BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI Lấ TRUNG KIấN ĐáNH GIá Sự THAY ĐổI HàM LƯợNG HBsAg Và MộT Số YếU Tố LIÊN QUAN TRONG THáNG BệNH NHÂN VIÊM GAN MạN TíNH ĐIềU TRị BằNG TENOFOVIR ALAFENAMID FUMARATE Chuyờn ngành : Truyền nhiễm Mã số : ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Văn Giang HÀ NỘI - 2019 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AASLD American Association for the study of Liver Diseases- ADV ALT Anti- HBc Anti- HBe Anti- HBs APASL Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ Adefovir Alanine Amino Transferase Kháng thể kháng HBcAg Kháng thể kháng HBeAg Kháng thể trung hòa HBsAg The Asian Pacific Association for the study of the Liver – AST BN BVBNĐTƯ EASL Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Châu Á Thái Bình Dương Asparate Transaminase Bệnh nhân Bệnh viện bệnh Nhiệt đới Trung Ương Euro Association for the study of Liver diseases- Hiệp hội ETV FDA nghiên cưú bệnh gan Châu Âu Entecavir Food and drug administration- Cơ quan quản lí thuốc GGT HBcAg HBeAg HBsAg HBV HBV- DNA HBV genotypes HCC HIV thực phẩm Hoa Kỳ Gamma Glutamyl Transaminase Kháng nguyên lõi virus viêm gan B Kháng nguyên e virus viêm gan B Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B Virus viêm gan B Hepatitis B virus- Deoxy Nucleotid Acid Kiểu gen virus viêm gan B Ung thư biểu mô tế bào gan Human immunodeficiency virus: Virus gây suy giảm IFN LAM NA PCR miễn dịch người Interferon Lamivudine Nucleotid analogue Polymerase Chaine Reaction- Phản ứng khuếch đại chuỗi gen TAF TDF VGB VGVR B Tenofovir alafenamid fumarate Tenofovir disoproxyl fumarate Viêm gan B Viêm gan virus B MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỐNG QUAN 1.1 Một số vấn đề viêm gan B: 1.1.1 Lịch sử nghiên cứu phát viêm gan B: .3 1.1.2 Tình hình nhiễm virus viêm gan B giới Việt Nam .4 1.2 Virus viêm gan B 1.2.1 Cấu trúc viêm gan B: .5 1.2.2 Sinh trưởng chu kì đời sống virus viêm gan B: 1.2.3 Dấu ấn HBV huyết thanh: 1.3 Biểu lâm sàng viêm gan B 15 1.3.1.Viêm gan B cấp tính 15 1.3.2 Viêm gan B mạn 17 1.4 Điều trị viêm gan B mạn: 22 1.4.1 Mục tiêu điều trị: 22 1.4.2 Chỉ định điều trị 22 1.4.3 Chỉ định dừng thuốc .23 1.4.4 Các thuốc điều trị 23 1.4.5.Thành phần TAF 26 1.5.Vai trò HBsAg bệnh viêm gan mạn 33 1.5.1 Phương pháp định lượng HBsAg 33 1.5.2 Vai trò HBsAg bệnh viêm gan mạn 35 1.6 Ý nghĩa lâm sàng nồng độ HBV - DNA .39 1.7 Mối tương quan nồng độ HBsAg HBV-DNA 41 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.1 Đối tượng nghiên cứu: .42 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: 42 2.1.2 Tiêu chẩn loại trừ: 42 2.2 Phương pháp nghiên cứu: 42 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: .42 2.2.2 Quy trình theo dõi bệnh nhân: .42 2.2.3 Phương pháp thu thập thông tin: 43 2.2.4 Quy trình tiến hành nghiên cứu: 48 2.2.5 Xử lý số liệu: 48 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU 50 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 50 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới 50 3.1.2 Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân