BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI DƯƠNG DOÃN THIỆN CÁC PHƯƠNG PHÁP GẠN TÁCH TẾ BÀO MÁU VÀ ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ========= DƯƠNG DOÃN THIỆN CÁC PHƯƠNG PHÁP GẠN TÁCH TẾ BÀO MÁU VÀ ỨNG DỤNG LÂM SÀNG Người hướng dẫn khoa học: TS TRẦN NGỌC QUẾ Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu Mã số: 62720151 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2017 NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT TRONG CHUYÊN ĐỀ BC : Bạch cầu BN : Bệnh nhân LXM : Lơ xê mi LXMKDH : Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt SLBC : Số lượng bạch cầu SLTC : Số lượng tiểu cầu TC : Tiểu cầu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 SƠ LƯỢC LỊCH SỬ GẠN TÁCH TẾ BÀO MÁU CÁC PHƯƠNG PHÁP GẠN TÁCH TẾ BÀO MÁU .5 2.1 Nguyên lý gạn tách tế bào máu 2.2 Gạn tách kỹ thuật ly tâm 2.2.1 Phương pháp gạn tách tế bào máu không liên tục .7 2.2.2 Phương pháp gạn tách tế bào máu liên tục CHỈ ĐỊNH GẠN TÁCH TẾ BÀO MÁU TRONG ĐIỀU TRỊ .10 3.1 Chỉ định gạn tách thành phần máu 10 3.2 Nguyên tắc định gạn tách bạch cầu tiểu cầu 11 3.3 Gạn tách tế bào máu phối hợp với hóa trị liệu .13 3.4 Thời điểm gạn tách điều kiện lâm sàng .13 3.5 Chống định gạn tách 14 THAY ĐỔI TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ HIỆU SUẤT GẠN TÁCH BẠCH CẦU TRONG ĐIỀU TRỊ 14 4.1 Thay đổi triệu chứng lâm sàng trước sau gạn tách bạch cầu.15 4.2 Hiệu suất giảm bạch cầu 16 THAY ĐỔI TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ HIỆU SUẤT GẠN TÁCH TIỂU CẦU TRONG ĐIỀU TRỊ 22 5.1 Thay đổi triệu chứng lâm sàng trước sau gạn tách tiểu cầu .22 5.2 Hiệu suất giảm tiểu cầu 23 MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN VÀ TỬ VONG TRONG GẠN TÁCH TẾ BÀO MÁU 25 6.1 Một số tác dụng không mong muốn gạn tách tế bào máu .25 6.2 Tử vong trình gạn tách tế bào máu 28 KẾT LUẬN 30 TÀI LIỆU THAM KHẢO .1 DANH MỤC BẢNG Bảng Tần suất số tác dụng không mong muốn gạn tách bạch cầu số nghiên cứu 28 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong trình tạo máu, đột biến xảy dòng tế bào giai đoạn q trình biệt hóa dẫn đến nhóm bệnh lý tế bào gốc tạo máu bệnh lơ xê mi hội chứng tăng sinh tủy mạn tính Trong bệnh lý có tượng tăng sinh bất thường số lượng tế bào máu ngoại vi hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu Khi số lượng bạch cầu tiểu cầu tăng cao dẫn đến biến chứng huyết khối tắc mạch, hội chứng tiêu khối u, có nguy đe dọa tính mạng người bệnh gây tổn thương không hồi phục vĩnh viễn Cùng với phát triển phương pháp điều trị bệnh lý trên, phương pháp gạn tách tế bào máu hồng cầu, huyết tương, tiểu cầu, bạch cầu để điều trị ngày áp dụng rộng rãi Phương pháp gạn tách thành phần máu sử dụng nhiều quốc gia giới đem lại kết khả quan, đồng thời hạn chế tối đa tai biến trình điều trị Nhìn chung nghiên cứu giới cho phương pháp điều trị hữu ích cho trường hợp tăng bất thường tế bào máu [1], [2], [3], [4], [5] Phương pháp