BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VŨ BẢO ANH CẬP NHẬT XẾP LOẠI BỆNH TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH THEO WHO - 2016 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VŨ BẢO ANH CẬP NHẬT XẾP LOẠI BỆNH TĂNG SINH TỦY ÁC TÍNH THEO WHO - 2016 Người hướng dẫn khoa học: Cho đề tài: Chuyên nghành : Huyết học truyền máu Mã số : 62720151 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT CALR ET JAK MDS MPL MPN PV PMF NST WHO calreticulin essential thrombocythemia – Tăng tiểu cầu tiên phát janus kinase Myelo dysplastic syndrome – Hội chứng rối loạn sinh tủy Myeloproliferative leukemia virus oncogene myeloproliferative neoplasms – Bệnh tăng sinh tủy ác tính polycythemia vera – Đa hồng cầu nguyên phát primary myelofibrosis – Xơ tủy nguyên phát nhiễm sắc thể World health organization – Tổ chức y tế Thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ I Các nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO – 2016 .2 1.1 Xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2016 khái quát tiêu chuẩn chẩn đoán CML, CNL, CEL-NOS MPN-U 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán PV, ET, PMF theo WHO 2016 bao gồm giai đoạn tiền xơ tủy II Những lý dẫn đến thay đổi tiêu chuẩn chẩn đoán PV, ET, PMF pre – PMF WHO - 2016 .10 2.1 Những tiến quan trọng từ nghiên cứu đặc điểm lâm sàng tổ chức học tủy xương 10 2.2 Vai trò đột biến gen giá trị chẩn đoán 11 III Những tranh luận tiêu chuẩn chẩn đoán 13 3.1 Chẩn đoán phân biệt PV pre-PMF 13 3.2 Các tranh luận hình thái học tủy xương chẩn đốn nhóm MPN 17 KẾT LUẬN 20 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1: thể bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO - 2016 Bảng 2: Tiêu chuẩn chẩn đoán PV ET theo WHO - 2016 Bảng 3: tiêu chuẩn chẩn đoán PMF a theo WHO – 2016 ĐẶT VẤN ĐỀ Phiên “Sách xanh” cập nhật năm 2016, tài liệu thức Tổ chức Y tế giới (WHO) hệ thống xếp loại khối u hệ tạo máu tổ chức lympho xuất Trong nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính (MPNs), tài liệu cập nhật gồm thể bệnh: lơ xê mi kinh dòng hạt (CML) BCR/ABL1 (+), lơ xê mi dòng bạch cầu trung tính (CNL), đa hồng cầu nguyên phát (PV), tăng tiểu cầu tiên phát (ET), xơ tủy nguyên phát (PMF), lơ xê mi dòng bạch cầu ưa acid (CEL) bệnh tăng sinh tủy chưa xếp loại phần khác (MPN-U); lưu ý bệnh tăng sinh tế bào mast khơng thuộc nhóm MPNs Trong khn khổ trình bày này, chúng tơi muốn đề cập đến tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh tăng sinh tủy liên quan tới đột biến JAK2/CALR/MPL gồm: PV, ET PMF Những thay đổi lần cập nhật giúp phân biệt thể bệnh có biểu chồng lấp lâm sàng xét nghiệm: đa hồng cầu giai đoạn sớm tăng tiểu cầu có JAK2 (+), xơ tủy giai đoạn sớm giai đoạn xơ thực Bên cạnh tiêu chuẩn chẩn đoán cập nhật, viết lý giải nguyên nhân dẫn đến thay đổi lần xuất này, vai trò việc sàng lọc đột biến gây bệnh, thách thức gặp phải ứng dụng tiêu chuẩn WHO 2016 thực hành lâm sàng I Các nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính tiêu chuẩn chẩn đốn theo WHO – 2016 1.1 Xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2016 khái quát tiêu chuẩn chẩn