1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thuốc giảm đau nhóm opioid nhóm chất tự nhiên tổng hợp, có tính chất morphine tác động lên thụ thể opioid [1, 2] Opioid bao gồm loại thuốc phiện (opiat), loại thuốc có nguồn gốc từ thuốc phiện, bao gồm morphin [3] Các opioid khác loại thuốc bán tổng hợp tổng hợp hydrocodone, oxycodone fentanyl; thuốc đối kháng naloxone peptide nội sinh endorphins [4] Opioid sử dụng từ thời cổ đại ngày chủ yếu sử dụng để giảm đau, bao gồm gây mê, giảm ho, chống tiêu chảy [5] Rất nhiều opioid, bao gồm morphin, fentanyl, hydromophon, oxycodon, tramadol pethidin sử dụng giảm đau sau mổ Tuy nhiên chưa có chứng đưa có khác biệt lớn hiệu giảm đau tỷ lệ tác dụng phụ, ngứa thường gặp morphin [6-8] Trên giới, có nhiều nghiên cứu thực nhằm đánh giá dược lý học hiệu thuốc dòng họ morphine việc giảm đau Trong đó, morphine xem tiêu chuẩn vàng để loại thuốc phương thức giảm đau so sánh đối chứng [9] Một số thuốc khác sufentanil hay pethidin sử dụng nhiều giảm đau sau mổ giới Việt Nam Nhằm đánh giá chứng dược lý học số thuốc dòng họ morphine, chuyên đề thực nhằm “Tổng quan dược lý học số thuốc dòng họ morphine” Nội dung chuyên đề giúp tổng hợp lại đánh giá mặt dược lý học thuốc này, từ tạo tiền đề cho việc áp dụng vào thực tế lâm sàng NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ LỊCH SỬ SỬ DỤNG OPIOID Từ opium có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp cổ đại có nguồn gốc từ nhựa khô thuốc phiện Đến chưa rõ cách mà loài người sớm xác định thuốc phiện sở hữu đặc tính chữa bệnh Tài liệu sử dụng thuốc phiện tìm thấy thảo người Hy Lạp, Ai Cập, Trung Quốc, Ấn Độ người La Mã, mơ tả tình trạng lạm dụng dung nạp thuốc phiện Opium sử dụng rộng rãi suốt thời Trung cổ đến thời kỳ Phục Hưng loại dược liệu với mục đích giải trí [10] Vào năm 1700, John Jones, bác sỹ người Anh xuất sách opium đề cập tới nguy rủi sử dụng liều thuốc phiện thừa nhận tác dụng phụ hậu chất hóa học khơng thể loại bỏ trình sản xuất [10, 11] Năm 1806, Serturner phân lập hoạt chất opium, gọi morphin sử dụng phổ biến Châu Âu, Bắc mỹ với đặc tính thuốc giảm đau Việc sử dụng thuốc phổ biến nhanh chóng Từ opium tự nhiên, số sản phẩm bán tổng hợp tạo thay đổi cấu trúc phân tử morphin tebanine Năm 1939, opioid tổng hợp meperidine hình thành từ trình tìm kiếm chất thay cho atropine, với cấu trúc hoàn toàn khác so với morphin, có số đặc điểm dược lý giống morphine Tương tự với methadone chất tổng hợp Đức chiến thứ [11] Fentanyl loại opioid đầu tiên, tổng hợp năm 1960 Sau Fentanyl, loạt thuốc tương tự phát triển sufentanil (1974), alfentanil (1976) Đầu năm 1990, remifentanil có sẵn để sử dụng lâm sàng Remifentanil khác với thuốc khác chất thuốc ester có khả biến đổi sinh học phân tách enzyme tạo chất chuyển hóa khơng hoạt động Tất opioid agonists Receptor mu Chúng sử dụng gây mê giảm đau, an thần cho bệnh nhân khoa hồi sức tích cực [10, 11] Trong suốt 20 năm qua có gia tăng đáng kể hiểu biết vị trí chế tác dụng opioid [10-12] Sự phát triển phương pháp tích phân tạo điều kiện thuận lợi cho nghiên cứu dược động học phân bố q trình chuyển hóa opioid thể người bệnh Những nghiên cứu dược động học khám phá gần đau Receptor opioid, liên quan đến tính đa hình di truyền, cung cấp hiểu biết số nguồn gốc thay đổi bên đáp ứng với opioid đề xuất cách để giảm thiểu tác dụng phụ Có thể thấy, opioid dùng để gọi tên tất thuốc có nguồn gốc từ thuốc phiện ngày bao gồm sản phẩm thuốc phiện tự nhiên morphin