BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN K ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ Tên đề tài: ĐÁNH GIÁ SỰ BỘC LỘ CỦA PD-L1 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN K Chủ nhiệm đề tài: ThS Trần Thị Tươi Nghiên cứu viên: CN Lương Viết Hưng HÀ NỘI, NĂM 2018 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN Bệnh nhân BP Bệnh phẩm BS Bác sĩ ĐT Điều trị GPB Giải phẫu bệnh HE Hematoxylin and Eosin HMMD Hóa mơ miễn dịch KN Kháng nguyên KQ Kết KT Kháng thể MBH Mô bệnh học MD Miễn dịch TB Tế bào TH Trường hợp UT Ung thư UTBM Ung thư biểu mô UTBMT Ung thư biểu mô tuyến UTBMTKNT Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết UTBMV Ung thư biểu mô vảy UTP Ung thư phổi UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ XN Xét nghiệm MỤC LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Phương thức mơ hình vũ đài điều trị ung thư phổi (UTP) từ lối kinh nghiệm đến cách thức điều trị hóa trị nghiên cứu điều trị đích ngày nhiều yếu tố tyrosin kinase Trong năm qua điều trị đích với đột biến EGFR thuốc kháng TKIs đạt đến đỉnh cao gefitinib, erlorinib (BN) có đột biến ALK crizotinib Những BN khơng có đột biến khơng có hội điều trị đích Sự hiểu biết miễn dịch (MD) điều trị (ĐT) MD đem lại hội sống kéo dài cho BN Kỷ nguyên thuốc dùng cho cá thể hóa xác với ĐTMD, áp lực ĐT chưa lớn Sự phức tạp phân phối dấu ấn sinh học PD-L1: thay đổi phát kháng thể (KT), ngưỡng dương tính khác nhau, chuẩn bị mẫu mơ, sinh thiết vị trí nguyên phát hay di căn, gen ung thư (UT) biểu PD-L1, nhuộm u với tế bào miễn dịch (TBMD) Hội liên hiệp quốc tế nghiên cứu UTP bắt đầu đưa đến hài hòa chuẩn hóa xét nghiệm (XN) HMMD cho PD-L1 với thi hành dự án ‘‘Blueprint’’ xuất Atlas XN HMMD cho PD-L1 UTP, mục tiêu cải thiện xác khả tái sản xuất XN dấu ấn sinh học [1] PD-1 (Programmed death protein 1, CD279) PD-L1 (Programmed death protein – Ligand 1, CD274) protein xuyên màng điều hòa giảm đáp ứng MD thông qua gắn kết với hai thụ thể chết theo chương trình-1 (PD1) B7-1 (CD80)[2] PD-1 thụ thể ức chế biểu TB T sau q trình hoạt hóa trì trạng thái kích thích mạn tính nhiễm trùng mạn tính hay UT[3] Sự gắn kết PD-L1 với PD-1 gây ức chế phát triển TB T, sản sinh cytokine, hoạt tính ly giải tế bào, dẫn đến bất hoạt chức kiệt quệ TB T Sự biểu PD-L1 quan sát thấy TBMD TB u [4],[5] Biểu khác thường PD-L1 TB u báo cáo cản trở khả MD chống u, dẫn đến lẩn tránh MD [3],[6] PD-L1 biểu loạt UT đặc: UTP, UTBM vảy đầu cổ, UT dày, u hắc tố, UT biểu mô niệu, UT buồng trứng đại trực tràng TB UT có biểu PD-L1 với mức độ khác tần suất biểu báo cáo từ 12% đến 100% tùy thuộc vào loại u, dòng kháng ngưỡng dương tính [7] Trong ung thư phổi khơng tế bào nhỏ tỷ lệ dương tính nghiên cứu 24-60% [8] Ý nghĩa việc biểu PD-L1 đề tài tập trung nghiên cứu Ở Việt Nam có đề tài nghiên cứu biểu PD-L1 Vậy nên, tiến hành đề tài: Xác định bộc lộ PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ bệnh viện K với mục tiêu sau: Mô tả bộc lộ PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ qua nhuộm hóa mơ miễn dịch với dòng kháng thể SP263 Ventana 22C3 Dako bệnh viện K Phân tích số yếu tố liên quan với bộc lộ PD-L1 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học UTP loại UT