viêm gan 51 3.2 Nồng độ HBsAg nhóm bệnh nhân nghiên cứu 52 3.3 Thay đổi hàm lượng HBsAg sau 12 tuần điều trị .52 3.3.1 Đặc điểm hàm lượng HBsAg sau 12 tuần điều trị so với trước 52 3.3.2 Mức độ giảm HBsAg bình thường hóa ALT sau 12 tuần điều trị 53 3.3.3 Hàm lượng HBsAg chuyển đảo huyết HBeAg sau 12 tuần điều trị 53 3.3.4 Tốc độ giảm HBsAg với bình thường hóa ALT chuyển đảo huyết sau 12 tuần điều trị 53 3.4 Thay đổi hàm lượng HBsAg sau 24 tuần điều trị .54 3.4.1 Đặc điểm hàm lượng HBsAg sau 24 tuần điều trị so với trước 54 3.4.2 Mức độ giảm HBsAg bình thường hóa ALT sau 24 tuần điều trị 54 3.4.3 Hàm lượng HBsAg chuyển đảo huyết HBeAg sau 24 tuần điều trị 55 3.4.4 Tốc độ giảm HBsAg với bình thường hóa ALT chuyển đảo huyết sau 24 tuần điều trị 55 3.5 Hàm lượng HBsAg tải lượng HBV DNA 55 3.5.1 Hàm lượng HBsAg mức độ tăng HBV DNA trước điều trị 55 3.5.2 Hàm lượng HBsAg mức độ tăng HBV DNA sau 12 tuần điều trị 56 3.5.3 Hàm lượng HBsAg mức độ tăng HBV DNA sau 24 tuần điều trị 56 Chương DỰ KIẾN BÀN LUẬN .57 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Sự phân bố tần suất nhiễm HBV giới Hình 1.1.: Dạng cấu trúc tồn HBV Hình 1.4 Mơ hình mơ tả cấu trúc gen HBV Hình 1.5 Quá trình nhân lên VGVRB sản xuất HBsAg Hình 1.6 Các giai đoạn nhiễm HBV mạn .19 Hình 1.7 Các thuốc điều trị viêm gan B mạn tính qua giai đoạn 24 ĐẶT VẤN ĐỀ Virus viêm gan B (HBV: Hepatitis B virus) thuộc họ Hepadnaviridae, chi Hepadnavirus, có gen DNA Nhiễm HBV nguyên nhân gây xơ gan ung thư gan phổ biến Theo thống kê Tổ Chức Y Tế Thế Giới (WHO) năm 2017, giới có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mãn tính (có kết dương HBsAg dương tính tối thiểu tháng) Hằng năm, giới có khoảng 680000 người chết xơ gan ung thư gan có liên quan đến virus viêm gan B Ở Việt Nam, theo kết điều tra cộng đồng có 10 20% người nhiễm virus viêm gan B [1] HBV gây viêm gan cấp tính mạn, 90% bệnh nhân viêm gan cấp có khả phục hồi hồn tồn Trong 25% bệnh nhân viên gan B mạn tính tiến triển thành xơ gan, ung thư gan Do điều trị viêm gan B mạn tính vấn đề quan trọng góp phần làm giảm biến chứng Mục đích điều trị viêm gan B mạn hướng tới loại bỏ bền vững nhân lên HBV, xuất chuyển đảo huyết thanh, cải thiện tình trạng viêm nhiễm tế bào gan, giảm tỉ lệ bệnh nhân chuyển xơ gan, ung thư gan góp phần làm giảm lây nhiễm virus viêm gan B Điều trị viêm gan B gồm nhóm thuốc Interferon nucleotides (lamivudin, adefovir, entercavir…) tenofovir alafenamide fumarate ( TAF) thuộc nhóm nucleotides thuốc hệ TAF thuốc kháng virus mạnh thuốc ức chế nhân lên virus, hiệu điều trị cao, gây tác dụng phụ thận xương, cục thuốc thực phẩm Hoa Kỳ chấp thuận điều trị viêm gan B mạn tính từ năm 2016 Trong điều trị viêm gan B, mục tiêu trình điều trị loại bỏ HBV DNA Tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy nhiều bệnh nhân viêm gan B mạn tính tiến triển thành xơ gan ung thư gan nồng độ HBVDNA ngưỡng phát Những nghiên cứu gần chứng tỏ yếu tố định lui bệnh hoàn toàn cccDNA tế bào gan Vì cccDNA phản ánh số lượng tế bào gan bị nhiễm virus Tuy nhiên việc định lượng cccDNA