dẫn xuất bán tổng hợp (hydromorphone) đồng phân tổng hợp hoàn tồn (methadone) Hay nói cách khác, opioid để hợp chất gắn với thụ thể opioid, bao gồm chất chủ vận, chất đối vận opioid ngoại sinh opioid nội sinh CÁC THỤ THỂ (RECEPTOR) CỦA OPIOID Ba receptor opioid phát từ nghiên cứu dược lý học, receptor mu, delta kappa, nằm họ protein G couple receptor (GPCRs) Thụ thể opioid mô tả mức độ phân tử receptor delta chuột Sự nhân cô lập gen mã hóa receptor mốc lịch sử quan trọng nghiên cứu opioid, mở đường cho việc khám phá chức hệ thống opioid cách tiếp cận đột biến invitro invivo Bước nhận dạng nhóm gen receptor opioid, bao gồm receptor mu, delta, kappa ORL1 [12, 13] 2.1 Đặc điểm receptor Receptor opioid thuộc nhóm receptor với chất protein xuyên màng gắn với yếu tố nội bào thông qua protein GPCRs, gồm vị trí xuyên màng kỵ nước nối với vòng ngắn Nhóm receptor bao gồm hàng trăm loại gen người [13] Receptor opioid có nhiều vùng não, sừng sau tủy sống, cúc tận cùng, mô ngoại vi bao gồm đường tiêu hóa tế bào miễn dịch, giải phóng để đáp ứng với kích thích đau căng thẳng [13] Trong tủy sống, receptor opioid tập trung phần lớn lilama I II Lượng receptor mu, delta, kappa tương đương khoảng 70%, 24 %, 6% tổng lượng receptor opioid tủy sống, tập trung chủ yếu (>70%) cúc tận neuron trước synap thuộc sợi hướng tâm đường kính nhỏ (sợi C Aδ), ngoại trừ sợi đường kính lớn Aβ [14, 15] Còn 30% receptor opioid sau synap interneuron nhánh neuron phóng chiếu, cho hoạt động receptor kích thích chất đối vận Bất kỳ opioid gián tiếp tăng phân cực tế bào dẫn đến ức chế neuron [15] Receptor opioid tìm thấy ngoại vi Sau tổng hợp, chúng di chuyển phía trung tâm phía đầu tận sợi hướng tâm thứ sợi nhỏ Sự có mặt receptor tăng lên trình viêm Các opiates nội sinh giải phóng từ tế bào miễn dịch, chất chủ vận ngoại sinh phát triển cho chống đau ngoại vi tình trạng viêm [14, 16] Receptor opioid tổng hợp thân tế bào, nằm hạch rễ sau sợi đường kính nhỏ, sau vận chuyển phía trung tâm phía ngoại vi Đây chế tác dụng giảm đau Opioid tủy sống dù qua trung gian nội sinh hay ngoại sinh gây hoạt hóa receptor opioid trước synap, có tác dụng giảm giải phóng chất dẫn truyền thần kinh giảm q trình truyền tín hiệu đau, giữ ngun với kích thích khơng gây hại [16] Vào đầu năm 1970, việc tìm vị trí gắn opioid mở đầu cho nghiên cứu peptid opioid nội sinh, tùy thuộc loại phối tử (ligand) mà vị trí gắn GPCRs nhiều vị trí: 1) vùng ngoại bào; 2) bó tạo lõi xoắn xuyên màng, tạo nên túi gắn opioid Receptor mu Receptor mu có chất chủ vận nội sinh β endorphin enkephalins Trong đó, receptor delta có chất chủ vận nội sinh enkephalins, receptor kappa có chất chủ vận dynophine, ORL1 nociception (orphalin FQ) Bảng Các receptor morphin tác dụng [17] Tác dụng Receptor Giảm đau, giảm thơng khí, an thần, nơn, buồn nơn, ức chế nhu Mu (µ) Delta (δ) động ruột, gây sảng khoái, quen thuốc, giảm miễn dịch Giảm đau, giảm thơng khí Kappa (ĸ) Giảm đau, an thần, bí đái, co nhỏ đồng tử Receptor mu (MOP): opioid sử dụng lâm sàng tác dụng thông qua hoạt hóa receptor mu Trên lâm sàng, tác dụng giảm đau morphin hợp chất họ với morphine với giảm chức hô hấp Điều ảnh hưởng receptor mu trung tâm hô hấp hành não, dẫn tới giảm nhạy cảm receptor hóa học với CO2 Đây tác dụng phụ chủ yếu thuốc opioid Ngồi ra, buồn nơn nơn thường hay gặp bệnh nhân sử dụng morphin kích thích vùng nhạy cảm receptor hóa học hành não Cả hai phản ứng có tượng dung nạp thuốc Mặt khác, opioid gây ức