1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thối hóa khớp (THK) bệnh lý mạn tính bao gồm tổn thương sụn khớp chủ yếu, kèm theo tổn thương xương sụn, dây chằng, cạnh khớp màng hoạt dịch Đây bệnh đặc trưng rối loạn cấu trúc chức nhiều khớp (và/hoặc cột sống) Nguyên nhân chế bệnh sinh thối hóa khớp chưa rõ ràng, nhiên nhiều giả thuyết cho vấn đề lão hóa tuổi tác tình trạng chịu áp lực tải kéo dài nguyên nhân dẫn tới thối hóa khớp [1], [2] THK bệnh khớp thường gặp quốc gia giới Có khoảng 18% nữ 9,5% nam giới tồn cầu mắc bệnh THK nói chung, THK gối chiếm tới 15% dân số [1] Ở Mỹ THK gối nguyên nhân gây tàn tật cho người có tuổi đứng thứ hai sau bệnh tim mạch hàng năm có 21 triệu người mắc bệnh THK, với triệu người phải nằm viện, khoảng 100.000 bệnh nhân lại THK gối nặng [3] Tại nước Châu Âu chi phí trực tiếp cho điều trị THK khoảng 4.000 USD/bệnh nhân/năm [4] Ở Việt Nam đợt điều trị nội khoa THK khoảng – triệu VNĐ, chưa kể đến chi phí cho dịch vụ khác liên quan đến điều trị [5] Ở Việt Nam, THK đứng hàng thứ ba (4,66%) bệnh có tổn thương khớp, THK gối chiếm 56,5% tổng số bệnh khớp thối hóa cần điều trị nội trú Tỷ lệ thối hóa khớp bệnh viện Bạch Mai từ 1991 – 2000 4,66% số bệnh nhân điều trị nội trú khoa xương khớp [6] Khớp gối bị thối hóa khơng làm ảnh hưởng tới chất lượng sống mà gây tổn hại kinh tế người bệnh Chức khớp gối chịu sức nặng thể khớp hoạt động nhiều [7], khớp gối bị thối hóa với triệu chứng đau hạn chế chức lại sinh hoạt người bệnh, THK gối khơng làm ảnh hưởng tới chất lượng sống mà gây hạn chế giao tiếp, tổn hại kinh tế người bệnh Mặc dù y học có bước phát triển vượt bậc đến chưa có loại thuốc điều trị khỏi hoàn toàn THK Trong nhiều năm qua , việc điều trị THK gối chủ yếu dùng nhóm thuốc giảm đau, chống viêm tồn thân tiêm trực tiếp vào khớp gối Mặc dù nhóm thuốc có tác dụng làm giảm đau, làm chậm trình THK, có nhiều tác dụng phụ gây e ngại cho thầy thuốc bệnh nhân phải sử dụng thời gian kéo dài Theo Y học cổ truyền (YHCT) thối hóa khớp gối thuộc phạm vi chứng tý Nguyên nhân phong, hàn, thấp xâm phạm với khí suy giảm mà gây nên bệnh, việc điều trị thường kết hợp phương pháp dùng thuốc không dùng thuốc [8], [9] Ở nước ta song song với điều trị thoái hóa khớp gối Y học đại, Y học cổ truyền ngày chứng minh hiệu điều trị mình, với mục đích nâng cao hiệu điều trị, tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá tính an tồn hiệu điều trị Cao lỏng Ích gối khang bệnh nhân thối hóa khớp gối” với mục tiêu sau: Đánh giá tính an tồn tác dụng dược lý cao lỏng Ích gối khang động vật thực nghiệm Đánh giá kết điều trị tác dụng khơng mong muốn cao lỏng Ích gối khang bệnh nhân thối hóa khớp gối giai đoạn I, II, III CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giải phẫu khớp gối Khớp gối khớp phức tạp gồm thành phần: Đầu xương đùi, đầu xương chày, xương bánh chè, sụn khớp, hệ thống dây chằng bao khớp [10] Ngồi có hệ thống mạch máu, thần kinh chi phối, ni dưỡng, vận động Khớp gối có bao hoạt dịch rộng, khớp lại nông nên dễ bị va chạm tổn thương Khớp gối gồm hai khớp: - Khớp đùi - chày (khớp lồi cầu) - Khớp đùi bánh - chè (khớp phẳng) Hình 1.1: Giải phẫu khớp gối [10] 1.1.1 Màng hoạt dịch Màng hoạt dịch bao phủ tồn mặt khớp gối Đó màng mỏng giàu mạch máu mạch bạch huyết, mặt hướng vào khoang khớp nhẵn bóng có lớp tế bào biểu mơ bao phủ Các tế bào có nhiệm vụ tiết dịch khớp Dịch khớp có tác dụng bôi trơn ổ khớp, giảm ma sát cử động khớp, cung cấp dinh dưỡng cho sụn khớp [11] 1.1.2 Cấu tạo thành phần sụn khớp gối 1.1.2.1 Cấu