có tỷ lệ mắc tử vong cao giới nhiều thập kỷ qua.Trong năm 2012, ước tính khoảng 1,8 triệu trường hợp UTP mắc chẩn đoán, chiếm 12,9% loại UT, 58% xảy nước phát triển Đây bệnh UT phổ biến nam giới toàn cầu (1,2 triệu người, chiếm 16,7%số nam mắc UTP) Tỷ lệ mắc cao Trung Đông Âu (53,3/100.000 dân) Đông Á (50,4/100.000 dân) Tỷ lệ mắc thấp Trung Tây Phi (2,0 1,7/100.000 dân) [9] Ở phụ nữ, UTP đứng thứ ba sau UT vú UT đại trực tràng (0,58 triệu người chiếm 9,2% tổng số) Tỷ lệ mắc UTP phụ nữ nói chung thấp nam giới có khác chút vùng địa lý, chủ yếu phản ánh lịch sử tiếp xúc với thuốc khác Do đó, tỷ lệ mắc cao Bắc Mỹ (33,8 100.000 dân) Bắc Âu (23,7/100.000 dân), tỷ lệ mắc tương đối cao khu vực Đông Á (19,2/ 100.000 dân) thấp Tây Trung Phi (1,1 0,8/100.000 dân) UTP nguyên nhân tử vong hàng đầu UT toàn giới, ước tính chiếm gần phần năm tổng số (1,59 triệu người chết, chiếm 19,4% tổng số) [10] Hầu hết BN bị UTP tuổi 40 với đỉnh cao xung quanh 60 tuổi, có khoảng 1-5% bệnh nhân UTP 40 tuổi, BN 30 tuổi chiếm tỷ lệ khoảng 1% Tỷ lệ nam /nữ nhóm người trẻ 3/1 thấp so với nhóm tuổi già 6/1 [9],[10] Tại Việt Nam, UT phổ biến UTP, dày, gan, đại trực tràng, vòm họng, vú, cổ tử cung Theo số liệu ghi nhận số vùng,UTP đứng hàng đầu chiếm 20% tổng số ca UT [12].Ghi nhận UT dự án quốc gia phòng chống ung thư năm 2008 – 2010, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi nam tăng từ 29,3/100000 dân (năm 2002) lên 35,1/100000 dân (năm 2010) từ 6,5/100000 dân (năm 2000) lên 13,2/100000 dân (năm 2010) nữ Tại Hà Nội, nơi có tỷ lệ UTP mắc chuẩn theo tuổi cao nhất, tỷ lệ 39,9/100000 dân (giai đoạn 2004 – 2008) năm 13,2/100000 dân (giai đoạn 2004 – 2008) nữ [13],[14] 1.2 Các yếu tố nguy  Hút thuốc lá: Thuốc ngun nhân gây UTP, 90% BN UTP có hút thuốc lá[15],[16] Khói thuốc có chứa 60 chất sinh ung [16], nicotin gây ức chế MD có TB ác tính phát triển [17] Ở nước phát triển, 91% với nam 71% với nữ tử vong UTP năm 2000 có liên quan đến thuốc [18] Trong số người hút thuốc, nguy UTP 17,2% với nam 11,6% với nữ, cao hẳn người không hút thuốc (1,3% với nam 1,4% nữ) [19] Những người hút thuốc có nguy UTP cao gấp 10 lần người không hút Nguy mắc tăng lên theo số lượng thuốc hút ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút thuốc [20] Ngày nay, người ta thấy hút thuốc thụ động độc hại hút thuốc trực tiếp [21],[22] Tỷ lệ UT đối tượng khoảng 25% nguy bị UT lên tới 50% [23]  Ơ nhiễm khơng khí: nguy mắc UTP ngày tăng theo đà cơng nghiệp hóa nhiễm môi trường Người ta nhận thấy UTP phát sinh nhiều nước có cơng nghiệp giao thông vận tải phát triển, thành thị cao nơng thơn Nghiên cứu thực nghiệm phân tích hóa học chứng minh nguyên nhân sinh UT chất thải cơng nghiệp [23] Bụi amiante, berylli hít vào phổi làm tăng khả mắc UTP, đặc biệt UT màng phổi Radon amiante hiệp đồng tác dụng làm tăng nguy UTP Tiếp xúc với niken, thạch tín, than, nhựa, khí đốt, khói động diezen làm tăng nguy mắc bệnh [24]  Bức xạ ion hóa: xạ ion hóa gây UT tất quan có phổi Nguồn xạ từ xạ thiên nhiên, tia vũ trụ, đất, nguồn người tạo công nghiệp lượng chẩn đoán y học Tiếp xúc với Radon nguyên nhân đứng hàng thứ sau hút thuốc gây UTP [25]  Virus: gây ảnh hưởng đến chu kỳ TB ức chế chết TB theo chương trình, khơng kiểm