chế sợi thần kinh đám rối thần kinh ruột (đám rối Auerbach) làm giảm nhu động đường tiêu hóa gây triệu chứng táo bón [18] Receptor delta (DOP): Sự phân bố khắp hệ thần kinh trung ương receptor delta bị hạn chế so với receptor opioid khác Chúng tìm thấy chủ yếu hành khứu, vỏ não (tân vỏ não), nhân đuôi, nhân accumbens, vùng đồi thị đồi vùng thân não Receptor delta tập trung trước synap sợi hướng tâm ức chế giải phóng chất dẫn truyền thần kinh Thông qua receptor tủy sống tủy, thuốc opioid có tác dụng giảm đau Receptor DOP tìm thấy neuron ly tâm từ hành não đến tủy sống nhóm neuron hơ hấp bụng Đây neuron có chức điều khiển hoạt động thở lẫn hít vào Khi hơ hấp bình thường vùng khơng hoạt động Khi hơ hấp gắng sức nhóm neuron bụng tham gia điều khiển hơ hấp Nhóm quan trọng thở mạnh, có luồng xung động xuống làm co thở ra, gây nên động tác thở gắng sức Receptor xác định trước synap, điều biến giải phóng chất dẫn truyền từ neuron Các chất chủ vận DOP có vai trò điều biến hô hấp khả điều biến nhịp thở Tuy nhiên, tác dụng giảm hô hấp DOP không xuất người thiếu MOP receptor Bởi đặc tính giảm đau ảnh hưởng hơ hấp receptor DOP hoạt hóa phụ thuộc vào có mặt receptor MOP hoạt hóa [18] Receptor kappa (KOP): liên quan đến số tác dụng bao gồm thụ cảm đau, tăng niệu cảm giác chán nản Hoạt hóa receptor KOP gây tác dụng khác biệt so với hoạt hóa receptor MOP Hoạt hóa KOP gây an thần khơng ảnh hưởng tới tần số tim không gây ảnh giảm hô hấp Hiện việc sử dụng phối tử KOP để điều tri đau bị hạn chế, chủ yếu tập trung cho điều trị nghiện rượu điều trị động kinh [19, 20] Receptor NOP: Peptid nội sinh receptor KOP NOP có tính tương đồng cao NO/FQ receptor NOP phân bố khắp hệ thần kinh trung ương ngoại vi, đặc biệt sừng sau tủy sống Chúng nằm xen kẽ với receptor opioid cổ điển NO/ FQ hoạt động vị trí trước, sau synap Thuốc tác động receptor NOP có tác dụng giảm đau; nhiên, làm tăng khả dung nạp thuốc sử dụng liều morphin cố định để điều trị đau mạn tính [21] 2.3 Tác dụng receptor Tác dụng giảm đau Tác dụng giảm đau opioid chủ yếu thơng qua receptor µ, receptor δ ĸ góp phần làm giảm đau Tất thụ thể µ có khả cung cấp mức độ giảm đau Do đó, mặt lý thuyết chúng thực hiện giảm đau cân có điều chỉnh liều dùng đường dùng (bảng 2), nhiên số liệu bảng tiêu chuẩn giảm đau cân giá trị trung bình, liều đơn theo tuổi Opioid có hiệu lực mạnh chất phối tử với receptor mu, tiếp đến delta opioid, nociception kappa opioid Điều số lượng receptor mu lớn tủy sống Một yếu tố quan trọng mối tương quan nghịch tính ưa mỡ hiệu lực hàng loạt opioids tổng hợp hoạt hóa receptor mu [1, 16] Bảng Liều trung bình giảm đau cân thời gian bán thải số thuốc dòng họ morphin [22] Opioid Tiêm tĩnh mach/ tiêm bắp/ tiêm da(mg) Mophin 10 Pethidin 75 – 100 Fentanyl 0,15 – 0,2 Sufentanil 0,02 Đường uống (mg) Thời gian T1/2(h) 30 300 - 2-3 3–4 3-5 -3 Opioid tổng hợp tác dụng thụ thể mu (enkephalin) delta (endorphin) có tác dụng ức chế (ngoại trừ mu liều thấp) Trong đó, chất chủ vận receptor opioid kappa có hiệu ứng khác với hoạt động opioid điển hình khác Chất chủ vận KOP tạo trạng thái thuận lợi cho số neuron ức chế neuron cảm nhận đau tủy sống [23] Việc gắn receptor opioid với kênh K +, Ca2+ cho chế để opioid nội sinh ngoại sinh có tác dụng giảm đau Sự hoạt hóa receptor opioid receptor OLR dẫn đến thay đổi hoạt hóa kênh ion gây ức chế neuron hoạt hóa tế bào Việc mở kênh K +sẽ ức chế giải phóng chất dẫn truyền thần kinh Nếu receptor có mặt cúc tận trước