thực kĩ thuật đắt tiền (PCR) điều kiện bệnh phẩm đặc biệt: sinh thiết gan Vì tác giả thông qua số khác lượng HBsAg đánh giá gián tiếp cccDNA Nhiều nghiên cứu giới chứng minh có mối tương quan cccDNA với nồng độ HBsAg máu[25 vũ công danh], mặt sở khoa học lượng HBsAg phản ánh hoạt tính dịch mã cccDNA tế bào gan[2] Vì vậy, định lượng HBsAg trở thành vấn đề trọng tâm nghiên cứu gần Kể từ nghiên cứu Thomssen công bố năm 1970 phát Janssen 1994 việc sử dụng nồng độ HBsAg để theo dõi đáp ứng điều trị, có 100 hội nghị thảo luận vai trò, hàm lượng HBsAg viêm gan B mạn tính Trong có nhiều nghiên cứu đánh giá thay đổi HBsAg sau điều trị Việt Nam chưa có nghiên cứu vấn đề Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu” Đánh giá thay đổi hàm lượng HBsAg tháng bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TAF” với hai mục tiêu: 1) Đánh giá thay đổi hàm lượng HBsAg sáu tháng bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TAF 2) Nhận xét mối tương quan hàm lượng HBsAg số yếu tố liên quan bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TAF CHƯƠNG TỐNG QUAN 1.1 Một số vấn đề viêm gan B: 1.1.1 Lịch sử nghiên cứu phát viêm gan B: Thế kỉ V trước công nguyên, nhiều vụ dịch vàng da Hipocrate mô tả thuật ngữ epidemic Jaudice Những vụ dịch vàng da sau mơ tả nhiều thời kì lịch sử đặc biệt thời gian chiến tranh kỷ XIX XX Năm 1965 Blumberg sử dụng kỹ thuật khuếch tán gel thạch phát kháng nguyên có liên quan đến bệnh viêm gan B người dân Australia kí hiệu kháng nguyên AuAg 1967 Blumberg phát mối liên quan giũa bệnh viêm gan sau truyền máu với kháng nguyên AuAg 1967 A.M.Prince tìm hạt giống virus vó cấu trúc AuAg Năm 1970, Dane D.S et al sử dụng kính hiển vi miễn dịch, phát thấy phân tử giống virus mang kháng nguyên bề mặt chúng huyết bệnh nhân bị viêm gan B Sau gọi tiểu thể Dane, virus viêm gan B hồn chỉnh(virion) Từ người ta phát thêm nhiều dấu ấn khác HBV như: HBeAg, HBcAg, Anti - HBc, Anti HBe 1973 Tổ chức y tế giới WHO thống tên gọi kháng nguyên AuAg HBAg sau đổi thành HbsAg 50 -Sau thu thập đầy đủ số liệu, trình xử lý số liệu làm máy tính với phần mềm STATA 10 Xác định mẫu chuẩn hay không chuẩn để sử dụng test thống kê phù hợp dựa vào giá trị trung bình, giá trị trung vị, độ lệch, độ gù mẫu: Mẫu chuẩn đường đồ thị cân đối, giá trị trung bình gần với giá trị trung vị, độ lệch gần 0, độ gần Có thể sử dụng test kiểm định (sktest) p>0,05 phân bố chuẩn (với giả định Ho phân bố chuẩn) -Mô tả đặc điểm quần thể nghiên cứu thống kê mô tả -Xác định khác biệt hàm lượng HbsAg nhóm khác test kiểm định biến định lượng áp dụng cho mẫu chuẩn hay không chuẩn: sử dụng T test cho kiểm định hai nhóm, ANOVA test cho kiểm định nhóm mẫu chuẩn, mẫu không chuẩn sử dụng signtest cho kiểm định nhóm, ranskum test cho kiểm định nhóm, Kwallist cho kiểm định nhóm Kết đánh giá có ý nghĩa thống kê với p ≤ 0,05 -So sánh thay đổi hàm lượng HbsAg theo thời gian T-test ghép cặp Signtest ghép cặp, kết đánh giá có ý nghĩa thống kê với p ≤ 0,05 -Xác định tương quan hàm lượng HbsAg với hàm lượng HBV DNA trình điều trị viêm gan B mạn tính Kiểm