đoán CML, CNL, CEL-NOS MPN-U Cho đến nay, hình thái học đặc điểm phân biệt hệ thống xếp loại WHO 2016 cho khối u thuộc hệ tạo máu tổ chức lympho, sàng lọc đột biến gen sử dụng ngày nhiều việc xác định chẩn đoán định hướng chẩn đoán Bảng 1: thể bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO - 2016 Lơ xê mi kinh dòng hạt có BCR/ABL1 (+) – CML Đa hồng cầu nguyên phát – PV Tăng tiểu cầu tiên phát – ET Xơ tủy nguyên phát – PMF Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu trung tính – CNL Lơ xê mi dòng bạch cầu ưa acid – CEL Bệnh tăng sinh tủy chưa xếp loại phần khác – MPN-U Các bệnh lý ác tính dòng tủy tiếp tục xếp vào nhóm: lơ xê mi cấp dòng tủy (AML) bệnh lý dòng tủy mạn ác tính dựa tỷ lệ tế bào blast máu ngoại vi tủy xương Bệnh lý dòng tủy mạn ác tính xếp vào nhóm chính: hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS), bệnh tăng sinh tủy ác tính (MPNs), MDS/MPN bệnh ác tính dòng tủy/lympho có tăng sinh bạch cầu ưa acid có tái cấu trúc gen PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 PMC1-JAK2; đột biến tương ứng với bất thường di truyền 5q33, 4q12, 8p11.2 t(8;9)(p22;p24.1) MPNs thông thường phân biệt với MDS MDS/MPN thiếu rối loạn hình thái, bao gồm rối loạn sinh hồng cầu, bạch cầu hạt tăng sinh bạch cầu mono Xếp loại MPNs WHO 2016 gồm có bệnh liên quan đến đột biến gen JAK2/CALR/MPL (ví dụ PV, ET PMF), thể bệnh khác: LXM kinh dòng tủy (CML), LXM kinh dòng BC trung tính (CNL), LXM kinh dòng BC ưa acid, khơng có ngun nhân đặc hiệu khác (CEL-NOS) MPN chưa xếp loại phần khác (MPN-U) Một tiêu chuẩn vàng chẩn đoán CML xuất có tính cố định đột biến BCR/ABL1 Tuy nhiên, tỷ lệ nhỏ clone đột biến phát số bệnh ác tính dòng tủy khác, bao gồm MPN có đột biến JAK2/CALR/MPL, khơng thay đổi nhiều đến chẩn đốn hình thái học Tương tự thế, clone đột biến JAK2 đơi tìm thấy bệnh nhân CML, đặc biệt sau điều trị thành công với imatinib CNL tăng sinh có tính dòng quần thể bạch cầu trung tính trưởng thành thường liên quan đến đột biến hoạt động (nhất T618I) gen (CSF3R) mã hóa thụ thể cho yếu tố kích thích tăng sinh bạch cầu hạt (G-CSF), hay gọi yếu tố kích thích tăng sinh dòng Các đột biến CSF3R xem đặc hiệu cho chẩn đoán CNL theo WHO Chẩn đốn CNL đòi hỏi phải loại trừ nguyên nhân khác làm tăng sinh bạch cầu trung tính, bao gồm nhiễm khuẩn đáp ứng viêm, ung thư di căn, bệnh ác tính dòng tương bào với tăng sinh bạch cầu trung tính thứ phát Tăng sinh bạch cầu trung tính trưởng thành xuất bệnh lý ác tính dòng tủy khác, CML khơng điển hình, BCR/ABL1 âm tính (aCML), LXM kinh dòng tủy-mono Theo đó, tiêu chuẩn chẩn đốn WHO 2016 cho CNL thiết lập để loại trừ khả tăng sinh bạch cầu trung tính có tính dòng thứ phát liên quan đến bệnh lý ác tính dòng tủy khác: tăng sinh bạch cầu (≥ 25×109/L), ≥ 80% bạch cầu đũa/đoạn trung tính, 16.5 g/dL (nam); Hb > 16.0 g/dL (nữ) Hct > 49% (nam); Hct > 48% (nữ) tăng thể tích khối hồng cầu toàn thể (red cell mass) c Sinh thiết tủy xương cho thấy tăng mật độ tế bào theo tuổi với phát triển ba dòng (tăng sinh tồn tủy) bao gồm dòng hồng cầu bật, bạch cầu hạt mẫu tiểu cầu tăng sinh với đa hình thái, mẫu tiểu cầu trưởng thành (khác kích