synap ức chế hưng phấn thần kinh [24] Opioid gây tăng cảm giác đau Opioid dùng làm thuốc giảm đau trường hợp đau cấp tính, đau sau mổ, tới đau mãn tính Tuy nhiên, tình trạng tiêu thụ opioid kéo dài gây tác dụng đảo ngược, đặc trưng tượng tăng nhạy cảm đau (giảm ngưỡng đau) tình trạng dung nạp thuốc (tăng liều opiate), gọi tăng cảm giác đau opioid [25, 26] Chuyển hóa morphin Morphine chuyển hóa thành M3G M6G M6G mạnh morphin khoảng 10 lần hiệu giảm đau, lực M6G receptor mu khác với morphin Thậm chí, M6G có hiệu tốt morphin sử dung trực tiếp hệ thần kinh trung ương tủy sống Ngược lại, M3G khơng có lực với receptor mu khơng có tác dụng giảm đau Tuy nhiên, M3G cho yếu tố làm giảm nhạy cảm với opioid [27] Bảng Tác dụng không mong muốn opioid [17] Cơ quan bị ảnh hưởng Hệ hô hấp Tác dụng không mong muốn Suy hô hấp, ức chế trung tâm ho An thần, sảng khối, buồn nơn, nơn, co đồng tử, Thần kinh trung ương suy giảm nhận thức (mê sảng), cứng cơ, rung giật cơ, co giật Hệ tiêu hóa hệ tiết niệu Giảm nhu động ruột, táo bón, co thắt vòng oddi, bí tiểu Tim mạch Giãn mạch, nhịp chậm, QT kéo dài Ngứa Chủ yếu gặp morphin Dị ứng Hiếm gặp Tác dụng khác Quen thuốc, tăng cảm giác đau opioid, nghiện thuốc Tác dụng phụ opioid thần kinh trung ương Nhiều receptor opioid vùng đơn độc vùng lân cận liên quan đến tác dụng hô hấp opiate: giảm ho, nôn buồn nôn Opiates hoạt động thân não làm giảm nhạy cảm trung tâm hô hấp CO2, đlà nguyên nhân chủ yếu gây tử vong liều opioid Opiate hoạt hóa thụ thể học hành tủy gây nôn buồn nôn, giảm ho ức chế nhân thân não phản xạ ho Mối liên quan chất chủ vận chọn lọc receptor 10 opioid khác Điều có vai trò quan trọng xác định liệu opioid khơng tác dụng tới receptor mu có tốt morphin hay không Các chất chủ vận receptor delta kappa gây suy hơ hấp mu [28] Tác dụng phụ ngoại vi Do opioid hoạt hóa receptor ngồi hệ thần kinh trung ương, chất làm co đồng tử hoạt hóa nhân thần kinh vận nhãn, gây táo bón trì tình trạng co trơn ruột làm giảm nhu động ruột, dẫn tới giảm tiết phân Bên cạnh đó, chất opioid gây co thắt toàn dày, ruột Mặc dù hiệu ứng chủ yếu ngoại vi có phần đóng góp hệ thần kinh trung tâm Morphin giải phóng histamin từ tế bào mast (dưỡng bào) gây kích ứng da co thắt phế quản số trường hợp Opiate ảnh hưởng tim mạch liều điều trị [27] Đáp ứng bên tế bào Receptor opioid gắn với nội bào thông qua protein G chủ yếu loại ức chế, tất chất chủ vận nội sinh hay ngoại sinh loại receptor opioid gây thay đổi nội bào theo đường giống nhau, bao gồm: đóng kênh calci (chủ yếu), mở kênh kali Ngoài ra, chất ức chế tổng hợp tổng hợp cAMP thông qua ức men adenyl cyclase, dẫn đến tượng tăng phân cực tế bào thần kinh Sự thay đổi nội bào ức chế giải phóng chất dẫn truyền thần kinh receptor opioid nằm cúc tận trước synap ức chế hưng phấn thần kinh receptor opioid sau synap hoạt hóa [29] 25 Meperidine chất chủ vận receptor mu có lực nhiều với receptor kapa so với morphin, yếu 10 lần so với morphin,về mặt cấu trúc pethidin tương tự atropin nên ngồi tác dụng giảm đau pethidin có số tác dụng giống atropin làm tăng nhẹ nhịp tim, chống co thắt, gây nơn, khơng gây táo bón [44, 45] Pethidine có chung nhiều đặc tính tác dụng giống morphin, ngồi meperidine có tác dụng loại thuốc tê [46] 3.4.2 Tác dụng giảm đau - Sau uống 15 phút, pethidin có tác dụng giảm đau không mạnh morphin (kém - 10 lần) Ít gây nơn, khơng gây táo bón Khơng giảm ho, pethidin gây an thần, làm dịu, ức chế hô hấp morphin - Pethidin làm giảm