BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ -*** - L DUY TUYN ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị DUY TRì LIÊN TụC PEMETREXED TRONG UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ, KHÔNG VảY GIAI ĐOạN IV SAU ĐIềU TRị HãA CHÊT B¦íC PEMETREXED- CISPLATIN Chun ngành : Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thị Thái Hòa HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ Nguyễn Thị Thái Hòa, trưởng khoa nội bệnh viện K Trung ương, người thầy hướng dẫn dành nhiều thời gian tận tình giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến giáo sư, tiến sỹ Trần Văn Thuấn Chủ tịch Hội đồng thầy, cô Hội đồng dành cho em lời nhận xét quý báu, góp ý xác đáng giúp em hoàn thành luận văn Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến toàn thể thầy cô môn Ung thư - Trường Đại Học Y Hà Nội, thầy cô, anh chị Bệnh viện K Trung ương giúp đỡ suốt trình học tập truyền đạt kiến thức cho tơi để hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn đồng nghiệp, bạn bè gia đình giúp đỡ động viên tơi q trình hồn thành luận án Nhân dịp này, tơi xin kính trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè ln động viên, giúp đỡ học tập, phấn đấu trưởng thành sống nghiệp Hà Nội, ngày… tháng…… năm 2019 Lã Duy Tuyến LỜI CAM ĐOAN Tôi Lã Duy Tuyến, học viên lớp cao học khóa 26, chuyên ngành Ung thư, trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây Luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Nguyễn Thị Thái Hòa Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày … tháng… năm 2019 Người viết cam đoan Lã Duy Tuyến DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AJCC : American Joint Committee on Cancer (Ủy ban phối hợp ung thư Hoa Kỳ) ECOG/PS : Eastern Cooperative Oncology Group (Liên hiệp hội ung thư học phía đơng) MRI : Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) RECIST : Respone Evaluation Criteria in Solid Tumour (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc) UICC : Union International Contre la Cancer (Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế) WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế giới) BN : Bệnh nhân CK : Chu kỳ CLVT : Cắt lớp vi tính MBH : Mô bệnh học UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTP : Ung thư phổi UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ PFS : Progressive-free survival (thời gian sống thêm bệnh không tiến triển) TTP : Time to progression OS : Overall survival (thời gian sống thêm toàn bộ) CR/PR : Complete respond/patial respond SD : Stable respond MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Căn nguyên yếu tố nguy 1.2 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 1.2.2 Cận lâm sàng 10 1.3 Phân loại mô bệnh học độ mô học 14 1.3.1 Phân loại mô bệnh học 14 1.3.2 Độ mô học .16 1.4 Chẩn đoán 16 1.4.1 Chẩn đoán xác định .16 1.4.2 Chẩn đoán giai đoạn 16 1.5 Điều trị UTPKTBN .19 1.6 Điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn 22 1.6.1 Điều trị hóa chất bước UTPKTBN giai đoạn IV 22 1.6.2 Điều trị hóa chất trì ung thư phổi giai đoạn IV 23 1.6.3 Pemetrexed điều trị trì ung thư phổi khơng tế bào nhỏ .26 1.7 Thuốc sử dụng nghiên cứu 27 1.7.1 Pemetrexed 27 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 Đối tượng nghiên cứu 30 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 30 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 30 2.2 Phương pháp nghiên cứu .31 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .31 2.2.2 Cỡ mẫu 31 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 