thước) Có đột biến gen JAK2V617F đột biến JAK2 exon 12 Tiêu chuẩn phụ: Giảm erythropoietin huyết ngưỡng bình thường Tiêu chuẩn chính: Số lượng tiểu cầu ≥ 450 × 109/L Sinh thiết tủy xương cho thấy tăng sinh chủ yếu dòng mẫu tiểu cầu với tăng số lượng mẫu tiểu cầu trưởng thành, kích thước lớn, nhân nhiều thùy Khơng có biểu “chuyển trái” đáng kể dòng bạch cầu hạt dòng hồng cầu tăng sinh xơ reticulin mức độ Không đủ tiêu chuẩn WHO để xếp loại CML có BCR/ABL1 (+), PV, PMF, MDS hay bệnh lý dòng tủy ác tính khác Có đột biến JAK2, CALR MPL Tiêu chuẩn phụ: Sự có mặt dấu ấn mang tính dòng (ví dụ bất thường NST) khơng có chứng tăng sinh tiểu cầu phản ứng Chú thích: a Chẩn đốn PV đòi hỏi phải đạt tiêu chuẩn tiêu chuẩn tiêu chuẩn phụ; b Chẩn đốn ET đòi hỏi phải đạt tiêu chuẩn tiêu chuẩn tiêu chuẩn phụ; c Tăng > 25% giá trị bình thường Bảng 3: tiêu chuẩn chẩn đốn PMF a theo WHO – 2016 11 thể ý kiến báo tổng quan MPN phát hành gần Một tạp chí đề cập đến ranh giới gọi tiêu chuẩn lâm sàng tối thiểu pre-PMF giá trị ngưỡng Hb cần thiết cho chẩn đoán PV Các tranh cãi phổ biến liên quan đến độ đặc hiệu chẩn đốn phương pháp hình thái học tủy xương chẩn đoán phân biệt MPN, trừ trường hợp rối loạn sinh tủy chẩn đoán phương pháp loại trừ dựa đặc điểm tổ chức học Một cách nhầm lẫn, người ta cho chuyển dạng thể bệnh tăng sinh tủy minh chứng cho việc chẩn đoán khó khăn Theo xếp loại WHO, PV giai đoạn sớm/kín đáo (masked PV) khởi đầu kiểu hình giống ET thường chuyển dạng thành PV thực sự, pre-PMF khởi đầu bệnh có kiểu hình giống ET tiến triển thành PMF thực Nhìn chung, khơng ổn định nhóm MPNs phụ thuộc rõ vào tính xác chẩn đốn ban đầu 2.2 Vai trò đột biến gen giá trị chẩn đoán Xếp loại MPN theo WHO 2008 áp dụng rộng rãi nhờ phát đột biến JAK2V617F exon 14 (trên NST 9p24), chèn đoạn exon 12, MPL (trên NST 1p34), chủ yếu codon W515, tích hợp vào tiêu chuẩn chẩn đốn Gen JAK2V617F đột biến thường gặp MPN, chiếm khoảng 95% trường hợp PV khoảng 60% trường hợp ET PMF Các đoạn thêm đoạn không đồng vào cụm codon từ 537-543 exon 12 gen JAK2 xác định 3-5% bệnh nhân PV khơng có đột biến JAK2V617F phương pháp có độ nhạy cao, lượng allele đột biến máu toàn phần bạch cầu hạt tinh thấp Các đột biến cụm gen MPL exon 10 codon 515, hay gặp thay W thành K, L, A, R, gặp codon 505 (S>N), báo cáo trường hợp tăng tiểu cầu có 12 tính gia đình Chúng tìm thấy trường hợp ET PMF với tỷ lệ tương ứng khoảng 8% Sau cùng, vào năm 2013, đột biến gen CALR (trên NST 19p13.2), gen mã hóa calreticulin chaperone liên quan lưới nội chất, xác định bệnh nhân ET PMF đột biến JAK2/MPL Đây đột biến chèn đoạn không đồng nhất, hầu hết nằm tập trung exon mã hóa cho đầu tận C protein Có kiểu đột biến thường gặp (> 80% tất biến thể gen CALR), kiểu (mất đoạn 52-bp; p.L367fs*46) kiểu (chèn đoạn 5-bp; p.K385fs*47), đột biến lại xác định giống kiểu giống kiểu dựa điểm tương đồng hướng xoắn ốc dự đoán so với hai kiểu Đột biến CALR kiểu thường gặp ET, đột biến kiểu lại ưu PMF Ba đột biến gây bệnh liệt kê tiêu chuẩn chẩn đoán cho PV (JAK2V617F exon 12), ET, PMF (JAK2V617F, CALR MPL) xếp loại sửa đổi 2016 Vì thế, cách tiếp cận chẩn đốn MPN đại đòi hỏi