sốt phân chia TB 1.3 Cơ chế bệnh sinh Về mặt giải phẫu, phổi chia thành hai thành phần hệ thống dẫn khí nhu mơ phổi xung quanh, nơi trao đổi khí Trong q trình hình thành phơi thai, sau hai nụ phổi hình thành, chúng phân nhánh lặp lặp lại kết hình thành đường dẫn khí tạo đơn vị túi tận phế nang Trong suốt giai đoạn sau TTF1 có khắp nơi tế bào biểu mô ngoại vi biểu mơ tiểu phế quản phế nang TTF1 có tiềm sinh u số loại ung thư biểu mô tuyến (UTBMT) phổi[26],[27], [28] Tiểu phế quản - phế nang ngoại vi có hai loại TB có tiềm sinh u phế bào II tế bào Clara, kết hợp với tạo nên đơn vị hô hấp tận (Ternimal respiratory unit - TRU) phát sinh u có bộc lộ TTF1 [29] Dưới tác động yếu tố gây u, TB biến đổi từ q sản TB khơng điển hình, UTBMT chỗ đến UTBMT xâm nhập Người ta thấy đột biến EGFR, KRAS xuất trình Sự khuếch đại EGFR, KRAS, TTF1 đặc trưng trình phát sinh UTBMT [27],[30],[31] Đột biến p53 thường thấy nhiều trường hợp u xâm nhập khơng phải gen có ý nghĩa điều trị nhắm trúng đích Vùng trung tâm đường dẫn khí chứa hai loại TB có tiềm sinh u tế bào đáy TB biểu mô bề mặt sinh u âm tính với TTF1 [26],[27] Q 10 trình sinh u trải qua giai đoạn từ dị sản biểu mô, loạn sản biểu mô, UT chỗ đến UT xâm nhập Gần người ta nhận thấy ung thư biểu mơ tế bào vảy (UTBMTBV) có đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR1) đột biến miền thụ thể tyrosine kinase (DDR2), điều hứa hẹn cho điều trị nhắm trúng đích với UTBMTBV tương lai [32],[33] 1.4 Dấu ấn sinh học PD-L1 1.4.1 Miễn dịch học u Nhiều nghiên cứu kỷ liệu pháp MD UT Những khám phá bật đời Từ kỷ 19, Rudolf Virchow quan sát MD xâm nhập u lồi người Sau năm 1890 kỷ William Coley đề mục tiêu nghiên cứu nhắm vào đáp ứng MD thông qua tiêm độc Coley Sự đời hàng loạt nghiên cứu thử nghiệm liệu pháp UT Năm 1909 Paul Ehrlich đưa hệ thống MD đóng vai trò quan trọng việc bảo vệ vật chủ khỏi UT Năm 1922, William Maccarty quan sát thấy xâm nhập lympho liên quan đến UT đóng vai trò đáng kể hàng rào thể chống lại ung thư Hệ thống MD chia làm hai loại MD bẩm sinh MD chủ động MD bẩm sinh hoạt động với chế phòng thủ khơng đặc hiệu thực thi cách nhanh chóng sau bắt gặp KN Hệ MD cung cấp biện pháp phòng thủ tức Nó xác định cơng TB u mà khơng có đặc hiệu KN Các tế bào diệt tự nhiên (Natural killer-NK cells) TB tác động MD bẩm sinh MD chủ động MD qua trung gian tế bào lympho B T Khi TBMD gặp lại KN chúng ghi nhớ lặp lại từ lần bắt gặp trước đến KN đặc hiệu Nhờ ghi nhớ làm tăng phản ứng cho lần bắt gặp sau với KN nhận diện trước Phản ứng MD thích nghi đáp ứng lâu dài công KN u Một kích hoạt trì thơng qua phản ứng nhớ Những TB T 57 hơn.Típ lepidic có tiên lượng tốt, típ xếp loại độ 1về MBH Tỷ lệ UTBM tuyến không xếp loại chúng tơi cao 81.7% điều mẫu bệnh phẩm đưa tới làm xét nghiệm chủ yếu mẫu sinh thiết Hơn đến làm xét nghiệm PD-L1 xét nghiệm phục vụ điều trị miễn dịch, tức đường điều trị lựa chọn sau Do số tế bào u mẫu sinh thiết vốn nhỏ so với bệnh phẩm mổ, nhỏ sau mẫu làm HMMD cắt nhiều lát để làm xét nghiệm gen phục vụ cho phương pháp điều trị đích 4.1.3 Bàn luận vị trí sinh thiết mẫu làm xét nghiệm Các mẫu sinh thiết phổi (u nguyên phát) chiếm tỷ cao 84.6%, vị trí mẫu sinh thiết vị trí di (u thứ phát) có tỷ lệ 15.5% Vị trí sinh