tạo sụn khớp Sụn khớp bình thường dày khoảng - mm, có tính chịu lực đàn hồi cao Sụn khớp bao bọc đầu xương, đáp ứng chức sinh lý bảo vệ đầu xưong dàn sức chịu lực lên toàn bề mặt khớp Sụn khớp dinh dưỡng từ tổ chức sụn thấm qua proteoglycan từ mạch máu màng hoạt dịch thấm qua dịch khớp [10] 1.1.2.2 Thành phần sụn khớp Thành phần sụn khớp bao gồm chất tế bào sụn Tế bào sụn có chức tổng hợp chất - Tế bào sụn thành phần tạo nên sụn, chứa nhiều proteoglycan, fibrin, sợi collagen Các tế bào sụn sống mơi trường kỵ khí Tế bào sụn người trưởng thành bị phá hủy chúng không thay [12] - Chất sụn có thành phần nước chiếm 80%, sợi collagen proteoglycan chiếm - 10% [11] Sợi collagen: Bản chất phân tử acid amin Kiểm soát khả chịu đựng sức co giãn sụn Sợi collagen bị phân hủy men collagenase Hoạt động collagenase xảy sụn khớp bị thoái hóa Proteoglycan (PG): Là chất có khả chịu sức ép lên sụn giữ lại lượng lớn dung môi Chúng tạo thành từ protein với dải bên glycosaminoglycan giàu tế bào sụn keratin sunfat Càng đáy sụn, lượng PG tăng 1.2 Chức khớp gối Khi bình thường khớp gối chịu sức nặng gấp 3- lần trọng lượng thể, gập gối mạnh khớp gối chịu lực gấp - 10 lần trọng lượng thể Chức khớp gối chịu sức nặng thể tư thế thẳng quy định chuyển động cẳng chân Lực đè nén sức nặng thể sức mạnh chuyển động đòi hỏi khớp gối có sức chịu đựng đặc biệt Động tác khớp gối linh hoạt, động tác chủ yếu gấp duỗi, khớp gối gấp 1350 - 1400, duỗi 00 [1] 1.3 Bệnh thối hóa khớp theo Y học đại (YHHĐ) 1.3.1 Định nghĩa Thối hóa khớp nhiều yếu tố gây nên di truyền, chuyển hóa, hóa sinh, sinh học, cuối tượng viêm thứ phát màng hoạt dịch Q trình thối hóa khớp bao gồm đồng thời tượng phá hủy sửa chữa sụn, xương màng hoạt dịch [1], [13] Trước kia, thối hóa khớp coi bệnh lý riêng sụn khớp, song ngày nay, thối hóa khớp tổn thương toàn khớp, bao gồm tổn thương sụn chủ yếu, kèm theo tổn thương xương sụn, dây chằng, cạnh khớp,và màng hoạt dịch [2], [14] Hình 1.2: Hình ảnh khớp gối bình thường bị thối hóa [15] “Bệnh có tính chất mạn tính gây đau đớn biến dạng khớp không viêm đặc hiệu, thường tổn thương khớp ngoại biên đặc biệt khớp phải chịu sức nặng thể khớp gối, háng” [1] 1.3.2 Phân loại ngun nhân thối hóa khớp gối Năm 1991, Altman cộng đề nghị xếp loại THK thành hai loại THK nguyên phát THK thứ phát Cách phân loại đến nhiều tác giả ứng dụng [16] THK gối nguyên phát: Sự lão hóa ngun nhân chính, bệnh thường xuất muộn người 60 tuổi, nhiều vị trí, tiến triển chậm, tăng dần theo tuổi Nguyên nhân lão hóa theo tuổi giải thích tế bào sụn thời gian lâu già, khả tổng hợp chất tạo nên sợi collagen mucopolysacharid giảm sút rối loạn, chất lượng sụn dần đặc biệt tính đàn hồi chịu lực, tế bào sụn người trưởng thành khơng có khả sinh sản tái tạo THK gối thứ phát: Phần lớn nguyên nhân giới, gặp lứa tuổi (thường 40 tuổi), khu trú vài vị trí Có thể gặp: - Sau chấn thương: Gãy xương gây lệch trục, can lệch, tổn thương sụn chêm sau chấn thương sau cắt sụn chêm, vi chấn thương liên tiếp nghề nghiệp Các tổn thương dẫn đến rối loạn phân bố lực làm tổn thương sụn khớp sớm - Sau bệnh lý xương sụn: Hoại tử xương, hoại tử sụn viêm, Viêm khớp dạng thấp, bệnh Goute… - Các bệnh nội tiết (Đái tháo đường, to viễn cực…), rối loạn đông máu (bệnh Hemophilie) nguyên nhân gây THK gối thứ phát 1.3.3 Cơ chế bệnh sinh yếu tố liên quan đến trình phát triển thối hóa khớp gối 1.3.3.1 Cơ chế bệnh sinh Cho đến chế bệnh sinh thoái hóa khớp vấn đề bàn cãi Tổn thương THK xảy sụn khớp Hiện nay, có nhiều nghiên cứu cho có hai chế làm khởi