thư dày 2005, Đại học Huế 142 Kim J.S., et al., Biomarker analysis in stage III-IV (M0) gastric cancer patients who received curative surgery followed by adjuvant fluorouracil and cisplatin chemotherapy: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) associated with favourable survival British Journal of Cancer, 2009 100: p 732-738 143 Wanebo H.J., et al., Cancer of the stomach: a patient care study by the American College of Surgeons Annals of Surgery, 1993 218: p 583592 144 Brenner, H., et al., Inverse graded relation between alcohol consumption and active infection with Helicobacter pylori Am J Epidemiol, 1999 149(6): p 571-6 145 Nguyễn Lam Hòa, Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh kết phẫu thuật ung thư dày hóa trị bổ trợ Bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng 2008, Học viện Quân y: Hà Nội 146 Nguyễn Ngọc Hùng, Nguyễn Văn Tuyên, and Nguyễn Văn Binh, Phân loại mô bệnh học ung thư dày Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 2007 11 (Phụ số 3): p 57-60 147 Nguyễn Thị Thanh Thủy, Nghiên cứu yếu tố nguy - lâm sàng - nội soi, nội soi kết hợp với sinh thiết 160 bệnh nhân ung thư dày phẫu thuật 2001, Học viện Quân y: Hà Nội 148 Sachiyo Nomura and Michio Kaminishi, Surgical treatment of early gastric cancer Dig Surg, 2007 24: p 96-100 149 Miwa H., et al., Asian consensus report on functional dyspepsia Journal of Neurogastroenterology and Motility, 2012 18(2): p 150168 150 Chen FG, Z.Z., Wu XQ, Chen B, Chen MH, Association of prostate stem cell antigen gene rs2294008 polymorphism with gastric cancer in Chinese Han Chin J Gastroenterol, 2010 15(1): p 17 - 20 151 Matsuo, K., et al., Association of prostate stem cell antigen gene polymorphisms with the risk of stomach cancer in Japanese Int J Cancer, 2009 125(8): p 1961-4 152 Tanikawa, C., et al., A genome-wide association study identifies two susceptibility loci for duodenal ulcer in the Japanese population Nat Genet, 2012 44(4): p 430-4, S1-2 153 Lochhead, P., et al., Genetic variation in the prostate stem cell antigen gene and upper gastrointestinal cancer in white individuals Gastroenterology, 2011 140(2): p 435-441 154 Lu, Y., et al., Genetic variation of PSCA gene is associated with the risk of both diffuse- and intestinal-type gastric cancer in a Chinese population Int J Cancer, 2010 127(9): p 2183-9 155 Freedman N.D., et al., Menstrual and reproductive factors and gastric cancer risk in a large prospective study of women Gut, 2007 56: p 1671-1677 156 Reiter, R.E., et al., Prostate stem cell antigen: a cell surface marker overexpressed in prostate cancer Proc Natl Acad Sci U S A, 1998 95(4): p 1735-40 157 Saeki, N., et al., Prostate stem cell antigen: a Jekyll and Hyde molecule? Clin Cancer Res, 2010 16(14): p 3533-8 158 Siegmund, S.V and M.V Singer, [Effects of alcohol on the upper gastrointestinal tract and the pancreas an up-to-date overview] Z Gastroenterol, 2005 43(8): p 723-36 159 Tramacere, I., et al., A meta-analysis on alcohol drinking and gastric cancer risk Ann Oncol, 2012 23(1): p 28-36 160 Bagnardi, V., et al., Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis Br J Cancer, 2015 112(3): p 580-93 161 Lu, Y., et al., Genetic variation of PSCA gene is associated with the risk of both diffuse‐and intestinal‐type gastric cancer in a Chinese population International journal of cancer, 2010 127(9): p 2183-2189 162 Phượng, H.T., Thực trạng, yếu tố ảnh hưởng tác hại việc lạm dụng rượu bia số vùng sinh thái Việt Nam Luận án tiến sĩ y học, 2009 163 Ma, K., et al., Alcohol consumption and gastric cancer risk: A metaanalysis Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research, 2017 23: p 238 164 Rota, M., et al., Alcohol consumption and gastric cancer risk—A pooled analysis within the StoP project consortium International journal of cancer, 2017 141(10): p 1950-1962 165 Knoll, M.R., et al., Action of pure ethanol and some alcoholic beverages on the gastric mucosa in healthy humans: a descriptive endoscopic study Endoscopy, 1998 30(3): p 293-301 166 Shinmura, K., et al., Familial gastric cancer: clinicopathological characteristics, RER phenotype and germline p53 and E-cadherin mutations Carcinogenesis, 1999 20(6): p 1127-1131 167 Wu, M.S., C.J