định mối tương quan hai biến định lượng với hệ số tương quan tuyến tính r: Nếu ≤ /r/ ≤ 0,3 : hai biến tương quan tuyến tính lỏng lẻo Nếu 0,3 ≤ /r/ ≤ 0,5 : hai biến tương quan tuyến tính trung bình Nếu 0,5 ≤ /r/ ≤ 0,7 : hai biến tương quan tuyến tính chặt chẽ Nếu 0,7 ≤ /r/ ≤ : hai biến tương quan tuyến tính chặt chẽ 51 52 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUÁ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới Bảng 3.1 Phân bố tuổi nhóm bệnh nhân nghiên cứu Tuổi Viêm gan B mạn HBeAg(+) HBeAg(-) Nhóm 16 - 30 31 - 45 41 - 50 >50 Tổng cộng Tuổi trung bình Bảng 3.2 Phân bố giới nhóm bệnh nhân nghiên cứu Giới Viêm gan B mạn Nhóm Nam Nữ Tổng số n % HBeAg(+) HBeAg(-) n n % % 53 3.1.2 Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân viêm gan Bảng 3.3 Phân bố thời gian phát bệnh bệnh nhân viêm gan B mạn tính Thời gian phát bệnh (năm) VGVRB mạn VGVRB mạn VGVRB mạn tính HBeAg(+) tính HBeAg(-) < năm Khoảng - năm > năm Tống Bảng 3.4 Triệu trứng lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân viêm gan B mạn Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng Mệt mỏi Vàng mắt Tiểu sẫm màu Đau tức hạ sườn phải Gan to Sao mạch, lòng bàn tay son HBeAg Dương tính Âm tính ALT Bình thường 1-2 lần giá trị bình thường cao >2-5 lần giá trị bình thường cao > giá trị bình thường cao n % 3.2 Nồng độ HBsAg nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.5 Nồng độ HBsAg trung bình đối tượng nghiên cứu Nhóm bệnh nhân VGVRB mạn tính HBeAg(+) VGVRB mạn tính HBeAg(-) Tổng số n Nồng độ HBsAg(log10IU/ml) P 54 Bảng 3.6 Hàm lượng HBsAg thời gian phát bệnh Thời gian phát bệnh < năm n Hàm lượng HBsAg Khoảng - năm > năm 3.3 Thay đổi hàm lượng HBsAg sau 12 tuần điều trị 3.3.1 Đặc điểm hàm lượng HBsAg sau 12 tuần điều trị so với trước Nhóm bệnh nhân n Trước điều trị Sau 12 tuần điều trị VGVRB mạn tính HBeAg(+) VGVRB mạn tính HBeAg(-) Tổng số 3.3.2 Mức độ giảm HBsAg bình thường hóa ALT sau 12 tuần điều trị Bình thường hóa ALT Hàm lượng HBsAg Giảm hàm lượng HBsAg (log10IU/ml) X ± sx p (log10IU/ml) Trung vị X ± sx p VGVRB HBeAg (+) VGVRB HBeAg (-) Tổng 3.3.3 Hàm lượng HBsAg chuyển đảo huyết HBeAg sau 12 tuần 55 điều trị Hàm lượng HBsAg (log10IU/ml) ±sx p Giảm HBsAg (log10IU/ml) ±sx Trung vị p CĐHT* (n=3) Khơng CĐHT (n=36) 3.3.4 Tốc độ giảm HBsAg với bình thường hóa ALT chuyển đảo huyết sau 12 tuần điều trị Giảm > 0,5log n % Giảm < 0,5log n % Tăng lượng HBsAg n % p BTH ALT* Không BTH ALT CĐHT* Không CĐHT 3.4 Thay đổi hàm lượng HBsAg sau 24 tuần điều trị 3.4.1 Đặc điểm hàm lượng HBsAg sau 24 tuần điều trị so với trước Nhóm bệnh nhân n Trước điều trị Sau 24 tuần điều trị VGVRB mạn tính HBeAg(+) VGVRB mạn tính HBeAg(-) Tổng số 3.4.2 Mức độ giảm HBsAg bình thường hóa ALT sau 24 tuần điều trị Bình thường hóa ALT VGVRB HBeAg Hàm lượng HBsAg (log10IU/ml) X ± sx p Giảm hàm lượng HBsAg (log10IU/ml) X ± sx Trung vị p 56 (+) VGVRB HBeAg (-) Tổng 57 3.4.3 Hàm lượng HBsAg chuyển đảo huyết HBeAg sau 24 tuần điều trị Hàm lượng HBsAg Giảm HBsAg (log10IU/ml) (log10IU/ml) ±sx p ±sx Trung vị p CĐHT* (n=3) Không CĐHT (n=36) 