huyết áp, tư đứng, làm giảm sức cản ngoại vi làm giảm hoạt động hệ giao cảm Khi dùng qua đường tĩnh mạch, pethidin làm tăng lưu lượng tim, làm tim đập nhanh, nguy hiểm cho người bị bệnh tim - Ở đường mật, thuốc làm co thắt oddi, đau đường mật phải dùng thêm atropin 3.4.3 Dược động học Thuốc tan lipid mạnh morphin 30 lần, 60 % gắn với protein huyết tương, thuốc có thời gian bán thải khoảng Meperidine chuyển hóa gan thành axít meperidinic 26 normeperidine Normeperidine có thời gian bán thải 15-40 giờ, chất chuyển hóa có tác dụng giảm đau nửa meperidine Ngồi normeperidine có hiệu ứng kích thích hệ thần kinh trung ương, gây rung giật dùng liều cao 600mg/ngày, kéo dài 72 h sử dụng bệnh nhân suy gan, thận Do meperidine khơng khuyến cáo điều trị cho đau mạn tính [47] Hấp thu dễ qua đường dùng Sau uống, khoảng 50% pethidin phải qua chuyển hóa ban đầu gan Thời gian bán thải Pethidin tan lipid, nên có lực với thần kinh trung ương yếu morphin Meperidine có hiệu lực giảm đau morphin 7-10 lần 75- 100mg meperidine tương đương với 10mg morphine Meperidine biểu nhiều đặc tính dược lý morphin nhiên có điểm khác biệt với morphin tác dụng gây tê meperidine Meperidin thường sử dụng để điều trị run bao gồm run nguyên nhân hạ thân nhiệt Các opioid thay chứng minh có tác dụng giảm đau tương tự trí giảm đau hiệu so với meperidine Nhiều lập luận, nghiên cứu hướng dẫn lâm sàng chống lại việc sử dụng pethidine điều trị đau vừa nặng số quốc gia, chủ yếu sợ độc tính normeperidine [2] Ngược lại, số quốc gia sử dụng pethidine điều trị đau cấp tính nhận thấy tương đối an toàn [48] 3.4.4 Dược lực học - Sau tiêm thuốc có thời gian bán thải trung bình 3,6 (3,1- 4,1h) - Thời gian onset: đường uống, tiêm bắp: 10- 15 phút, tiêm tĩnh mạch: phút - Tác dụng đỉnh: 5-7 phút (tĩnh mạch), tiêm bắp: giờ, đường uống: 2h - Phân bố huyết tương người lớn: 3-4l/kg 27 - Sinh khả dụng đường uống xấp xỉ 52% - Gắn với protein huyết tương: 65-75% (người lớn) 3.4.5 Sử dụng thuốc lâm sàng - Chỉ định: giảm đau, tiền mê - Chống định morphin - Liều lượng: uống đặt hậu môn 0,05g m ỗi lần, ngày dùng - lần - Tiêm bắp mL dung dịch 1%, liều tối đa: 0,05 g lần, 0,15g 24 3.4.6 Tác dụng không mong muốn - Pethidin độc morphin - Thường gặp: Buồn nôn, nôn, khô miệng - Hiếm gặp tác dụng không mong muốn thần kinh trung ương buồn ngủ, suy giảm hô hấp, ngất 3.4.7 Tương tác thuốc - Dùng pethidin MAOI gây nguy hiểm: ức chế mạnh hô hấp, hôn mê, sốt cao, hạ huyết áp, co giật - Clopromazin làm tăng tác dụng ức chế hô hấp pethidin - Scopolamin, barbiturat rượu làm tăng độc tính pethidin, phải giảm liều pethidin dùng đồng thời 28 KẾT LUẬN Đau triệu chứng thường gặp nhất, không với bệnh nhân nội trú mà với bệnh nhân ngoại trú Với phát triển y học diễn biến phức tạp bệnh, thuốc họ morphine ngày phổ biến việc giúp người bệnh giảm đau sau phẫu thuật, trình điều trị bệnh tim mạch ung thư Trước đây, việc sử dụng Morphine Sulphate liều cao thuốc mê đơn gây nhiều tai biến, biến chứng Hệ thuốc Opioid dùng với liều từ nhỏ đến trung bình để tiền mê phối hợp với thuốc mê bay dùng thuốc giảm đau hậu phẫu Nhiều cơng trình nghiên cứu nhằm tìm kiếm thuốc Opioid hệ có hiệu cao hơn, tác dụng nhanh hơn, mạnh độc tính cho đời nhiều Opioid bán tổng hợp tổng hợp khắc phụ nhược điểm hệ cũ Gần nhờ phát receptor đặc hiệu Morphin Morphin nội sinh nên hiểu rõ thêm chế tác dụng chúng Thuốc giảm đau họ Morphin ngày sử dụng nhiều điều trị chứng đau cấp tính giảm đau sau mổ mà áp dụng để