hiểu biết gen đột biến Mặc dù vậy, ví dụ mà việc xác định kiểu gen cho đột biến khơng sẵn có, đột biến xác định âm tính (khơng có) mẫu cần chẩn đoán, tiêu chuẩn tối thiểu xếp loại WHO nhắc đến để hỗ trợ chẩn đoán Một số bệnh nhân PV khơng có đột biến JAK2 mang đột biến khác nhóm JAK2, gen khác SH2B3/LNK Bên cạnh đó, có đến 20% bệnh nhân ET 10-15% bệnh nhân PMF khơng có đột biến gen, gọi “âm tính gen” (triple negative-TN), số trường hợp có đột biến gen MPL JAK2 không giống kinh điển, tất chúng chiếm khơng > 10% nhóm TN Với bệnh nhân PMF “âm tính gen”, xếp loại 2016 WHO khuyến khích tìm thêm đột biến không thường xuyên khác, ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, SF3B1, chúng xuất dấu ấn có tính chất dòng (clonality) Các đột biến khơng có tính đặc hiệu cho bệnh, 13 tính riêng biệt, chúng tìm thấy khoảng 50% trường hợp PMF, sử dụng panel rộng có đến 81% trường hợp có dấu ấn có tính đơn dòng Mặc dù khơng nêu cách rõ ràng xếp loại WHO, bất thường NST xem dấu ấn có tính chất dòng Sự có mặt đột biến bổ sung không bao gồm tiêu chuẩn tính đơn dòng trường hợp PV hay ET không mang đột biến thường gặp, nghiên cứu gần khoảng 50% trường hợp có đột biến Sự thể biến thể di truyền phức tạp phát CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential – sinh máu đơn dòng chưa xác định tiềm năng), phản ánh “xu hướng tất yếu” tích lũy đột biến theo tuổi; nhiên, phạm vi bệnh lý huyết học đại diện cho MPN, việc tìm thấy số đột biến chắn có xu hướng khẳng định tồn việc sinh máu đơn dòng gây bệnh III Những tranh luận tiêu chuẩn chẩn đoán 3.1 Chẩn đoán phân biệt PV pre-PMF Nhiều tác giả bày tỏ mối lo ngại thực việc giảm giá trị ngưỡng Hb chẩn đoán cho chẩn đoán PV (> 16.5 g/dL cho nam > 16.0 g/dL cho nữ) đưa sửa đổi WHO 2016 Điểm trích tiêu chuẩn dẫn đến thăm khám, xét nghiệm đắt tiền không cần thiết, bao gồm phận lớn người khỏe mạnh Để đánh giá tỷ lệ dự đoán PV việc áp dụng tiêu chuẩn WHO 2016 giá trị ngưỡng Hb thấp, phân tích hồi cứu tổng phân tích tế bào máu ngoại vi (CBC) thực với cỡ mẫu lớn người ngẫu nhiên Kết phân tích đơn biến thực quần thể người Canada cho thấy 4.1% nam 0.35% nữ vượt ngưỡng Hb này, so với quần thể người Brazil tương ứng 5.6 0.22% Những số liệu tỷ lệ mắc hàng năm bệnh nhân PV tăng gấp 12 14 lần nam lần nữ Cần ý số liệu có từ kết thực CBC thường quy, khơng có thông tin đột biến gen JAK2 triệu chứng lâm sàng Ngược lại, với bệnh nhân có biểu PV giai đoạn sớm/kín đáo (masked PV), xuất nhiều trường hợp mà theo chẩn đoán tiêu chuẩn WHO 2016 thực tế lại bị bỏ sót Một nghiên cứu 118 bệnh nhân masked PV 72% trường hợp tiền sử có biến cố huyết khối động mạch và/hoặc tĩnh mạch, theo thơng số tổng phân tích tế bào máu áp dụng cho thấy tăng tiểu cầu dấu hiệu thường gặp với tỷ lệ 64% (có thể đơn độc phối hợp với tăng bạch cầu) Tăng tiểu cầu đưa vấn đề quan trọng việc phân biệt mPV ET, điều thừa nhận trước phát hành sửa đổi WHO 2016, nhấn mạnh với hệ điều trị (khi phân biệt được) Việc chẩn đoán sai mPV ET đưa đến sai lầm định rút máu không cân nhắc đắn Cần lưu ý bệnh nhân PV đòi hỏi phải rút máu để đạt đích Hct 18.5 g/dL nam > 16.5 g/dL nữ, HCT > 55.5% nam > 