Chen, and J.T Lin, Host-environment interactions: their impact on progression from gastric inflammation to carcinogenesis and on development of new approaches to prevent and treat gastric cancer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005 14(8): p 1878-82 168 El-Omar, E.M., et al., Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer Nature, 2000 404(6776): p 398-402 169 El-Omar, E.M., et al., Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms Gastroenterology, 2003 124(5): p 1193-201 170 Li, M., et al., Helicobacter pylori infection synergizes with three inflammation-related genetic variants in the GWASs to increase risk of gastric cancer in a Chinese population PloS one, 2013 8(9): p e74976-e74976 171 Uotani, T., et al., Prostate stem cell antigen gene TT genotype and development of intestinal metaplasia in Helicobacter pylori infection Journal of digestive diseases, 2016 17(1): p 20-27 172 Saeki, N., et al., A functional single nucleotide polymorphism in mucin 1, at chromosome 1q22, determines susceptibility to diffuse-type gastric cancer Gastroenterology, 2011 140(3): p 892-902 173 Watabe, H., et al., Predicting the development of gastric cancer from combining <em>Helicobacter pylori</em> antibodies and serum pepsinogen status: a prospective endoscopic cohort study Gut, 2005 54(6): p 764 174 Yanaoka, K., et al., Cancer High-Risk Subjects Identified by Serum Pepsinogen Tests: Outcomes after 10-Year Follow-up in Asymptomatic Middle-Aged Males Cancer Epidemiology Biomarkers &amp; Prevention, 2008 17(4): p 838 175 Oishi, Y., et al., The Serum Pepsinogen Test as a Predictor of Gastric Cancer: The Hisayama Study American Journal of Epidemiology, 2006 163(7): p 629-637 176 Zhang, X.-m., et al., The value of serum pepsinogen levels for the diagnosis of gastric diseases in Chinese Han people in midsouth China BMC Gastroenterology, 2014 14: p 3-3 177 Cao, X.-Y., et al., Serum pepsinogen II is a better diagnostic marker in gastric cancer World Journal of Gastroenterology : WJG, 2012 18(48): p 7357-7361 178 Chung, H.W., et al., Comparison of the validity of three biomarkers for gastric cancer screening: carcinoembryonic antigen, pepsinogens, and high sensitive C-reactive protein J Clin Gastroenterol, 2009 43(1): p 19-26 179 Shikata, K., et al., Optimal cutoff value of the serum pepsinogen level for prediction of gastric cancer incidence: the Hisayama Study Scand J Gastroenterol, 2012 47(6): p 669-75 180 Ren, J.-S., et al., Serum pepsinogens and risk of gastric and esophageal cancers in the General Population Nutrition Intervention Trial cohort Gut, 2009 58(5): p 636-642 181 Kang, J.M., et al., The role of serum pepsinogen and gastrin test for the detection of gastric cancer in Korea Helicobacter, 2008 13(2): p 14656 182 Sơn, T.H., Nghiên cứu nạo vét hạch điều trị phẫu thuật ung thư dày Luấn án tiến sĩ y học, 2001 183 Sơn, L.M., Nghiên cứu chẩn đoán điều trị ung thư dày sớm Luận án tiến sĩ y học, 2008 184 McColl K.E.L., Cancer of the gastric cardia Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 20(4), 2006: p pp 687-696 185 Dobru, D., et al., An epidemiological study of gastric cancer in the adult population referred to gastroenterology medical services in Romania a multicentric study Rom J Gastroenterol, 2004 13(4): p 275-9 186 Tiến, Đ.T., Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư biểu mô dày mối liên quan với tổn thương niêm mạc vùng ung thư Luận văn tiến sĩ y học, 2012 187 Song H.R., et al., Common genetic variants at 1q22 and 10q23 and gastric cancer susceptibility in a Korean population Tumour Biology, 2014 35(4): p 3133–3137 188 Zhang H and Jin G., Genetic variants at 1q22 and 10q23 reproducibly associated with gastric cancer susceptibility in a Chinese population Carcinogenesis 2011, 2011: p 32: 848-852 189 Jia Y., et al., A comprehensive analysis of common genetic variation in MUC1, MUC5AC, MUC6 genes and risk of stomach cancer Cancer Causes Control, 2010 21(2): p 313-321 190 Li, M., et al., Helicobacter pylori infection synergizes with three inflammation-related genetic variants in the GWASs to increase risk of gastric cancer in a Chinese population PLoS One, 2013 8(9): p e74976 191 Norihisa Saeki and Hiromi