điều trị chứng đau mãn tính ung thư giai đoạn cuối, gây tê vùng, gây tê đám rối thần kinh… Chuyên đề cho thấy đặc điểm dược lý học số thuốc họ morphine Đây tảng cho việc áp dụng thuốc giảm đau phù hợp Việc sử dụng thuốc giảm đau hợp lý không giúp điều trị bệnh lý, cải thiện chất lượng sống mà góp phần giúp bệnh nhân tăng tuân thủ điều trị TÀI LIỆU THAM KHẢO Honorio Benzon, Srinivasa N Raja, Scott M Fishman cộng (2018), Essentials of Pain Medicine, 4th Edition, Elsevier, Canada Hugh Hemmings Talmage Egan (2013), Pharmacology and Physiology for Anesthesia 1st Edition - Foundations and Clinical Application, Elsevier Stefan Offermanns (2008), Encyclopedia of Molecular Pharmacology, chủ biên, Springer Science & Business Media Enno Freye (2008), "Part II Mechanism of action of opioids and clinical effects", Opioids in Medicine: A Comprehensive Review on the Mode of Action and the Use of Analgesics in Different Clinical Pain States, Springer Science & Business Media Kristian Stromgaard, Povl Krogsgaard-Larsen Ulf Madsen (2009), Textbook of Drug Design and Discovery, Fourth Edition, CRC Press J Hudcova, E McNicol, C Quah cộng (2006), "Patient controlled opioid analgesia versus conventional opioid analgesia for postoperative pain", Cochrane Database Syst Rev, (4), tr Cd003348 M Bahar, M Rosen M D Vickers (1985), "Self-administered nalbuphine, morphine and pethidine Comparison, by intravenous route, following cholecystectomy", Anaesthesia, 40(6), tr 529-32 A Gurbet, S Goren, S Sahin cộng (2004), "Comparison of analgesic effects of morphine, fentanyl, and remifentanil with intravenous patient-controlled analgesia after cardiac surgery", J Cardiothorac Vasc Anesth, 18(6), tr 755-8 V Hancı, B S Yurtlu, R Domi cộng (2017), "Acute Postoperative Pain Control", Pain Res Manag, 2017 10 M R Jones, O Viswanath, J Peck cộng (2018), "A Brief History of the Opioid Epidemic and Strategies for Pain Medicine", Pain Ther, 7(1), tr 13-21 11 S H Snyder G W Pasternak (2003), "Historical review: Opioid receptors", Trends Pharmacol Sci, 24(4), tr 198-205 12 E Darcq B L Kieffer (2018), "Opioid receptors: drivers to addiction?", Nat Rev Neurosci, 19(8), tr 499-514 13 M Waldhoer, S E Bartlett J L Whistler (2004), "Opioid receptors", Annu Rev Biochem, 73, tr 953-90 14 P Y Law, Y H Wong H H Loh (2000), "Molecular mechanisms and regulation of opioid receptor signaling", Annu Rev Pharmacol Toxicol, 40, tr 389-430 15 P A Zaki, E J Bilsky, T W Vanderah cộng (1996), "Opioid receptor types and subtypes: the delta receptor as a model", Annu Rev Pharmacol Toxicol, 36, tr 379-401 16 Y Feng, X He, Y Yang cộng (2012), "Current research on opioid receptor function", Curr Drug Targets, 13(2), tr 230-46 17 R Vallejo, R L Barkin V C Wang (2011), "Pharmacology of opioids in the treatment of chronic pain syndromes", Pain Physician, 14(4), tr E343-60 18 A Woodhouse, A F Hobbes, L E Mather cộng (1996), "A comparison of morphine, pethidine and fentanyl in the postsurgical patient-controlled analgesia environment", Pain, 64(1), tr 115-21 19 K A Lehmann, A Gerhard, G Horrichs-Haermeyer cộng (1991), "Postoperative patient-controlled analgesia with sufentanil: analgesic efficacy and minimum effective concentrations", Acta Anaesthesiol Scand, 35(3), tr 221-6 20 T W Vanderah (2010), "Delta and kappa opioid receptors as suitable drug targets for pain", Clin J Pain, 26 Suppl 10, tr S10-5 21 K H Schlick, T M Hemmen P D Lyden (2015), "Seizures and