gạn tách tế bào máu điều trị nhằm làm giảm nhanh số lượng bạch cầu, tiểu cầu; tăng hiệu hóa trị liệu chờ tác dụng hóa chất Để tìm hiểu sâu thêm phương pháp gạn tách tế bào ứng dụng lâm sàng, chuyên đề trình bày vấn đề sau đây: Sơ lược lịch sử gạn tách tế bào máu Các phương pháp gạn tách tế bào máu Chỉ định gạn tách tế bào máu điều trị Thay đổi triệu chứng lâm sàng hiệu suất gạn tách bạch cầu điều trị Thay đổi triệu chứng lâm sàng hiệu suất gạn tách tiểu cầu điều trị Một số tác dụng không mong muốn tử vong liên quan đến gạn tách tế bào máu SƠ LƯỢC LỊCH SỬ GẠN TÁCH TẾ BÀO MÁU * Trên giới: - Năm 1914: John Abel tiến hành gạn tách huyết tương chó - Năm 1950: túi đựng máu nhựa thay cho chai thủy tinh - Năm 1960: Schwab Fahey thực gạn tách huyết tương bệnh nhân (BN) mắc bệnh Waldenstrom - Năm 1966: Freireich lần gạn tách bạch cầu (BC) BN lơ xê mi kinh dòng BC hạt (LXMKDH) máy ly tâm máu Các nghiên cứu từ năm 1970 cho thấy với việc dùng máy tách tế bào tự động thể tích máu xử lý lớn mà khơng phải bù thể tích tuần hồn Theo nghiên cứu thể tích máu xử lý khoảng 8-10 lít (tương đương lần thể tích máu người lớn) coi hiệu cho lần gạn tách [1] - Năm 1971: Andersen người thực gạn tách tế bào gốc từ máu ngoại vi - Nghiên cứu Huestis (1976) xử lý thể tích máu BN máy Haemonetic giảm 15- 46% SLBC [6] - Năm 1978: gạn tách huyết tương màng lọc giới thiệu - Năm 1987: IBM giới thiệu máy COBE Spectra Hester điều trị đơn gạn BC cho 15 BN LXMKDH 16 tháng mục đích đạt số lượng bạch cầu (SLBC) từ 50-100 G/L, 900 lượt gạn tiến hành lượt xử lý 10 lít máu SLBC giảm khoảng 33% sau lần gạn Các triệu chứng gan lách to cải thiện - Năm 1985, Sleeper tiến hành gạn lần thể tích máu BN máy CS3000 giảm 50-86% SLBC [7] - Nghiên cứu Bug G cs (2007) [8] 53 BN lơ xê mi (LXM) cấp dòng tuỷ thấy tỷ lệ tử vong tuần nhóm có gạn BC 16% nhóm không gạn 32% Tổn thương ứ trệ BC phổi nhóm có gạn thấp nhóm khơng gạn, creatinin LDH nhóm có gạn thấp nhóm khơng gạn Tỷ lệ lui bệnh hồn tồn khơng khác biệt hai nhóm Bug G cs (2007) thấy với lượng máu xử lý 8,8 lít giảm 47% SLBC so với trước gạn, tỷ lệ nghiên cứu Porcu P (1997) 56,2%, Thiebeaut (2000) 50% [9], [10] - Năm 2005, Tan cs [11] tiến hành gạn BC cho 14 BN LXMKDH LXM cấp giảm 31,9% so với số lượng ban đầu Các nghiên cứu cho thấy gạn tách BC hữu ích để kiểm sốt tăng BC BN LXMKDH điều trị hoá chất bị chống định trường hợp phụ nữ có thai [12], [13], [14] Ali R cs (2004) [12] mô tả BN nữ 26 tuổi LXM kinh dòng lympho có thai tháng điều trị gạn tách BC sinh tuổi thai 36 tuần với 15 liệu trình gạn tách BC Các tác giả thấy phương pháp khơng có tác dụng bất lợi BN thai nhi BN sinh thường, bé trai khoẻ mạnh nặng 2800 g Như vậy, gạn tách BC phương pháp điều trị thay cho hóa trị liệu, alpha-interferon imatinib BN mang thai mắc LXM kinh dòng lympho, đặc biệt nguy gây bất thường thai sản Hiệu giảm BC đa dạng Theo hướng dẫn tạp chí Journal of Clinical Apheresis hiệu giảm BC