BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THÁI HOA CƯƠNG GIẢI PHẪU BỆNH TRONG BỆNH LÍ VIÊM GAN XƠ GAN CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THÁI HOA CƯƠNG GIẢI PHẪU BỆNH TRONG BỆNH LÍ VIÊM GAN XƠ GAN Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thúy Hương Đề tài:Nghiên cứu độc tính tác dụng chống viêm gan xơ gan dứa dại thực nghiệm Chuyên ngành : Dược lý độc chất Mã số : 62725001 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ I ĐẠI CƯƠNG Bệnh viêm gan .5 1.1 Nguyên nhân 1.2 Viêm gan nhẹ 1.2.1 Giai đoạn tiền vàng da [6] 1.2.2 Giai đoạn vàng da hoạt động [6] Thường kéo dài từ đến 16 ngày 1.2.3 Giai đoạn hồi phục khỏi [6] 1.3 Viêm gan nặng [6] 1.3.1 Viêm gan tối cấp [6] 1.3.2 Viêm gan cấp 1.4 Viêm gan bán cấp: .10 1.5 Viêm gan mạn [6] 11 1.5.1 Viêm gan mạn thể tồn 11 1.5.2 Viêm gan mạn thể công: Viêm gan bao gồm tổn thương rõ rệt, phát triển từ nhẹ tới nặng hay thành xơ gan 12 II GIẢI PHẪU BỆNH TRONG BỆNH LÝ VIÊM GAN 13 Bệnh viêm gan .13 1.1 Nguyên nhân: 13 1.2 Viêm gan nhẹ .14 1.2.1 Giai đoạn tiền vàng da [6] .14 1.2.2 Giai đoạn vàng da hoạt động [6] Thường kéo dài từ đến 16 ngày .14 1.2.3 Giai đoạn hồi phục khỏi [6] 15 1.3 Viêm gan nặng [6] .16 1.3.1 Viêm gan tối cấp [6] 17 1.3.2 Viêm gan cấp 17 1.3.3 Viêm gan bán cấp: 17 1.4 Viêm gan mạn [6] 19 1.4.1 Viêm gan mạn thể tồn 19 1.4.2 Viêm gan mạn thể công: Viêm gan bao gồm tổn thương rõ rệt, phát triển từ nhẹ tới nặng hay thành xơ gan 20 Viêm gan siêu vi 21 2.1 Tình trạng người lành mang bệnh: .21 2.2 Viêm gan siêu vi không triệu chứng: 22 2.3 Viêm gan siêu vi cấp tính 22 2.3.1 Lâm sàng: 22 2.3.2 Hình thái tổn thương .23 2.4 Viêm gan siêu vi mạn tính 24 2.5 Viêm gan siêu vi tối cấp 26 Tổn thương gan rượu .26 3.1 Gan ứ đọng mỡ: 26 3.2 Viêm gan rượu .27 3.3 Xơ gan rượu 28 Tổn thương gan dược phẩm, hóa chất 28 III GIẢI PHẪU BỆNH TRONG BỆNH LÝ XƠ GAN .29 Đại cương .29 Tạo mô học 31 2.1 Tổn thương tế bào gan 31 2.2 Tăng sinh mô liên kết 31 2.3 Tái tạo tế bào gan 32 Giải phẫu bệnh .33 3.1 Đại thể 33 3.2 Vi thể 36 KẾT LUẬN 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình Đơn vị tiểu thùy đơn vị túi tuyến (A), Mơ hình chiều tiểu thùy gan (B) Nguồn: TLTK số Hình 2: Cấu trúc vi thể gan bình thường Nguồn: TLTK số Hình Cấu trúc tiểu thùy gan (H.E x 250), Tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy, Bè Remak ; .5 Mao mạch nan hoa; Tế bào Kupffer Nguồn: https://www.slideshare.net/maivanthuong/n-thi-thc-hnh-m-phi Hình Tế bào gan dạng kính mờ (HE x 400) 22 Hình : Viêm gan siêu vi cấp: rối loạn cấu trúc tiểu thùy (A); Thể councilman (1) tế bào gan thối hóa nước phồng to (2); bào tương nhạt màu (B); thâm nhập tế bào viêm khoảng cửa (C); hoại tử cầu nối cửa - cửa (D) (HE x 400) Nguồn: TLTK số 24 Hình 6: Viêm gan mạn tính thể tồn tại, tế bào viêm giới hạn khoảng cửa (A) Thể công, tế bào viêm thâm nhập vào tiểu thùy gây hoại tử kiểu mối gặm (1), hoại tử đốm (2) (B) Hóa sợi cầu nối màu xanh sau hoại tử cầu nối (C) 25 (HE x 400) Nguồn: TLTK số 25 Hình Viêm gan tối cấp, gan teo nhỏ, bao gan nhăn (A) Tế bào gan hoại tử nhiều làm cho khoảng cửa tĩnh mạch trung tâm xích lại gần (B) 26 Hình 8: Gan nhiễm mỡ vàng óng (A) Tồn tế bào gan tiểu thùy bị ứ mỡ (B) Nguồn: TLTK số 27 Hình Viêm gan rượu tiểu thùy thâm nhập tế bào viêm, tế bào gan ứ đọng mỡ (A) Thể Mallory (B) Nguồn: TLTK số 27 Hình 10 Xơ gan rượu