Meperidine: Overstated and Underutilized", Ther Hypothermia Temp Manag, 5(4), tr 223-7 22 H Knotkova, P G Fine R K Portenoy (2009), "Opioid rotation: the science and the limitations of the equianalgesic dose table", J Pain Symptom Manage, 38(3), tr 426-39 23 C M Cahill, A M Taylor, C Cook cộng (2014), "Does the kappa opioid receptor system contribute to pain aversion?", Front Pharmacol, 5, tr 253 24 I McFadzean (1988), "The ionic mechanisms underlying opioid actions", Neuropeptides, 11(4), tr 173-80 25 M Parry, J Watt-Watson, E Hodnett cộng (2010), "Pain experiences of men and women after coronary artery bypass graft surgery", J Cardiovasc Nurs, 25(3), tr E9-e15 26 V Svircevic, A P Nierich, K G Moons cộng (2011), "Thoracic epidural anesthesia for cardiac surgery: a randomized trial", Anesthesiology, 114(2), tr 262-70 27 Nancy A Nussmeier, Andrew A Whelton, Mark T Brown cộng (2005), "Complications of the COX-2 Inhibitors Parecoxib and Valdecoxib after Cardiac Surgery", New England Journal of Medicine, 352(11), tr 1081-1091 28 N M Schwann M A Chaney (2003), "No pain, much gain?", J Thorac Cardiovasc Surg, 126(5), tr 1261-4 29 B M Sharp (2006), "Multiple opioid receptors on immune cells modulate intracellular signaling", Brain Behav Immun, 20(1), tr 9-14 30 Nguyễn Thụ, Đào Văn Phan Công Quyết Thắng (2000), "Các thuốc giảm đau họ morphin", Thuốc sử dụng gây mê, Nhà xuất Y học, tr 180-233 31 Đỗ Ngọc Lâm (2002), "Thuốc giảm đau dòng họ morphin", Bài giảng gây mê hồi sức tập I, Nhà xuất Y học, tr 407-423 32 S Donnelly, M P Davis, D Walsh cộng (2002), "Morphine in cancer pain management: a practical guide", Support Care Cancer, 10(1), tr 13-35 33 S Chumpathong, U Santawat, P Saunya cộng (2002), "Comparison of different doses of epidural morphine for pain relief following cesarean section", J Med Assoc Thai, 85 Suppl 3, tr S95662 34 C H Wilder-Smith, L Hill, W Osler cộng (1999), "Effect of tramadol and morphine on pain and gastrointestinal motor function in patients with chronic pancreatitis", Dig Dis Sci, 44(6), tr 1107-16 35 F Menda, S Temur, S Bilgen cộng (2013), "Effect of morphine on lower urinary tract discomfort after transurethral resection of prostate under general anesthesia: a randomised clinical study", J Anesth, 27(5), tr 720-4 36 Đào Văn Phan (2001), "Thuốc tê", Dược lý học, Nhà xuất Y học, tr 13-145 37 X Culebras, G Gaggero, J Zatloukal cộng (2000), "Advantages of intrathecal nalbuphine, compared with intrathecal morphine, after cesarean delivery: an evaluation of postoperative analgesia and adverse effects", Anesth Analg, 91(3), tr 601-5 38 S K Ngiam J L Chong (1998), "The addition of intrathecal sufentanil and fentanyl to bupivacaine for caesarean section", Singapore Med J, 39(7), tr 290-4 39 D Maciejewski (2012), "Sufentanil in anaesthesiology and intensive therapy", Anaesthesiol Intensive Ther, 44(1), tr 35-41 40 M Wilwerth, J L Majcher P Van der Linden (2016), "Spinal fentanyl vs sufentanil for post-operative analgesia after C-section: a double-blinded randomised trial", Acta Anaesthesiol Scand, 60(9), tr 1306-13 41 J P Monk, R Beresford A Ward (1988), "Sufentanil A review of its pharmacological properties and therapeutic use", Drugs, 36(3), tr 286-313 42 American Society of Anesthesiologists Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology (2016), "Practice Guidelines for Obstetric Anesthesia: An Updated Report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Obstetric