3.4.4 Tốc độ giảm HBsAg với bình thường hóa ALT chuyển đảo huyết sau 24 tuần điều trị Giảm > 0,5log n % Giảm < 0,5log n % Tăng lượng HBsAg n % p BTH ALT* Không BTH ALT CĐHT* Không CĐHT 3.5 Hàm lượng HBsAg tải lượng HBV DNA 3.5.1 Hàm lượng HBsAg mức độ tăng HBV DNA trước điều trị Mức độ tăng HBV DNA n Hàm lượng HBsAg p (log10IU/ml) HBV DNA ≥ 107 IU/ml HBV DNA < 107 IU/ml 3.5.2 Hàm lượng HBsAg mức độ tăng HBV DNA sau 12 tuần điều trị Mức giảm n Hàm lượng p Giảm lượng HBsAg p 58 HBV DNA HBsAg (log10IU/ml) (log10IU/ml) Dưới ngưỡng phát Còn đếm 3.5.3 Hàm lượng HBsAg mức độ tăng HBV DNA sau 24 tuần điều trị Mức giảm HBV DNA n Hàm lượng HBsAg (log10IU/ml) Dưới ngưỡng phát Còn đếm p Giảm lượng HBsAg (log10IU/ml) p 59 Chương DỰ KIẾN BÀN LUẬN 60 DỰ KIẾN KẾT LUẬN BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Đề tài: “Đánh giá thay đổi nồng độ HbsAg tháng số yếu tố liên quan bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TAF” Mã số:………………… I HÀNH CHÍNH: Họ tên……………………………………….tuổi……Giới…… Nghề nghiệp:……………………………………………………… Địa chỉ:……………………………………………………………… Điện thoại:………………………………………………………… Ngày khám:………………………………………………………… II LÝ DO KHÁM BỆNH:…………………………………………… III.TIỀN SỬ: -Thời gian phát HbsAg(+): -Điều trị kháng virus: Có □ Khơng □ Tên thuốc:…………… Thời gian bắt đầu điều trị………………Ngưng điều trị…………… -Bệnh lý kèm theo: -Tiền sử gia đình: IV: TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG: Trước điều trị 12 tuần Cơ (1.có/2.khơng) - Mệt mỏi, chán ăn - Đau hạ sườn phải - Gan to - Khám sức khỏe định kỳ 24 tuần □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ Triệu chứng khác …………………………… V CẬN LÂM SÀNG: Xét nghiệm huyết học, sinh hóa Xét nghiệm ALT (U/l) AST (U/l) GGT (U/l) PT % Protein (g/l) Albumin (g/l) Bilirubin toàn phần (umol/l) Bilirubin trực tiếp (umol/l) AFP (ng/l) Hồng cầu (T/l) Bạch Cầu (G/l) Tiểu cầu (G/l) Khác Trước điều trị Sau 12 tuần điều trị Sau 24 tuần điều trị Các Marker viêm gan Marker Trước điều trị HBeAg (+/-) Anti-HBe (+/-) HBV DNA (IU/ml) HBsAg định lượng (IU/ml) Anti-HCV (+/-) HIV test (+/-) Sau 12 tuần điều trị Sau 24 tuần điều trị × × × × Siêu âm ổ bụng - Trước điều trị: ……………………….…………………………… - Sau 12 tuần điều trị: ……… …………………………………… - Sau 24 tuần điều trị: ………………………………………………… VI ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Sau 12 tuần điều trị: ………………………………………………… Sau 24 tuần điều trị: ………………………………………………… Hà Nội, Ngày….tháng….năm… Bác sỹ điều trị Người làm bệnh án ... cứu” Đánh giá thay đổi hàm lượng HBsAg tháng bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TAF” với hai mục tiêu: 1) Đánh giá thay đổi hàm lượng HBsAg sáu tháng bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị. .. xét mối tương quan hàm lượng HBsAg số yếu tố liên quan bệnh nhân viêm gan B mạn tính điều trị TAF 3 CHƯƠNG TỐNG QUAN 1.1 Một số vấn đề viêm gan B: 1.1.1 Lịch sử nghiên cứu phát viêm gan B: Thế... sàng bệnh nhân viêm gan 51 3.2 Nồng độ HBsAg nhóm bệnh nhân nghiên cứu 52 3.3 Thay đổi hàm lượng HBsAg sau 12 tuần điều trị .52 3.3.1 Đặc điểm hàm lượng HBsAg sau 12 tuần điều trị so