thiết phụ thuộc vào thời điểm giai đoạn chẩn đoán Nếu giai đoạn sớm chắn u lấy từ vị trí phổi Giai đoạn muộn thường lấy vị trí di vị trí di dễ lấy Bởi phổi khác qua khác tổn thương ln di động, nên việc sinh thiết khơng phải ln dễ dàng Do vị trí di đặt nhà lâm sàng sinh thiết, dễ lấy, tai biến đơi mẫu xét nghiệm dễ đủ tế bào u cho chẩn đoán (hạch, dịch màng phổi), đồng thời để khẳng định vị trí di có nguồn gốc từ phổi (di tới gan, não) giúp bác sĩ vừa chẩn đoán nguồn gốc, vừa chẩn đốn giai đoạn Mẫu xét nghiệm PD-L1 chấp nhận vị trí di dạng đặc tới hạch, não, gan… dạng dịch (màng phổi, màng tim…) 4.2 Bàn luận kết xét nghiệm PD-L1 4.2.1 Bàn luận KQ PD-L1 mức độ dương tính (dương tính, âm tính) Đối với bảng kết 7: Trong số 110 ca nghiên cứu có 45 ca kết âm tính chiếm tỷ lệ 40.9%, 40,0% số ca dương tính thấp (1-49%), dương tính cao(≥50%) chiếm 19,1% tồn nghiên cứu Như tỷ lệ % số ca 58 dương tính 59,1% Kết chúng tơi tương tự tác giả Đoàn Minh Khuy cs (2018) với 82 ca nghiên cứu tỷ lệ âm tính:dương tính thấp: dương tính cao 40,2%:34,2%:25,6% [39] Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ PD-L1 dương tính khoảng từ 24 đến 60% [56] Nghiên cứu tác giả Chen Y.B., Mu C.Y., Huang J.A (2012) tỷ lệ PD-L1 dương tính 57,5% [36] Với 824 bệnh nhân nghiên cứu KEYNOTE 001 cho kết 23,2 % số ca dương tính >50%, 37.6% số ca dương tính từ 1-49%, 39,2% dương tính 0,05 Sự 60 khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Nhưng gộp số liệu, bảng 13 phân chia nhóm típ tuyến nhóm típ lại kết lại cho thấy Tỷ lệ PD-L1 típ tuyến 57,3% thấp hẳn tỷ lệ PD-L1 típ lại (75%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p =0,0470,05) Nghiên cứu Minghui Zhang cs (2017)[56] rút kết luận biểu PD-L1 tăng UTBM vảy, độ mô học cao giai đoạn TNM muộn Như nghiên cứu chúng tơi hạn chế mặt số liệu HY vọng tương lai tiếp tục nghiên cứu với số lượng lớn rút kết luận ý nghĩa KẾT LUẬN 61 Qua 110 trường hợp UTPKTBN chẩn đoán Trung tâm Giải phẫu bệnh –Sinh học phân tử bệnh viện K từ tháng 12/2017 đến tháng tháng 9/2018, rút nhận xét sau: Đặc diểm đặc trưng tuổi, giới, típ MBH UTPKTBN kết mức độ biểu cường độ biểu nhuộm với dấu ấn PD-L1 -Nhóm tuổi hay gặp UTPKTBN 61-70 tuổi, chiếm tỷ lệ 41,8% -Tỷ lệ mắc bệnh nam:nữ=3,78:1,00 - Trong UTPKTBN, típ UTBMT hay gặp chiếm 74,6% -Mẫu u làm XN PD-L1 u nguyên phát chiếm 84,6%; lại mẫu vị trí di - 59,1% số ca dương tính với PD-L1 với 40% số ca có TPS từ 1-49%; 19,1% số ca có TPS >=50% 40,9% số ca âm tính với XN - Tỷ lệ dương tính với XN có cường độ 1+, 2+, 3+ 38,5%; 35,4%; 26,1% - Trong típ tuyến, tỷ lệ âm tính: dương tính thấp: dương tính cao = 45,1%: 36,1%: 18,3% - Trong típ tuyến, tỷ lệ âm tính: dương tính thấp: dương tính cao = 16.6%: 41,7%: 41,7% Một số liên quan đặc trưng cá nhân, típ MBH với bộc lộ PD-L1 - Trong nhóm tuổi ≥70 có tỷ lệ dương tính với XN cao với 81,3% - Nam giới có 60,9% ca dương tính, nữ giới có 52,2% ca dương tính - Tỷ lệ dương tính với PD-L1 nhóm típ tuyến, nhóm típ vảy nhóm típ lại 53,7%; 83,3%; 68,8% Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê p>0,05 62 - Tỷ lệ dương tính với PD-L1 típ tuyến típ lại 57,3% 75% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p0,05 63 KHUYẾN NGHỊ Nên xét nghiệm PD-L1trên bệnh nhân UTPKTBN kết nhuộm PD-L1 cao, với kết xét nghiệm dương tính bệnh nhân có hội điều trị miễn dịch Đặc biệt bệnh nhân UTPKTBN giai doạn di căn, tiến xa mà đường điều trị truyền thống phẫu thuật, hóa trị, xạ trị điều trị đích thất bại Bệnh nhân UTPKTBN mà khơng phải típ tuyến (ví dụ típ vảy, típ tế bào lớn, típ dạng lympho biểu mơ…) bộc lộ với PD-L1 cao Khả điều trị miễn dịch đáp ứng tốt TÀI LIỆU THAM KHẢO Ming Sound Tsao, MD, FRCPC; Keith M.Kerr, MB CHB, FRCPATH, FRCPE; Sanja Dacic, MD, PhD; Yasushi Yatabe, MD, PhD; Fred R.Hirsch, MD, PhD (2017) IASLC Atlas of PD-L1 immunohistochemistry testing in lung cancer 13-109 Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, et al PD-1 and its ligands in tolerance and immunity Annu Rev Immunol 2008;26:677-704 Blank C, Mackensen A Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to Tcell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion Cancer Immunol Immunother 2007;56(5):739-745 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al Programmed death-1 ligand interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T- cell responses Immunity 2007;27(1):111-122 Dong H, Zhu G, Tamada K, et al B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion Nat Med 1999;5(12):1365-1369 Massard C, Gordon MS, Sharma S, et al Safety and efficacy of durvalumab (MEDI4736), an anti-programmed cell death ligand-1 immune checkpoint inhibitor, in patients with advanced urothelial bladder cancer J Clin Oncol 2016;34(26):3119-3126 Patel SP, Kurzrock R PD-L1 expression as a predictive biomarker in cancer immunotherapy Mol Cancer Ther 2015;14(4) 847-856 Yu H., Boyle T.A et al (2016) PD-L1 expression in lung cancer Journal of Thoracic Oncology, 11(7), 964-75 Jemal A, R C T, T Murray et al (2004), " Cancer statistics ", CA Cancer J Clin, 54(1), - 29 10 Globocal (2012), Lung Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012, truy cập ngày, trang web 11 http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx Bộ môn giải phẫu bệnh trường Đại học y Hà Nội (2007), "Giải phẫu 12 bệnh học", Nhà xuất y học Hà Nội Hồng Anh Vũ, Ngơ Thị Tuyết Hạnh Hứa Thị Ngọc Hà (2013), " Bệnh học phân tử ung thư phổi không tế bào nhỏ", Y học thành 13 phố Hồ Chí Minh, 17(3), Nguyễn Bá Đức (2010), "Báo cáo sơ kết thực dự án quốc gia phòng chống ung thư giai đoạn 2008 - 2010", tạp chí ung thư 14 học Việt Nam, 1/2010, 24-25 Nguyễn Bá Đức, Bùi Diệu Trần Văn Thuấn (2010), "Tình hình mắc ung thư Việt Nam qua số liệu vùng ghi nhận giai đoạn 15 2004 - 2008", tạp chí ung thư học Việt Nam, 1/2010, 75-77 Aviel-Ronen S, Blackhall FH, T Shepherd FA (2006), "K-ras mutations in non small cell lung carcinoma: a review", Clinical Lung 16 Cancer, 8(1), - 30 Hecht S (2003), "Tobacco carcinogen, their biomarker and tobacco- 17 induced cancer", Nature Reviews Cancer, 3(10), 44-733 Sopori M (2002), "Effects of cigarette smoke on the immune 18 system", Nature Reviews Immunology, 2(5), 372 - Peto R, Lopez AD, Boreham J et al (2006), Mortality from smoking in developed 19 countries 1950 - 2000: Indirect estimates from National Vital Statistics, Oxford University Press Villeneuve PJ, Mao Y (1994), "Lifetime probability of developing lung cancer, by smoking