Sakamoto, Mucin Gene (MUC1) and Gastric-Cancer Susceptibility Int J Mol Sci, 15(5), 2014: p 7958– 7973 192 Saeki N., A functional single nucleotide polymorphism in mucin 1, at chromosome 1q22, determines susceptibility to diffuse-type gastric cancer Gastroenterology, 2011 140(3): p 892-902 193 Fang Li, et al., Case-control study of single nucleotide polymorphisms of PSCA and MUC1 genes with gastric cancer in a Chinese Asian Pac J Cancer Prev 2012, 2012 13(6) 194 Nath, S and P Mukherjee, MUC1: a multifaceted oncoprotein with a key role in cancer progression Trends in molecular medicine, 2014 20(6): p 332-342 195 Silva, F., et al., MUC1 gene polymorphism in the gastric carcinogenesis pathway European Journal of Human Genetics, 2001 9(7): p 548-552 196 Mocellin, S., et al., Genetic variation and gastric cancer risk: a field synopsis and meta-analysis Gut, 2015 64(8): p 1209-19 197 Cai, M., et al., Environmental factors, seven GWAS‐identified susceptibility loci, and risk of gastric cancer and its precursors in a Chinese population Cancer medicine, 2017 6(3): p 708-720 198 Song, H.R., et al., Association of a common genetic variant in prostate stem‐cell antigen with gastric cancer susceptibility in a Korean population Molecular carcinogenesis, 2011 50(11): p 871-875 199 Sakamoto, H., et al., Genetic variation in PSCA is associated with susceptibility to diffuse-type gastric cancer Nature genetics, 2008 40(6): p 730 200 Sala, N., et al., Prostate stem‐cell antigen gene is associated with diffuse and intestinal gastric cancer in Caucasians: results from the EPIC‐EURGAST study International journal of cancer, 2012 130(10): p 2417-2427 201 Qiu, L.-X., et al., PSCA polymorphisms and gastric cancer susceptibility in an eastern Chinese population Oncotarget, 2016 7(8): p 9420 202 Matsuo, K., et al., Association of prostate stem cell antigen gene polymorphisms with the risk of stomach cancer in Japanese International journal of cancer, 2009 125(8): p 1961-1964 203 Wang, M., et al., PSCA rs2294008 C > T polymorphism contributes to gastric and bladder cancer risk Therapeutics and clinical risk management, 2015 11: p 237-245 204 Wu, C., et al., Two genetic variants in prostate stem cell antigen and gastric cancer susceptibility in a Chinese population Molecular Carcinogenesis: Published in cooperation with the University of Texas MD Anderson Cancer Center, 2009 48(12): p 1131-1138 205 Wang, Z., et al., Identification of new susceptibility loci for gastric noncardia adenocarcinoma: pooled results from two Chinese genome-wide association studies Gut, 2015: p gutjnl-2015-310612 206 Ou, J., et al., Association and haplotype analysis of prostate stem cell antigen with gastric cancer in Tibetans DNA and cell biology, 2010 29(6): p 319-323 207 Skierucha, M., et al., Molecular alterations in gastric cancer with special reference to the early-onset subtype World J Gastroenterol, 2016 22(8): p 2460-74 208 Forman, D and V.J Burley, Gastric cancer: global pattern of the disease and an overview of environmental risk factors Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2006 20(4): p 633-49 209 Anderson, W.F., et al., Age-Specific Trends in Incidence of Noncardia Gastric Cancer in US Adults JAMA, 2010 303(17): p 1723-1728 210 Binh, T.T., et al., Advanced non-cardia gastric cancer and Helicobacter pylori infection in Vietnam Gut pathogens, 2017 9: p 46-46 211 Tong, G.X., et al., Association of risk of gastric cancer and consumption of tobacco, alcohol and tea in the Chinese population Asian Pac J Cancer Prev, 2014 15(20): p 8765-74 212 Boccia, S., et al., Polymorphisms in metabolic genes, their combination and interaction with tobacco smoke and alcohol consumption and risk of gastric cancer: a case-control study in an Italian population BMC Cancer, 2007 7(1): p 206 213 Zhang, X.-M., et al., Smoking and COX-2 functional polymorphisms interact to increase the risk of gastric cardia adenocarcinoma in Chinese population PloS one, 2011 6(7): p e21894-e21894 214 Yang, J.J., et al., The role of TNF genetic variants and the interaction with cigarette smoking for gastric cancer risk: a nested case-control study BMC Cancer, 2009 9: p 238 215 Xu, X., et al., MUC1 in macrophage: contributions to cigarette smokeinduced lung cancer Cancer research, 2014 74(2): p 460-470 216 Qiu, L.