tối ưu SLBC giảm 30% so với SLBC ban đầu thể tích máu xử lý gấp 1,5- lần tổng thể tích máu BN [15] * Ở Việt Nam: Tại Việt Nam, từ năm 2003, Nguyễn Hà Thanh [3] nghiên cứu điều trị LXMKDH giai đoạn mạn tính hydroxyurea đơn phối hợp với ly tách BC, kết cho thấy gạn tách BC phương pháp điều trị bổ trợ hiệu quả, giúp cải thiện nhanh tình trạng lâm sàng huyết học BN LXMKDH Vũ Đức Bình (2007), Hà Hữu Nguyên (2012) so sánh chất lượng khối tiểu cầu (TC) gạn tách loại máy khác [4], [5] Năm 2008, Lê Phương Anh nghiên cứu 40 BN LXMKDH 14 BN LXM cấp có số lượng BC cao điều trị gạn BC máy Cobe - Spectra Viện Huyết học- Truyền máu Trung ương [16] Cũng từ năm 2008, Bệnh viện Truyền máu - Huyết học TP.HCM bắt đầu áp dụng phương pháp gạn tách tế bào với máy tự động đến năm 2011 đưa vào định chuẩn BN biểu BC cao [17] Gần đây, Nguyễn Thị Lệ Ninh (2015) [19] điều trị 55 BN tăng TC tiên phát phương pháp gạn TC kết hợp điều trị hydroxyurea CÁC PHƯƠNG PHÁP GẠN TÁCH TẾ BÀO MÁU 2.1 Nguyên lý gạn tách tế bào máu Gạn tách tế bào máu phương pháp điều trị hỗ trợ cấp cứu hiệu nhằm phòng ngừa điều trị nhanh chóng biến chứng xuất huyết, tắc mạch BC, TC cao hội chứng tiêu khối u điều trị hóa chất BN có BC, TC cao [1], [2], [20], [21], [22] Gạn tách tế bào máu dựa nguyên tắc [4], [5], [15], [21]: (1) gạn tách tế bào máu ly tâm, dựa chênh lệch tỷ trọng tế bào máu thành phần huyết tương (2) gạn tách tế bào máu màng lọc 2.2 Gạn tách kỹ thuật ly tâm Dựa chênh lệch tỷ trọng thành phần hữu hình máu huyết tương, ly tâm mạnh với tốc độ ổn định tế bào máu lắng thành lớp khác nhau: hồng cầu trưởng thành lắng xuống đáy, huyết tương, hồng cầu non, BC đoạn, BC lympho monocyt, TC (hình 1) 25 thời điểm sau gạn TC SLTC từ 1614,6 G/l giảm xuống 846,6 G/l (giảm 52,4%), với p 1000 G/l khơng khác biệt MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN VÀ TỬ VONG TRONG GẠN TÁCH TẾ BÀO MÁU 6.1 Một số tác dụng không mong muốn gạn tách tế bào máu Gạn tách tế bào máu điều trị thủ thuật điều trị tương đối an toàn Tuy nhiên, có số biến chứng xảy sau trình gạn tách BC cần phòng ngừa xử lý thích hợp Các tai biến bao gồm [1], [8], [40], [58], [59], [60]: 1) Lây nhiễm bệnh nhiễm trùng truyền qua đường máu Tai biến chủ yếu xảy trường hợp bù thể tích tuần hồn huyết tương tươi 2) Hạ huyết áp Tai biến hạ huyết áp xảy thể tích máu lấy lớn 10 - 15% tổng thể tích máu mà BN khơng cân dịch BN có biểu chống váng, vã mồ hôi, huyết áp tối đa 90 mmHg huyết áp tụt 30 mmHg so với huyết áp bình thường 26 Hiện tượng phòng ngừa cách đảm bảo cân dịch cho BN, xử trí cách hạ đầu thấp, bù đủ dịch, ngồi gặp phản ứng dị ứng: phát ban, phù, khó thở [1] Theo Lê Phương Anh (2008) [16] sử dụng máy ly tâm liên tục lượng máu lưu hành hệ thống dây khay ly tâm nên biến chứng tụt áp xảy không cân lượng máu lấy túi lượng dịch đưa vào Trong 40 BN LXMKDH gạn tách BC Lê Phương Anh (2008) [16] có BN có biểu chống váng tụt huyết áp (chiếm 7,5%) Các BN