31 2.3 Các bước tiến hành 31 2.3.1 Thu thập thông tin hành 31 2.3.2 Thu thập thơng tin trước điều trị trì Pemetrexed 32 2.3.3 Điều trị trì pemetrexed 33 2.3.4 Đánh giá kết điều trị .34 2.3.5 Đánh giá tác dụng phụ hóa chất .36 2.4 Phân tích xử lí số liệu .40 2.5 Đạo đức nghiên cứu 40 Chương 3: KẾT QUẢ NGIÊN CỨU 42 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 42 3.1.1 Đặc điểm giới 42 3.1.2 Đặc điểm tuổi 42 3.1.3 Hút thuốc .43 3.1.4 Mô bệnh học 43 3.1.5 Tình trạng bệnh nhân theo số toàn trạng PS 44 3.1.6 Tình trạng di 44 3.1.7 Số chu kì Pemetrexed- cisplatin điều trị bước 45 3.1.8 Thời gian từ đến thúc điều trị bước đến điều trị trì 45 3.1.9 Chất điểm u .46 3.1.10 Đáp ứng điều trị bước 46 3.2 Đánh giá kết điều trị .47 3.2.1 Số chu kỳ điều trị trì Pemetrexed 47 3.2.2 Liều hóa chất sử dụng 48 3.2.3 Lý ngừng điều trị trì pemetrexed 48 3.2.4 Tỷ lệ kiểm soát bệnh phác đồ 49 3.2.5 Thời gian đến bệnh tiến triển 49 3.3 Đánh giá thời gian sống thêm .50 3.3.1 Đánh giá thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 50 3.3.2 Đánh giá thời gian sống thêm toàn 57 3.4 Tác dụng không mong muốn .64 3.4.1 Tác dụng không mong muốn lên hệ tạo huyết 65 3.4.2 Tác dụng không mong muốn sinh hóa 66 3.4.3 Tác dụng không mong muốn khác 66 3.4.4 Liên quan mệt mỏi theo số chu kỳ điều trị 67 3.4.5 Liên quan tác dụng không mong muốn theo số chu kỳ điều trị 68 Chương 4: BÀN LUẬN .69 4.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 69 4.1.1 Tuổi giới 69 4.1.2 Tình trạng hút thuốc 70 4.1.3 Mô bệnh học 71 4.1.3 Chỉ số toàn trạng PS 73 4.1.4 Tình trạng di 74 4.1.5 Số chu kỳ hóa chất bước 75 4.1.6 Thời gian từ kết thúc điều trị bước đến điều trị trì 76 4.1.7 Đáp ứng với điều trị bước 77 4.2 Kết điều trị 77 4.2.1 Số chu kỳ .77 4.2.2 Liều hóa chất sử dụng 79 4.2.3 Lý ngừng điều trị 80 4.2.4 Tỷ lệ kiểm soát bệnh phác đồ 81 4.2.5.Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển thời gian đến bệnh tiến triển 81 4.3 Tác dụng không mong muốn điều trị trì Pemetrexed 94 4.3.1 Tác dụng khơng mong muốn huyết học 95 4.3.2 Tác dụng khơng mong muốn sinh hóa 99 4.3.3 Tác dụng không mong muốn khác 99 4.3.4 Liên quan mệt mỏi với số chu kỳ điều trị 100 4.3.5 Liên quan tác dụng không mong muốn theo số đợt điều trị 101 KẾT LUẬN 103 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các nghiên cứu lớn sử dụng hóa chất điều trị trì bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ 25 Bảng 2.1 Phân độ tác dụng không mong muốn theo CTCAE 5.0 37 Bảng 2.2 Phân loại mức độ mệt mỏi 39 Bảng 3.1 Loại thuốc hút .43 Bảng 3.2 Thời gian hút 43 Bảng 3.3 Mô bệnh học 43 Bảng 3.4 Tình trạng bệnh nhân theo số toàn trạng 44 Bảng 3.5 Số chu kì bước 45 Bảng 3.6 Thời gian từ bước đến điều trị trì 45 Bảng 3.7 Đặc điểm chất điểm u trước điều trị 46 Bảng 3.8 Đáp ứng điều trị bước 46 Bảng 3.9 Số chu kỳ điều trị trì Pemetrexed 47 Bảng 3.10 Lý ngừng điều trị 48 Bảng 3.11 Tỷ lệ kiểm soát bệnh phác đồ .49 Bảng 3.12 Thời gian đến bệnh tiến triển 49 Bảng 3.13 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển 50 Bảng 3.14 Sống thêm khơng tiến triển theo nhóm tuổi 51 Bảng 3.15 Sống thêm không tiến triển theo giới 52 Bảng 3.16 Sống thêm bệnh khơng tiến triển theo số số tồn trạng 53 Bảng 3.17 Sống thêm không tiến triển theo số chu kỳ hóa chất bước 54 Bảng 3.18 Sống thêm không tiến triển theo đáp ứng bước .55 Bảng 3.19 Sống thêm bệnh không tiến triển theo MBH 56 Bảng 3.20 Tình trạng bệnh nhân .57 Bảng 3.21 Thời gian sống thêm toàn 57 42 Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al (2008) Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 26(21), 3543–51 43 Pankaj G., Ullas B., Doval D.C and et al (2016) Efficacy and toxicity profile of maintenance pemetrexed in patients with stage IV adenocarcinoma lung in Indian population South Asian J Cancer, 5(4), 196–203 44 Nguyễn Bá Đức cộng sự, Kết bước đầu nghiên cứu dịch tễ học mô tả số bệnh ung thư vùng địa lý Việt Nam giai đoạn 2001 – 2003 Đặc san ung thư học quý I – 2005, 2006: p 3-7 45 Nguyễn Thị Hoài Nga, Bùi Diệu, Trần Văn Thuấn (2011) Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi nguyên phát, Tạp chí Ung Thư học Việt Nam, 195-199 46 Ciuleanu T., Brodowicz T., Zielinski C and et al (2009) Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase study The Lancet, 374(9699), 1432–1440 47 Kozu Y, Maniwa T, Takahashi S et al (2013) Risk factors for both recurrence and survival in patients with pathological stage I non-smallcell lung cancer Eur J Cardiothorac Surg, 53, 48 Thun MJ, Carter BD, Feskanich D, el al (2013), 50-year trends in smokingrelated mortality in the United States, N engl J med 368, 351- 364 49 Taylor R, Najafi F, Dobson A (2007), Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent Int J Epidemiol 36, 1048–1059 50 Nguyễn Thị Hoài Nga, Bùi Diệu, Trần Văn Thuấn (2011) Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi nguyên phát, Tạp chí Ung Thư học Việt Nam 2/2011, 195–199 51 Bùi Diệu, Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn cộng (2010), Tình hình mắc ung thư Việt Nam qua số liệu vùng ghi nhận giai đoạn 2004-2008, Tạp chí ung thư học Việt Nam, 1/2010, 75–77 52 Doll R, Peto R(1976) Morrality in relation to smoking: 20 years’observations on male Brisish doctors, Britich Medicin Jounal 2, 1525-1536 53 Skricková J., Bortlicek Z., Hejduk K and et al (2016) Pemetrexed in maintenance therapy of 164 patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) Eur Respir J, 48(suppl 60), PA4839 54 Karayama M., Inui N., Kuroishi S and et al (2013) Maintenance therapy with pemetrexed versus docetaxel after induction therapy with carboplatin and pemetrexed in chemotherapy-naïve patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomized, phase II study Cancer Chemother Pharmacol, 72(2), 445–452 55 Okamoto I., Aoe K., Kato T and et al (2013) Pemetrexed and carboplatin followed by pemetrexed maintenance therapy in chemonaïve patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer Invest New Drugs, 31(5), 1275–1282 56 NCCN - Evidence-Based Compendium, Oncology Cancer Guidelines, Continuing , accessed: 06/28/2019 Oncology Medical Drug Education 57 Ngô quốc Duy Trần Văn Thuấn(2016), Đánh giá kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV phác đồ pemetrexedcisplatin, Luận văn thạc sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội 58 Trần Thanh Hà Lê Văn Quảng(2018), Đánh giá kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV phác đồ pemetrexed – carboplatin bệnh viện K, Luận văn thạc sỹ y hoc, Trường Đại Học Y Hà Nội 59 nscl.pdf , accessed: 27/06/2019 60 Rossi A., Chiodini P., Sun J.-M and et al (2014) Six versus fewer planned cycles of first-line platinum-based chemotherapy for non-smallcell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data Lancet Oncol, 15(11), 1254–1262 61 Park J.O., Kim S.