Anesthesia and the Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology", Anesthesiology, 124(2), tr 270-300 43 Nguyễn Thụ, Đào Văn Phan Công Quyết Thắng (2000), "Các thuốc tê", Thuốc sử dụng gây mê, Nhà xuất Y học 44 K S Latta, B Ginsberg R L Barkin (2002), "Meperidine: a critical review", Am J Ther, 9(1), tr 53-68 45 W D Ngan Kee (1998), "Epidural pethidine: pharmacology and clinical experience", Anaesth Intensive Care, 26(3), tr 247-55 46 A Thune, R A Baker, G T Saccone cộng (1990), "Differing effects of pethidine and morphine on human sphincter of Oddi motility", Br J Surg, 77(9), tr 992-5 47 J H Vranken, M H van der Vegt, H J van Kan cộng (2005), "Plasma concentrations of meperidine and normeperidine following continuous intrathecal meperidine in patients with neuropathic cancer pain", Acta Anaesthesiol Scand, 49(5), tr 665-70 48 R R Nunes, P G B Colares J P Montenegro (2017), "Is Pethidine Safe during Labor? Systematic Review", Rev Bras Ginecol Obstet, 39(12), tr 686-691 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ DUNG DƯỢC LÝ HỌC MỘT SỐ THUỐC DÒNG HỌ MORPHINE CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======== NGUYỄN THỊ DUNG DƯỢC LÝ HỌC MỘT SỐ THUỐC DÒNG HỌ MORPHINE Thầy hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Hữu Tú Cho đề tài: Nghiên cứu hiệu giảm đau tác dụng không mong muốn phương pháp giảm đau bệnh nhân tự điều khiển với số thuốc dòng họ morphin sau phẫu thuật tim hở Chuyên ngành: Gây mê Hồi sức Mã số : 62720121 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ NỘI DUNG CHUYÊN ĐỀ .2 LỊCH SỬ SỬ DỤNG OPIOID 2 CÁC THỤ THỂ (RECEPTOR) CỦA OPIOID 2.1 Đặc điểm receptor 2.3 Tác dụng receptor DƯỢC LÝ LÂM SÀNG CỦA CÁC THUỐC HỌ MORPHINE 11 3.1 Morphine 11 3.1.2 Đặc tính hóa học 11 3.1.2 Sử dụng thuốc 11 3.1.3 Dược động học 13 3.1.4 Dược lực học 15 3.1.5 Tác dụng lên hệ thần kinh 15 3.1.6 Tác dụng hô hấp 16 3.1.7 Tác dụng lên hệ tim mạch 16 3.1.8 Tác dụng lên ống tiêu hóa 17 3.1.9 Tác dụng lên hệ tiết niệu 17 3.1.10 Quá liều 17 3.1.11 Chống định morphin tủy sống .17 3.2 Fentanyl 18 3.2.1 Dược động học 18 3.2.2 Dược lực học 19 3.2.3 Sử dụng thuốc lâm sàng 20 3.3 Sufentanil 20 3.3.1 Đặc điểm 20 3.3.2 Tác dụng giảm đau .21 3.3.3 Ảnh hưởng đến MAC thuốc mê bốc .21 3.3.4 Cách sử dụng gây mê .22 3.3.5 Tác dụng khác hệ thần kinh trung ương .22 3.3.6 Ức chế hô hấp 22 3.3.7 Ảnh hưởng đến tim mạch nội tiết 23 3.3.8 Dược động học 23 3.3.9 Liều lượng cách dùng sufentanil 23 3.4 Pethidine 24 3.4.1 Đặc điểm 24 3.4.2 Tác dụng giảm đau .25 3.4.3 Dược động học 25 3.4.4 Dược lực học 26 3.4.5 Sử dụng thuốc lâm sàng 26 3.4.6 Tác dụng không mong muốn .27 3.4.7 Tương tác thuốc 27 KẾT LUẬN 28 DANH MỤC BẢNG Bảng Các receptor morphin tác dụng .5 Bảng Liều trung bình giảm đau cân thời gian bán thải số thuốc dòng họ morphin .8 Bảng Tác dụng không mong muốn opioid ... thấy đặc điểm dược lý học số thuốc họ morphine Đây tảng cho việc áp dụng thuốc giảm đau phù hợp Việc sử dụng thuốc giảm đau hợp lý không giúp điều trị bệnh lý, cải thiện chất lượng sống mà góp... opioid sau synap hoạt hóa [29] 11 DƯỢC LÝ LÂM SÀNG CỦA CÁC THUỐC HỌ MORPHINE 3.1 Morphine 3.1.2 Đặc tính hóa học Cơng thức hóa học: C17H19NO3 H2SO4.5H2O (2:1) [30]: - Thuốc độc bảng A, gây nghiện,... ống thận, 15 phần qua mật bị tái hấp thu qua chu kỳ gan – ruột Thuốc tiêm đào thải qua 48 đầu 3.1.4 Dược lực học Bảng 3: Dược lực học morphine [30] Receptor Muy () Tác dụng lâm sàng Giảm đau (1),