khắc phục cách bù dịch tích cực giảm bớt tốc độ thu nhận máu 3) Giảm calci máu chất chống đông citrate đưa vào Tai biến giảm calci máu tác dụng phụ hay gặp trình gạn tách BN có biểu hiện: tê cóng, cảm giác kim châm mơi ngón tay, đánh trống ngực, khơng xử trí dẫn đến tetany loạn nhịp tim Yilmaz D cs (2014) [40] cho biến chứng thường gặp gạn tách BC giảm calci máu nhẹ, khơng có biến chứng liên quan đến kỹ thuật gạn tách BC Lê Phương Anh (2008) [16] gạn tách BC cho 40 BN LXMKDH thấy biến chứng hạ canxi gặp BN (5%) với biểu tê mơi, tê ngón tay Tác giả khắc phục cách bù canxi đường tĩnh mạch cho BN khơng có BN phải ngừng thủ thật biến chứng Hoàng Nguyên Khanh cs (2013) [17] gạn tách BC máy tự động cho 30 BN (48 chu kỳ) thấy rối loạn điện giải quan trọng hạ calci máu (24/48 chu kỳ) Các tác giả thấy có tương quan mức calci sau gạn tách với triệu chứng hạ calci máu (chiếm 65,5% chu kỳ có mức canxi ≤ mmol/l so với 26,3% chu kỳ có mức calci >1 mmol/L, p=0,008) Tuy nhiên, bù calci đường tĩnh mạch phòng ngừa đủ để kiểm soát tượng BN nghiên cứu 27 Nguyễn Văn Thạo cs (2014) [18] gặp 2/5 trường hợp (40%) BN gạn tách BC có biến chứng hạ canxi máu liên quan tới thời gian chạy kéo dài 4) Tan máu nguyên nhân học (tương tác với van đường ống máy tách) Một biến chứng đáng lo trình gạn tách tế bào máu nguy thiếu máu nặng BN có tình trạng thiếu máu chẩn đốn Đối với BN có BC cao, việc truyền thêm hồng cầu hay TC làm tăng độ nhớt máu, thúc đẩy tượng kết dính BC, đẩy nhanh tình trạng tắc mạch BC Để khắc phục tình trạng đó, Hồng Nguyên Khanh cs (2013) [17] tiến hành truyền đơn vị hồng cầu lắng bồi hoàn song song với trình gạn tách để hạn chế lượng hồng cầu đi, đảm bảo không làm tăng độ nhớt máu 5) Rối loạn đông máu Van de Louw A (2017) [61] cho gạn tách BC để làm giảm SLBC hội chứng tăng BC bệnh LXM cấp dòng tủy ảnh hưởng đến đơng máu làm cho tình trạng rối loạn đơng máu rải rác nội mạch nặng lên Tác giả nghiên cứu 90 BN với 129 liệu trình gạn tách BC Sau loại bỏ trường hợp có liên quan đến truyền máu thấy 44 BN giảm đáng kể TC (từ 75,69 ± 89,48 xuống 44,59 ± 47,71 G/l, p= 0,001) giảm fibrinogen (từ 4,05 ± 1,29 xuống 3,35 ± 1,37g/L, p200 G/l) thấy BN hóa trị liệu ARA-C, hồi sức, thơng khí nhân tạo gạn tách BC 02 BN tử vong suy đa tạng, SLBC giảm > 40% có nồng độ lactate huyết tăng cao Các tác giả cho nồng độ lactate huyết cao yếu tố nguy gây tử vong, vậy, cần gạn tách BC sớm, đặc biệt tăng nồng độ lactate huyết Yavasoglu I cs (2007) [59] nghiên cứu 195 liệu trình gạn tách máu điều trị 44 BN (25 nam 19 nữ; 52 ± 15 tuổi), bao gồm: 165 lượt gạn tách huyết tương, 20 lượt gạn tách TC 10 lượt gạn tách BC Hầu hết BN định gạn tách có triệu chứng bệnh lý huyết học, thần kinh, chuyển hóa Có 83% BN gạn tách huyết tương, 100% gạn tách TC gạn tách BC thuộc định loại I II theo Hướng dẫn Hiệp hội Gạn tách máu Hoa Kỳ Kết nghiên cứu cho thấy sau gạn tách huyết tương nồng 30 độ hemoglobin tăng đáng kể (p