giai đoạn nốt nhỏ (A) Trên vi thể, dải sợi màu xanh bao quanh nốt tế bào gan tái tạo (tiểu thùy giả)(B) .28 Hình 11 Hoại tử trung tâm tiểu thùy gan liều thuốc hạ sốt acetaminophen (HE x 400) Nguồn: TLTK số .29 Hình 12 Cơ chế gây xơ gan Nguồn: TLTK số .31 Hình 13 Xơ gan đầu đanh >3mm, Nguồn: TLTK số 33 Hình 14 Xơ gan hạt đầu đanh khổng lồ (macronodular), thường gặp sau nhiễm virut B, C Nguồn: TLTK số 34 Hình 15 Mặt cắt qua gan xơ Nguồn: TLTK số 34 Hình 16 Xơ gan đầu đanh nhỏ 2cm Các vách sợi phát triển gan teo lại Vách sợi phân cắt nốt tạo tình trạng xơ gan hỗn hợp nốt lớn nốt nhỏ Trên vi thể, vách sợi thâm nhập lympho bào có chứa ống mật tăng sinh phản ứng; thấy hình ảnh tế bào gan ứ mật thấy thể Mallory giai đoạn (Hình 10) Hình 10 Xơ gan rượu giai đoạn nốt nhỏ (A) Trên vi thể, dải sợi màu xanh bao quanh nốt tế bào gan tái tạo (tiểu thùy giả)(B) Nguồn: TLTK số Tổn thương gan dược phẩm, hóa chất Hình thái tổn thương gan dược phẩm hóa chất đa dạng gồm có gan ứ đọng mỡ, viêm gan cấp tính mạn tính, hoại tử trung tâm tiểu thùy, hoại tử gan toàn bộ, xơ gan, tổn thương mạch máu gan (hình 11) 29 Hình 11 Hoại tử trung tâm tiểu thùy gan liều thuốc hạ sốt acetaminophen (HE x 400) Nguồn: TLTK số III GIẢI PHẪU BỆNH TRONG BỆNH LÝ XƠ GAN Đại cương Xơ gan bệnh mà hậu phản ứng gan trước tác nhân xâm phạm khác để hình thành tổn thương xơ hố, khu trú, lan toả, tiến triển xâm lấn làm đảo lộn cấu trúc gan, cuối tạo nên xơ gan * Cơ chế bệnh sinh [4], [5],[6] Biến đổi chế gây xơ gan tình trạng hóa sợi tiến triển lan tỏa tồn gan tái tổ chức hệ thống vi tuần hồn gan Ở gan bình thường, sợi collagen typ I III tập trung khoảng cửa xung quanh tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy; bè tế bào gan nâng đỡ khung lưới sợi collagen typ IV nằm khoảng Disse Trong xơ gan, 30 có tăng tổng hợp sợi collagen typ I III, tao thành vách sợi Các mạch máu tân sinh vách sợi kết nối với mạch máu khoảng cửa tĩnh mạch gan, hình thành lối vòng cho máu (bypass) không qua nhu mô gan Sự tăng tổng hợp sợi collagen khoang Disse làm bít "cửa sổ" tế bào nội mô mao mạch dạng xoang, gây cản trở cho trao đổi chất tế bào gan huyết tương, làm suy yếu chức tổng hợp protein quan trọng tế bào gan (albumin, yếu tố đông máu, lipoprotein ), làm tăng áp lực nội mạch nhu mộ gan (dẫn đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa, cổ trướng, trĩ, ) Các sợi collagen xơ gan tạo chủ yếu tế bào hình ( tế bào Ito) nằm khoảng Disse Bình thường tế bào có chức dự trữ vitamin A cho thể Trong trình phát triển xơ gan, tác động chất trung gian hóa học ( PDGF, TNF, TNF β) tiết tế bào viêm mạn tính tế bào nhu mô gan bị tổn thương (như tế bào gan, tế bào kuffer, tế bào nội mô, tế bào biểu mơ ống mật ); tế bào hình hoạt hóa, tăng sinh biến đổi thành nguyên bào sợi (myofibroblast) có khả sản xuất sợi collagen Bên cạnh hoạt động tạo sợi, tế bào gan sống sót tăng cường hoạt động tăng sinh tạo nốt tái tạo bao quanh mô sợi Kết gan trở thành mô xơ bao quanh đám tế bào gan, hệ thống vi tuần hoàn cung cấp máu cho tế bào gan khả sản xuất protein tế bào gan bị tổn hại trầm trọng Mặt khác mô xơ phá hủy ống mật khoảng cửa dẫn đến tình trạng ứ mật; tế bào biểu mơ ống mật sống sót tăng sinh phản ứng, tạo ống mật với cấu trúc thơ sơ (còn gọi ống mật tân tạo) 31 Hình 12 Cơ chế gây xơ gan Nguồn: TLTK số * Tiêu chuẩn chẩn đốn vi thể - Tổn thương thối hóa hoại