-W., Ahn J.S and et al (2007) Phase III Trial of Two Versus Four Additional Cycles in Patients Who Are Nonprogressive After Two Cycles of Platinum-Based Chemotherapy in Non–Small-Cell Lung Cancer J Clin Oncol, 25(33), 5233–5239 62 Langer C.J., Paz-Ares L.G., Wozniak A.J and et al (2017) Safety Analyses of Pemetrexed-cisplatin and Pemetrexed Maintenance Therapies in Patients With Advanced Non-squamous NSCLC: Retrospective Analyses From Phase III Studies Clin Lung Cancer, 18(5), 489–496 63 Mubarak N., Gaafar R., Shehata S and et al (2012) A randomized, phase study comparing pemetrexed plus best supportive care versus best supportive care as maintenance therapy after first-line treatment with pemetrexed and cisplatin for advanced, non-squamous, non-small cell lung cancer BMC Cancer, 12, 423 64 Paik S.S., Hwang I.K., Park M.J and et al (2018) Pemetrexed Continuation Maintenance versus Conventional Platinum-Based Doublet Chemotherapy in EGFR-Negative Lung Adenocarcinoma: Retrospective Analysis Tuberc Respir Dis, 81(2), 148–155 65 NCCN - Evidence-Based Compendium, Oncology Cancer Guidelines, Continuing Oncology Medical Drug Education , accessed: 28/08/2018 66 Delbaldo C., Michiels S., Rolland E and et al (2007) Second or third additional chemotherapy drug for non-small cell lung cancer in patients with advanced disease Cochrane Database Syst Rev, (4), CD004569 67 Dionísio P.A.V., Alves P., Vilariỗa A.S and et al (2017) Pemetrexed continuation maintenance in patients with advanced lung adenocarcinoma Eur Respir J, 50(suppl 61), PA4224 68 Scagliotti G.V., Parikh P., von Pawel J and et al (2008) Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 26(21), 3543–3551 69 Novello S., Scagliotti G., de Castro G and et al (2017) An Open-Label, Multicenter, Randomized, Phase II Study of Cisplatin and Pemetrexed With or Without Cixutumumab (IMC-A12) as a First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer J Thorac Oncol Off Publ Int Assoc Study Lung Cancer, 12(2), 383–389 70 Socinski M.A., Evans T., Gettinger S and et al (2013) Treatment of Stage IV Non-small Cell Lung Cancer Chest, 143(5 Suppl), e341Se368S 71 Scagliotti G.V., Gridelli C., de Marinis F and et al (2014) Efficacy and safety of maintenance pemetrexed in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer following pemetrexed plus cisplatin induction treatment: A cross-trial comparison of two phase III trials Lung Cancer Amst Neth, 85(3), 408–414 72 Wu Y.-L., Lu S., Cheng Y and et al (2014) Efficacy and safety of pemetrexed/cisplatin versus gemcitabine/cisplatin as first-line treatment in Chinese patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer Lung Cancer Amst Neth, 85(3), 401–407 73 Doebele R.C., Spigel D., Tehfe M and et al (2015) Phase 2, randomized, open-label study of ramucirumab in combination with firstline pemetrexed and platinum chemotherapy in patients with nonsquamous, advanced/metastatic non-small cell lung cancer Cancer, 121(6), 883–892 74 Skrickova J., Hejduk K., Bortlicek Z and et al (2012) Pemetrexed in the first line treatment in non-small cell lung cancer (NSCLC): A multicentre prospective analysis of data from clinical practise of Czech Republic Eur Respir J, 40(Suppl 56), P2915 75 Syrigos K.N., Vansteenkiste J., Parikh P and et al (2010) Prognostic and predictive factors in a randomized phase III trial comparing cisplatin–pemetrexed versus cisplatin–gemcitabine in advanced nonsmall-cell lung cancer Ann Oncol, 21(3), 556–561 76 Koba T., Minami S., Nishijima-Futami Y and et al (2018) Phase II trial of induction chemotherapy of pemetrexed plus split-dose cisplatin followed by pemetrexed maintenance for untreated non-squamous nonsmall-cell lung cancer Cancer Chemother Pharmacol, 82(1), 111–117 77 Obasaju C., Bowman L., Wang P and et al (2013) Identifying the target NSCLC patient for maintenance therapy: an analysis from a placebocontrolled, phase III trial of maintenance pemetrexed (H3E-MC-JMEN) Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol, 24(6), 1534–1542 78 Sun J.