-X., et al., Genetic variant rs4072037 of MUC1 and gastric cancer risk in an Eastern Chinese population Oncotarget, 2016 7(13): p 15930-15936 217 Cheung, D.Y., Atrophic Gastritis Increases the Risk of Gastric Cancer in Asymptomatic Population in Korea Gut and liver, 2017 11(5): p 575-576 218 Arismendi-Morillo, G., et al., [Gastric cancer risk estimate in patients with chronic gastritis associated with Helicobacter pylori infection in a clinical setting] Rev Gastroenterol Mex, 2013 78(3): p 135-43 219 Tashiro A, S.M., Kinameri K, et al, Comparing mass screening techniques for gastric cancer in Japan World J Gastroenterol 2006 12: p 4873 - 4874 220 Lee KS, O.D., Han MA, et al , Gastric cancer screening in Korea: report on the national cancer screening program in 2008 Cancer Res Treat 2011 43: p 83 - 88 221 Riecken B, P.R., Ma JL, Jin ML, Li JY, Liu WD, Zhang L, Chang YS, Gail MH, You WC and P Med., No impact of repeated endoscopic screens on gastric cancer mortality in a prospectively followed Chinese population at high risk Prev Med., 2002 34 (1): p 22 - 222 M Inoue, S.T., Epidemiology of gastric cancer in Japan Postgrad Med J, 2005 81(957): p 419 - 424 223 K S Choi, J.K.J., M Suh,B Park, D K Noh, S H Song, K W Jung, H-Y Lee, I J Choi, and E-C Park, Effect of endoscopy screening on stage at gastric cancer diagnosis: results of the National Cancer Screening Programme in Korea Br J Cancer, 2015 112(3): p 608 - 612 224 Rokkas T, S.P., Pistiolas D, Margantinis G, Koukoulis G , Helicobacter pylori infection and gastric histology in first-degree relatives of gastric cancer patients: a meta-analysis Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010 22: p 1128 - 1133 225 Dhillon, P.K., et al., Family history of cancer and risk of esophageal and gastric cancers in the United States Int J Cancer, 2001 93(1): p 148-52 226 Bernini M, B.S., Roviello F, Scarpa A, Moore P, Pedrazzani C, Beghelli S, Marrelli D, de Manzoni G., Family history of gastric cancer: a correlation between epidemiologic findings and clinical data Gastric Cancer 2006 9: p - 13 227 Garcia-Gonzalez, M.A., et al., Gastric cancer susceptibility is not linked to pro-and anti-inflammatory cytokine gene polymorphisms in whites: a Nationwide Multicenter Study in Spain Am J Gastroenterol, 2007 102(9): p 1878-92 228 Lissowska, J., et al., Family history and risk of stomach cancer in Warsaw, Poland Eur J Cancer Prev, 1999 8(3): p 223-7 229 Bakir, T., et al., Stomach cancer history in the siblings of patients with gastric carcinoma Eur J Cancer Prev, 2000 9(6): p 401-8 230 Bakir, T., et al., Gastric cancer and other organ cancer history in the parents of patients with gastric cancer Eur J Cancer Prev, 2003 12(3): p 183-9 231 Palli, D., et al., Red meat, family history, and increased risk of gastric cancer with microsatellite instability Cancer Res, 2001 61(14): p 5415-9 232 Eto, K., et al., Familial clustering in subgroups of gastric cancer stratified by histology, age group and location Eur J Surg Oncol, 2006 32(7): p 743-8 233 Minami, Y and H Tateno, Associations between cigarette smoking and the risk of four leading cancers in Miyagi Prefecture, Japan: a multisite case-control study Cancer Sci, 2003 94(6): p 540-7 234 Caldas, C., et al., Familial gastric cancer: overview and guidelines for management* Journal of Medical Genetics, 1999 36(12): p 873 235 Boland, C.R and M.B Yurgelun, Historical Perspective on Familial Gastric Cancer Cellular and molecular gastroenterology and hepatology, 2017 3(2): p 192-200 ... định số đa hình thái đơn gen MUC 1và PSCA bệnh nhân ung thư dày 2) Đánh giá mối liên quan đa hình thái đơn gen MUC1 PSCA với tình trạng nhiễm H.Pylori typ mô bệnh học bệnh nhân ung thư dày 10... : Đa hình thái đơn gen UTDD : Ung thư dày DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐÊ Ung thư dày (UTDD) bệnh lý ác tính, đứng thứ tư ung thư thường gặp đứng thứ hai nguyên nhân gây tử vong ung thư. .. 1.4.1.Cơ sở đa hình thái đơn bệnh lý ung thư UTDD thư ng xảy người có nhóm máu A thư ng gặp gia đình anh em sinh đôi [64].Các nghiên cứu mối liên quan gen bệnh tật (GWAS) áp dụng nhiều loại hình bệnh