tử tế bào gan - Tái tạo tế bào gan thành nốt - Xơ tăng sinh lan toả - Tổn thương lan toả toàn gan - Đảo lộn cấu trúc gan Tạo mô học 2.1 Tổn thương tế bào gan Tổn thương tế bào gan nhiều nguyên nhân virus, nghiện rượu, tắc mật Người ta nói đến yếu tố tự miễn: gan bị tổn thương phức hợp kháng nguyên - kháng thể Tổn thương tế bào gan tồn suốt trình xơ gan [4] 2.2 Tăng sinh mô liên kết Không phải trường hợp xơ tăng sinh có nghĩa xơ gan Khi phần gan bị tổn thương lao, giang mai có phản ứng xơ bảo vệ sửa chữa Đó tượng xơ hố Đặc điểm tăng sinh mô liên kết xơ gan lan toả toàn gan, tạo nên dải xơ vòng, qy quanh 32 hạt mơ gan Vách huyết quản ống mật dải xơ liên kết bị xơ hoá dầy Khi tế bào gan bị hoại tử, sợi liên võng khoảng Disse bè gan bị xẹp xuống bị biệt hoá thành sợi tạo keo; đồng thời tế bào Kuffer, mô bào biến thành tế bào nội mô tế bào xơ, khiến nhiều xoang huyết quản trở thành huyết quản trưởng thành, tạo thành mạch nối gan cửa đưa máu từ động mạch gan tĩnh mạch cửa chạy thẳng tĩnh mạch gan mà không qua xoang huyết quản làm cho tuần hoàn gan bị đảo lộn, nhu mô gan tiểu thuỳ giả tưới máu, thiếu oxy, thiếu dinh dưỡng, bị thoái hoá, hoại tử [4] 2.3 Tái tạo tế bào gan Đời sống tế bào gan thường kéo dài 200-300 ngày, có khả tái tạo nhanh Sự tái tạo có tác dụng sửa chữa theo khn có sẵn, lư ới liên võng tồn tại, cấu trúc tiểu thuỳ gan bình thường Ngược lại lưới liên võng bị phá huỷ, tế bào gan tái tạo sản thành hạt hay cục không xếp theo trật tự cũ, bè gan khơng xếp theo hình nan hoa hướng tâm khơng có huyết quản trung tâm Những hạt tái tạo gọi tiểu thuỳ giả vành đai xơ Các tiểu thuỳ giả gồm tế bào gan không nhau, nguyên sinh chất kiềm tính, nhân to nhỏ khơng đều, có tế bào có hai nhiều nhân Những hạt tái tạo nằm sát mặt gan đội vỏ glisson lồi nên mặt gan tạo nên hình hạt đầu đanh[4],[6] Ba trình tồn tại, tác động lẫn làm cho cấu trúc gan bị đảo lộn, hình thành tiểu thuỳ giả cho phép chẩn đoán phân biệt xơ gan viêm gan mạn tính tổn thương khác Mặt khác xơ tiếp tục phát triển khiến tuần hồn bị rối loạn nặng thêm, dòng máu từ tĩnh mạch cửa qua gan tĩnh mạch chủ ngày khó khăn, tế bào gan huỷ hoại ngày nhiều cuối dẫn tới hội chứng xơ gan tăng áp lực tĩnh mạch cửa 33 Giải phẫu bệnh 3.1 Đại thể Gan thay đổi kích thước, mật độ màu sắc, gan to nặng bình thường, xâm nhập mỡ thành phần khác Đa số trường hợp gan bị teo nhỏ, nhẹ gan thường tế bào gan bị chết dần teo nhỏ, đồng thời bị xơ tăng sinh co kéo, bóp chặt Thường gan trái bị teo nặng gan phải Người ta cho gan trái nhận máu tĩnh mạch mạc treo tràng nên dinh dưỡng gan phải Trên mặt gan thường có hạt tế bào gan tái tạo, vây quanh có dải xơ lên đầu đanh Kích thước hạt đầu đanh thay đổi tuỳ trường hợp, đường kính từ 1-2 mm đến cm lớn Quanh hạt đầu đanh có rãnh xơ rộng hẹp thất thường Xơ gan sau viêm gan virus thường có rãnh xơ rộng, hạt đầu đanh lớn nhỏ không Trên mặt cắt thấy hình ảnh tương tự hạt nhu mơ tròn khơng nằm vành đai xơ trắng Do xơ tăng sinh, gan trở nên rắn, dai, khó cắt Màu sắc gan biến đổi: mơ gan thường nhạt màu, khơng đỏ bình thường Khi có nhiều mỡ xâm nhập, gan ngả màu vàng, bị ứ mật, gan nhiễm màu xanh [5],[6] Hình 13 Xơ gan đầu đanh >3mm, Nguồn: TLTK số 34 Hình 14 Xơ gan hạt đầu đanh khổng lồ (macronodular), thường gặp sau nhiễm virut B, C Nguồn: TLTK số Hình 15 Mặt cắt qua gan xơ Nguồn: TLTK số 35 Hình 16 Xơ gan đầu đanh nhỏ