status, Canada", Canadian Journal of 20 Public Health, 85(6), 385 - 88 Boyle P, FerlayJ (2004), "Cancer incidence and moratality in 21 Europe", Ann Oncol 2005, 16, 481-488 Carmona RH (2006), The Health Consequences of involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A report of the Surgeon general, U.S Department of Health and Human Services, Secondhand smoke exposure causes disease and premature death in children and adults 22 who not smoke WHO International Agency for Research on Cancer (2002), Tobacco smoke and involuntary smoking (PDF) , IARC monographs on the 23 Evaluation of carcinogenic risk to Humans Warren W.H, Memoli VA, Gould VE et al (1985), "Neuroendocrine neoplasms of the spectrum carcinoid to small cell carcinoma and 24 intervening variants", J Thorac cardiovacs Surg, 89-879 Bùi Cơng Tồn Trần Văn Thuấn (2007), "Ung thư phổi", Chẩn 25 đoán điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất y học, Hà Nội, 176-187 Catelinosis O, Rogel A, Laurier D et al (2006), "Lung Cancer Attributable to indoor Radon Exposure in France: Impact of the Risk Models and Uncertainty Analysis", Environ Health Perspect, 114(9), 26 1361 - Kim CF, Jackson EL, Woolfenden AE et al (2005), " Identification of bron-chioalveolar stem cells in normal lung and lung cancer ", Cell 27 2005, 211, 823-835 Tanaka H, Yanagisawa K, Shinjo K et al (2007), "Lineage-specific dependency of lung adenocarcinomas on the lung development 28 regulator TTF-1", Cancer Res, 67, 6007-6011 Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al (2011), "The New IASLC/ATS/ERS 29 international multidisciplinary lung adenocarcinoma classification", J Thorac Oncol, 6(2), 244–285 Colby TV, Leslie KO Yousem SA (2007), Histol-ogy for Pathologists 3rd ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 30 473-504 Soh J, Toyooka S, Ichihara S et al (2008), "Sequential molecular changes during multistage pathogenesis of small peripheral adenocarcinomas of the lung", J Thorac Oncol, 3, 340-347 31 Tang ZQ, Han LY, Lin HH et al (2007), "Derivation of stable microarray cancer-differentiating signatures using consensus scoring of multiple random sampling and gene-ranking consistency 32 evaluation", Cancer Res, 67, 9996-10003 Dutt A, Ramos AH, Hammerman PS et al (2011), "Inhibitorsensitive FGFR1 amplification in human non-small cell lung cancer ", 33 PLoS One, 6(6) Hammerman PS, Sos ML, Ramos AH et al (2011), "Mutations in the DDR2 kinase gene identify a novel therapeutic target in squamous 34 cell lung cancer", Cancer Discov, 1(1), 78-89 Pardoll DM The blockade of immune checkpoint in cancer 35 immunotherapy (2012)Nat Rev Cancer, 12(4):252-264 35 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients 36 Nature 2014;515(7528):563-567 Garon EB et al (2015) Pembrolizumab for the treatment of non 37 small cell lung cancer N Engl J Med 372(21): 2018-28 Martin Reck et al (2016) Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer New England Journal 38 of Medicine 375 (19):1823-1833 Trần Thị Tuấn Anh cs (2018) Xác định tỷ lệ bộc lộ PD-L1 đối chiếu với số đặc điểm ung thư biểu mơ tuyến phổi Tạp 39 chí y học Việt Nam, tập 471, 209-215 Đoàn Minh Khuy cs (2018) “Đánh giá bộc lộ PD-L1 bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ” Tạp chí y học Việt Nam, 40 41 42 tập 471, 152-157 Agarwal A, et al Pharmgenomics Pers Med 2015;8:99 Schadendorf D, et al J Clin Oncol 2015;33:1889-1894 US Food and Drug Administration Hematology/Oncology (Cancer) Approval & Safety Notifications http://www.fda.gov/drugs/informationnondrug/approveddrugs/ucm27 43 9174.htm Accessed on October 2017 US Food and Drug Administration Premarket Approval (PMA) https://wwwaccessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMA/pma.cfm? 44 id=P150013 Accessed on 28 September 2017 US Food and Drug Administration FDA Expands Approved Use of Opdivo in Advanced Lung Cancer: Opdivo Demonstrates Survival Benefit in Squamous and non squamous non small cell lung cancer http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/uc 45 m466413.htm Accessed on 28 September 2017 Agilent FDA Expands Indication for Dako PD-L1 “Complementary” Diagnostic http://www.genomeweb.com/molecular-diagnostic/fda- expands-indication-dakos-pd-l1complementary-diagnostic Accessed 46 on October 2017 Hoos A Nat Rev Drug Discov 2016; 15:235-247 47 Scheerens H, et al Clin Transl Sci 2017; 10:84-92 48 Roche Roche Ventana PD-L1 (SP263) assay Gains CE Label Expansion to inform treatment Decisions in Lung cancer patients being considered for Keytruda (Pembrolizumab) Immunotherapy http//www.ventana.com Accessed on 25 September 2017 49 TravisW.D., Brambilla E., Burke A.P., at el (2014), WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus, and heart, fourth edition,WHO press, Lion 50 Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Thị Tuyết Mai, (2010), Điều trị nội khoa bệnh ung thư: Ung thư phổi, trang 65 – 80 51 NCCN guidlines in oncology, (2015), "Non small cell lung cancer", http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf 52 Dako An Agilent Technologies Company (2017), PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Interpretation Manual; 5-59 53 VENTANA PD-L1 (SP263) Assay Staining of Non-Small Cell Lung Cancer, Interpretation Guide, 2017; 1-40 54 Phạm Nguyên Cường (2014) “Nghiên cứu phân loại mô bệnh học ung thư biểu mô phổi theo WHO 2004 IALSC/ATS/ERS 2011 có sử dụng dấu ấn hóa mơ miễn dịch” 55 Halide Nur Urer, Celalettin Ibrahim Kocaturk, Mehmet Zeki Gunluoglu, Naciye Arda cs (2013), “Relationship between Lung Adenocarcinoma Histological Subtype and Patient Prognosis”, Ann Thorac Cardiovasc Surg 56 Chen Y.B., Mu C.Y., Huang J.A (2012) Clinical significance of programmed death -1 ligand-1 expression in patients with non-small cell lung cancer: A 5- year-follow-up study Tumori Journal, 98 (6), 57 751-5 Minghui Zhang et al (2017) PD-L1 expression in lung cancer and its correlation with driver mutations: a meta-analysis Scientific Reports, volume 7, Article number: 10255 BIỂU MẪU THU THẬP THÔNG TIN Họ tên bệnh nhân Tuổi Giới Ngày làm xét nghiệm PD-L1 Loại kháng thể sử dụng Kết nhuộm PD-L1 Tùy loại kháng thể ta điền kết theo phiếu mẫu sau: Phiếu trả lời KQ nhuộm PD-L1 với KT 22C3 pharmDx Assay Các thơng tin chung bắt buộc • Kết chứng dương (đạt/ khơng đạt) • Kết chứng âm (đạt/ khơng đạt) • Đủ số lượng tế bào (≥ 100 tế bào u) (đủ/ không đủ) • Tỷ lệ u Sự biểu PD-L1 • Không biểu (