49.5% nữ, gây số nguy hại cho bệnh nhân khơng cần thiết Thêm vào đó, có tranh cãi cho hình thái học nói chung không cung cấp đủ đặc điểm đặc hiệu để chẩn đốn phân biệt PV với nhóm MPN khác, không cung cấp thông tin tiên lượng hữu ích Mối lo ngại liên quan đến biến chứng sinh thiết tủy xương dường khơng có Một nghiên cứu mù gần đặc điểm điển hình tủy xương bệnh nhân PV tính tái sinh cao, với đồng thuận chung lên đến 93% Thú vị là, nghiên cứu bao gồm trường hợp PV giai đoạn sớm, PV thực sự, ET có đột biến JAK2, bệnh nhân có đột biến JAK2 khơng đạt tiêu chuẩn chẩn đoán WHO mức tăng Hb xác định PV dựa tăng thể tích khối hồng cầu Sinh thiết tủy xương có khả cung cấp thông tin tiên lượng Điều cần thiết với trường hợp nhận biết xơ hóa tủy xương Mặc dù chứng mức độ khác xơ hóa tủy xương báo cáo trước đây, cần nhấn mạnh hầu hết nghiên cứu cũ bao gồm giai đoạn cao phù hợp với chẩn đoán xơ tủy sau PV với xơ hóa collagen/reticulin mức Ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến tiên lượng thời điểm chẩn đốn xơ hóa reticulin mơ tả 500 bệnh nhân PV chẩn đoán theo WHO, đánh giá thời điểm bắt đầu chẩn đốn Trong nghiên cứu này, xơ hóa reticulin mức độ phát 14% bệnh nhân có trường hợp có mức xơ cao Thông thường, đặc điểm lâm sàng xét nghiệm khơng khác bệnh nhân có hay khơng có xơ hóa tủy xương, nhiên, trường hợp có xơ hóa tủy xương lách to sờ 18 thấy gặp với tỷ lệ cao có ý nghĩa thống kê, quan trọng bệnh nhân có xơ hóa từ lúc khởi phát chuyển dạng thành xơ tủy sau PV nhiều Các số liệu gần công nhận việc nhấn mạnh mối liên quan xơ hóa reticulin tủy xương thời điểm bắt đầu PV trình tiến triển xơ hóa tiếp sau Thêm vào đó, lách to sờ thấy tăng bạch cầu xem yếu tố tiên lượng quan trọng Về lý này, việc đánh giá tiêu sinh thiết tủy xương PV không xác định chẩn đốn, đặc biệt trường hợp nghi ngờ, mà cung cấp thơng tin quan trọng tiến triển thành xơ tủy sau PV (giai đoạn kiệt quệ) Nhìn chung, việc nhận biết PV dựa đặc điểm mô bệnh học tủy xương đặc hiệu, cho phép “nâng tầm” tổ chức học tủy xương lên thành tiêu chuẩn chẩn đoán phiên WHO-2016 Theo đó, xét nghiệm sinh thiết tủy xương khuyến cáo thực hướng dẫn chẩn đoán lâm sàng gần cho PV đa hồng cầu thứ phát Đã có nhiều tranh luận cho tiêu chuẩn tổ chức học mô tả rõ đặc điểm nhóm MPN cụ thể pre-PMF ET, theo xếp loại WHO, khó áp dụng, khơng tin cậy thực hành thường quy Người ta đòi hỏi cách tiếp cận khách quan hơn, dựa lược đồ bao gồm đánh giá định lượng cho đặc trưng hình thái học, nên áp dụng để đạt phân tách rõ ràng chẩn đoán ET thực pre-PMF Tuy nhiên, cần ý việc chẩn đốn nhóm cụ thể, đặc biệt giai đoạn sớm bệnh, không đạt việc đánh giá đặc điểm hình thái học đơn lẻ, mà phải ý đến cấu trúc phức hợp toàn vẹn tủy xương MPN Trong mối liên quan với PMF, quan trọng nhận mức xơ hóa tủy xương có ý nghĩa triệu chứng lâm sàng kết điều trị chung Hơn nữa, ET bước tiến lớn sửa đổi WHO 2016 làm sáng tỏ tỷ lệ mắc mức độ tối đa xơ hóa reticulin tìm thấy thời điểm chẩn đốn để củng cố phân biệt với 19 PMF Tính khả thi đặc điểm hình thái theo tiêu chuẩn WHO chẩn đoán phân biệt ET với pre-PMF công nhận nghiên cứu số lượng lớn bệnh nhân, chia nhỏ thành nhóm với số lượng khác nhau, biết trước trước thông tin lâm sàng Tổng hợp lại, > 80% (76–88%) trí chẩn đốn với đánh giá thức nhà nghiên cứu, với số lượng 2033 bệnh nhân từ nhiều nhóm nghiên cứu độc lập khác Cần phải nhấn mạnh lần nghiên cứu, mẫu nghiên cứu đại diện cho phổ lớn trường hợp, bao gồm tổn thương phản ứng tủy xương bình thường nhóm MPNs, để gần giống “thế giới thực”, kiểu xét nghiệm thường quy Những trường hợp có kết bệnh học cho “khơng rõ ràng” xếp vào nhóm MPN-U Tỷ lệ MPN-U báo cáo dao động đáng kể nghiên cứu khác với tỷ lệ lên đến > 20%, nhiên, hầu hết nghiên cứu tỷ lệ khoảng 10-15% chí Khi tiêu chuẩn WHO 2016 áp dụng, tỷ lệ giảm xuống < 5% Sự khác biệt rõ ràng liên quan đế khác kinh nghiệm người chẩn đoán, tỷ lệ lớn trường hợp MPN đến giai đoạn sớm, có điều trị thuốc giảm tế bào trước làm ảnh hưởng đến dấu hiệu hình thái học và/hoặc biểu lâm sàng hiểu biết tình trạng gen đột biến khơng hồn chỉnh 20 KẾT LUẬN Bản cập nhật xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính WHO – 2016 nhà mơ bệnh học - huyết học, nhà lâm sàng, nhà khoa học có mối quan tâm MPN cập nhật cách toàn diện hữu dụng tiêu chuẩn chẩn đoán cho ET, PV, PMF Các tác giả khuyến cáo mạnh mẽ việc thu thập đầy đủ thông tin xét nghiệm tủy xương thời điểm chẩn đoán lặp lại xét nghiệm trình theo dõi, tiến triển bệnh Trong tất trường hợp, dịch hút tủy xương nên đảm bảo đủ số lượng để thực sàng lọc đột biến, phân tích tổn thương di truyền tế bào Đặc điểm tế bào tổ chức học quan trọng giúp phân biệt ET với pre-PMF ET mang đột biến JAK2 với PV tiên lượng thời gian sống thêm toàn Bệnh nhân ET chẩn đoán chặt chẽ theo tiêu chuẩn WHO có thời gian sống thêm lâu nhất, nhóm pre-PMF PV thấp đáng kể Phân tích cơng thức NST tủy xương phương pháp lý tưởng để có thơng tin di truyền tế bào có ảnh hưởng đến thời gian sống thêm hai thể bệnh PMF PV Việc xác định tình trạng đột biến bệnh nhân PMN không quan trọng việc bổ sung cho chẩn đốn hình thái học mà cung cấp thơng tin tiên lượng quan trọng Giữa thể bệnh ET, pre-PMF PV giai đoạn sớm (mPV), lượng allele đột biến JAKV617F cao có tiên lượng lâu dài tốt so với trường hợp khơng có đột biến Về mặt tiên lượng, nguy huyết khối bệnh nhân ET liên quan chặt chẽ với có mặt đột biến JAK2, xuất đột biến CALR type 1/hoặc đột biến giống CALR bệnh nhân PMF dự đoán thời gian sống thêm dài Trong tương lai, việc phát thêm vai trò đột biến khác kỳ vọng cung cấp thông tin bổ sung cho chẩn đốn hình thái học tiên lượng bệnh TÀI LIỆU THAM KHẢO Swerdlow S H, et al (2017) WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 4th edition, (International Agency for Research on Cancer, Lyon, France Arber D A, et al (2016) The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia Blood 127, 2391–2405 Bornhäuser M, et al (2007) Concurrent JAK2(V617F) mutation and BCR-ABL translocation within committed myeloid progenitors in myelofibrosis Leukemia 21, 1824–1826 Hussein K, et al (2007) Myelofibrosis evolving during imatinib treatment of a chronic myeloproliferative disease with coexisting BCRABL translocation and JAK2V617F mutation Blood 109, 4106–4107 Maxson J E, et al (2013) Oncogenic CSF3R mutations in chronic neutrophilic leukemia and atypical CML N Engl J Med 368, 1781–1790 Pardanani A, et al (2013) CSF3R T618I is a highly prevalent and specific mutation in chronic neutrophilic leukemia Leukemia 27, 1870–1873 Granger J M, and Kontoyiannis D P (2009) Etiology and outcome of extreme leukocytosis in 758 nonhematologic cancer patients: a retrospective, singleinstitution study Cancer 115, 3919–3923 Wang S A, et al (2016) Targeted next-genration sequencing identifies a subset of idiopathic hypereosinophilic syndrome with features similar to chronic eosinophilic leukemia, not otherwise specified Mod Pathol 29, 854–864 Pardanani A, et al (2016) Predictors of survival in WHO-defined hypereosinophilic syndrome and idiopathic hypereosinophilia and the role of next-genration sequencing Leukemia 30, 1924–1926 10 De Stefano V, et al (2016) Splanchnic vein thrombosis in myeloproliferative neoplasms: risk factors for recurrences in a cohort of 181 patients Blood Cancer J 6, e493 11 Barosi G (2014) Essential thrombocythemia vs early/prefibrotic myelofibrosis: why does it matter Best Pract Res Clin Haematol 27, 129–140 12 Guglielmelli P, et al (2017) Presentation and outcome of patients with 2016 WHO diagnosis of prefibrotic and overt primary myelofibrosis Blood 129, 3227–3236 13 Jeryczynski G, et al (2017) Pre-fibrotic/early primary myelofibrosis vs WHO-defined essential thrombocythemia: the impact of minor clinical diagnostic criteria on the outcome of the disease Am J Hematol 92, 885–891 14 Gisslinger H, et al (2016) Clinical impact of bone marrow morphology for the diagnosis of essential thrombocythemia: comparison between the BCSH and the WHO criteria Leukemia 30, 1126–1132 15 Thiele J, et al (2011) Essential thrombocythemia versus early primary myelofibrosis: a multicenter study to validate the WHO classification Blood 117, 5710–5718 16 Barbui T, et al (2011) Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis: an international study J Clin Oncol 29, 3179–3184 17 Gianelli U, Iurlo A, Cattaneo D, and Lambertenghi-Deliliers G (2014) Cooperation between pathologists and clinicians allows a better diagnosis of Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms Expert Rev Hematol 7, 255–264 18 Madelung A B, et al (2013) World Health Organization-defined classification of myeloproliferative neoplasms: morphological reproducibility and clinical correlations the Danish experience Am J Hematol 88, 1012–1016 19 Barbui T, Thiele J, and Tefferi A (2017) Myeloproliferative neoplasms N Engl J Med 377, 894–895 20 Barbui T, Thiele J, Carobbio A, Vannucchi A M, and Tefferi A (2015) The rate of transformation from JAK2 - mutated ET to PV is influenced by an accurate WHO defined clinico-morphological diagnosis Leukemia 29, 992–993 21 Tefferi A, et al (2014) Calreticulin mutations and long-term survival in essential thrombocythemia Leukemia 28, 2300–2303 22 Barbui T, et al (2014) Masked polycythemia vera (mPV): results of an international study Am J Hematol 89, 52–54 23 Vainchenker W, and Kralovics R (2017) Gentic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms Blood 129, 667–679 24 Barbui T, et al (2016) The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms: clinical and molecular advances Blood Rev 30, 453–459 25 Alvarez-Larran, A et al (2016) Masked polycythaemia vera: presenting features, response to treatment and clinical outcomes Eur J Haematol 96, 83–89 26 Barbui T, et al (2017) Diagnostic impact of the 2016 revised WHO criteria for polycythemia vera Am J Hematol 92, 417–419 27 Barbui T, Thiele J, Vannucchi A M and Tefferi A (2016) Myeloproliferative neoplasms: morphology and clinical practice Am J Hematol 91, 430–433 28 Iurlo A, Gianelli U, Cattaneo D, Thiele J, and Orazi A (2017) Impact of the 2016 revised WHO criteria for myeloproliferative neoplasms, unclassifiable: Comparison with the 2008 version Am J Hematol 92, E48–E51 29 Rumi E and Cazzola M (2017) Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms Blood 129, 680–692 30 Jerry L Spivak (2017) Myeloproliferative neoplasms N Engl J Med 376, 2168–2181 31 Guglielmelli P, et al (2017) Recommendations for molecular testing in classical Ph1- neg myeloproliferative disorders-A consensus project of the Italian Society of Hematology Leuk Res 58, 63–72 32 Alvarez-Larran A, et al (2014) WHO-histological criteria for myeloproliferative neoplasms: reproducibility, diagnostic accuracy and correlation with gen mutations and clinical outcomes Br J Haematol 166, 911–919 33 Barbui T, Thiele J, Vannucchi AM, Tefferi A (2015) Rationale for revision and proposed changes of the WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia and primary myelofibrosis Blood Cancer J 5, e337 34 Barraco D, et al (2017) Prognostic impact of bone marrow fibrosis in polycythemia vera: validation of the IWG-MRT study and additional observations Blood Cancer J 7, e538 35 Tang G, et al (2017) Characteristics and clinical significance of cytogentic abnormalities in polycythemia vera Haematologica 102, 1511–1518 36 Kvasnicka H M (2013) WHO classification of myeloproliferative neoplasms (MPN): A critical update Curr Hematol Malign Rep 8, 333–341 37 Tefferi A, Barbui T, et al (2017) Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management Am J Hematol 92, 94–108 38 Tiziano Barbui, Jurgen Thiele, et al (2018) The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in – depth discussion Blood cancer journal 8(2):15 39 Francesco Passamonti, Margherita Maffioli (2016) Update from the latest WHO classification of MPNs: a user’s manual Hematology 2016(1):534-542 ... gây bệnh, thách thức gặp phải ứng dụng tiêu chuẩn WHO 2016 thực hành lâm sàng 2 I Các nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO – 2016 1.1 Xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính. .. LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ I Các nhóm bệnh tăng sinh tủy ác tính tiêu chuẩn chẩn đoán theo WHO – 2016 .2 1.1 Xếp loại bệnh tăng sinh tủy ác tính theo WHO – 2016 khái quát tiêu chuẩn chẩn... dòng tủy- mono Theo đó, tiêu chuẩn chẩn đốn WHO 2016 cho CNL thiết lập để loại trừ khả tăng sinh bạch cầu trung tính có tính dòng thứ phát liên quan đến bệnh lý ác tính dòng tủy khác: tăng sinh