-M., Park J.O., Won Y.-W and et al (2010) Who are less likely to receive subsequent chemotherapy beyond first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer? Implications for selection of patients for maintenance therapy J Thorac Oncol Off Publ Int Assoc Study Lung Cancer, 5(4), 540–545 79 Belani C Phase III study of maintenance gemcitabine (G) and best supportive care (BSC) versus BSC, following standard combination therapy with gemcitabine-carboplatin (G-Cb) for patients with advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC) Oral presentation presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) Conference, Chicago, IL June 4–8, 2010; abstract 7506: slide 17 80 Nogami N., Nishio M., Okamoto I and et al (2019) Pemetrexed and carboplatin combination therapy followed by pemetrexed maintenance in Japanese patients with non-squamous non-small cell lung cancer: A subgroup analysis of elderly patients Respir Investig, 57(1), 27–33 81 Coudert B., Ciuleanu T., Park K.and et al (2012) Survival benefit with erlotinib maintenance therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) according to response to first-line chemotherapy Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol, 23(2), 388–394 82 Fidias P.M., Dakhil S.R., Lyss A.P and et al (2009) Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after front-line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 27(4), 591–598 83 Pujol J.-L., Paz-Ares L., de Marinis F and et al (2014) Long-term and low-grade safety results of a phase III study (PARAMOUNT): maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer Clin Lung Cancer, 15(6), 418–425 84 Horneber M., Fischer I., Dimeo F.and et al (2012) Cancer-related fatigue: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment Dtsch Arzteblatt Int, 109(9), 161–171; quiz 172 DANH SÁCH CƠNG TRÌNH KHOA HỌC Đà CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI Lã Duy Tuyến, Nguyễn Thị Thái Hòa (2019) Đánh giá hiệu điều trị trì pemetrexed ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, khơng vảy giai đoạn muộn sau điều trị hóa chất bước pemetrexed-cisplatin Hội thảo phòng chống ung thư quốc gia lần thứ XIX Tạp chí ung thư học Việt Nam PHỤ LỤC MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Số hồ sơ bệnh án: I Phần hành Chính: Họ tên: Tuổi: Giới: nam: Nữ: 2 Nghề nghiệp: Địa chỉ: Địa liên lạc: Điện thoại liên lạc: Ngày vào viện: II Thơng tin trước điều trị trì: Thơng tin chung: - Thói quen hút thuốc: (Khơng:0 Thuốc lá: 1, thuốc lào 2, loại: Thời gian hút: 10năm < =1, 10-20 năm= 2, >20 năm =3 Toàn trạng PS PS =1 PS1=2 Ngày KT điều trị bước 1: Ngày điều trị trì: Thời gian từ kết thúc bước đến trì…………………… Ngày tiến triển…………………………………………………… Ngày tử vong:……………………………………………………… Số phác đồ Điều trị bước 1: đợt = đợt =2 Đáp ứng Của điều trị bước - Đáp ứng hoàn toàn = - Đáp ứng phần = đợt =3 - Bệnh ổn định =3 Miễn dịch trước điều trị CEA:…… Cyfra 21-1:… CT trước điều trị CT sau đợt điều trị CT sau đợt điều trị Vị trí u phổi Kích thước u phổi Hạch Xâm lấn  Tổn thương di căn: Vị trí Số lượng Kích thước Phổi Màng phổi xương Hạch thượng đòn Thượng thận Gan Màng tim Tình trạng đột biến EGFR: có khơng khơng làm  Mơ bệnh học: Ung thư biểu mô tuyến =1 ung thư tế bào lớn =2 3.Điều trị: Hóa chất Pemetrexed - Liều điều trị: 95-100%=1 85-95%=2