phát q trình phát triển THK Ở hầu hết bệnh nhân, chế tác động giới, chấn thương lớn vi chấn thương lặp lặp lại dẫn đến tế bào sụn giải phóng enzyme phá hủy đáp ứng sửa chữa tương ứng phức tạp, cuối dẫn đến phá hủy sụn Cơ chế thứ hai tế bào sụn cứng lại tăng áp lực, giải phóng enzyme tiêu protein, hủy hoại dần chất nguyên nhân dẫn đến THK Những thay đổi sụn khớp phần xương sụn THK: Trong bệnh lý thối hóa khớp, sụn khớp tổ chức bị tổn thương Sụn khớp bị thối hóa chuyển sang màu vàng nhạt, tính đàn hồi, mỏng, khơ nứt nẻ Những thay đổi tiến triển dần đến giai đoạn cuối vết loét, dần tổ chức sụn, làm trơ đầu xương sụn Phần rìa xương sụn có tân taọ xương (gai xương) Cơ chế gải thích q trình viêm THK: Mặc dù q trình thối hóa, song THK có tượng viêm diễn biến thành đợt, biểu đau giảm chức vận động khớp tổn thương, tăng số lượng tế bào dịch khớp kèm theo viêm màng hoạt dịch kín đáo tổ chức học Nguyên nhân phản ứng màng hoạt dịch với sản phẩm thối hóa sụn, mảnh sụn, xương bị long Cơ chế gây đau khớp THK gối: Trong bệnh THK gối, đau nguyên nhân khiến bệnh nhân khám Do sụn khớp khơng có hệ thần kinh nên đau chế sau: - Viêm màng hoạt dịch, bị co kéo - Xương sụn có tổn thương rạn nứt nhỏ gây kích thích phản ứng đau - Gai xương gây căng đầu mút thần kinh màng xương [2] 1.3.3.2 Các yếu tố liên quan đến trình phát triển thối hóa khớp Khơng có ngun nhân đơn độc gây THK THK trình phá hủy sụn khớp, thay đổi collagen, proteoglycan, đầu xương, màng hoạt dịch Có nhiều yếu tố liên quan dẫn đến THK: Tuổi: Tuổi yếu tố quan trọng THK, tần số THK tăng dần theo tuổi Theo Brandt KD 80% người 55 tuổi có dấu hiệu THK XQ, có 10 – 20% có hạn chế vận động THK [17] Cân nặng: Sự tăng khối lượng thể có liên quan rõ ràng với THK, béo phì làm tăng tỷ lệ THK lên 1,9 lần nam 3,2 lần nữ, điều gợi ý béo phì đóng vai trò quan trọng việc làm nặng thêm THK gối Theo Felson cân nặng thể giảm tỷ lệ THK gối giảm từ 25- 30% khớp hang 25% [18] Giới: Dưới 55 tuổi tỷ lệ THK nam nữ, sau 55 tuổi tỷ lệ THK nữ nhiều nam Điều thể liên quan estrogen với THK Sự giảm hormone sinh dục nữ làm giảm tế bào sụn Sau mãn kinh lượng estrogen suy giảm nguy cao gây THK Yếu tố chấn thương học: Những chấn thương mạnh làm rạn nứt bề mặt sụn nguồn gốc gây THK Theo Felson ngăn chặn chấn thương khớp gối giảm tỷ lệ THK nam 25%, nữ 15% [18] Yếu tố di truyền: Những yếu tố hàm lượng collagen khả tổng hợp proteoglycan sụn mang tính di truyền [19] Mới phát đa dạng hình thể genecollagene Typ gia đình mắc THK giai đoạn sớm Mật độ xương: Được khẳng định có mối liên quan mật độ xương với THK Mật độ xương bệnh nhân THK cao bình thường Mật độ xương cao dễ bị thối hóa, ngược lại giảm mật độ xương yếu tố bảo vệ sụn khớp [20] Thiếu hụt chuyển hóa: Một nghiên cứu cho lượng huyết hydroxy Vitamin D thấp mức trung bình tăng nguy THK gối khớp háng “Mặc dù tác dụng Vitamin D triệu chứng THK chưa rõ ràng” [21] SƠ ĐỒ TÓM TẮT CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA THỒI HĨA KHỚP GỐI (Howell 1988) [12] Yếu tố học Chấn thương Béo phì Khớp khơng ổn đinh Dị dạng khớp Bất thường sụn khớp Lão hóa Viêm Rối loạn chuyển hóa Nhiễm trùng Sụn khớp Chất Thối biến collagen Xơ gãy PG Tăng thối hóa Bất thường sụn khớp Tế bào sụn tổn thương Tăng enzyme thủy phân protein Giảm sút enzyme ức chế Sụn khớp bị rạn vỡ Hẹp khe khớp Đầu xương sụn bảo vệ Xương tân tạo Tái tạo lại xương 10 1.3.4 Triệu chứng thoái hóa khớp gối 1.3.4.1 Triệu chứng lâm sàng thối hóa khớp gối Bệnh nhân THK gối có số triệu chứng sau: - Đau: Đây triệu chứng chủ đạo khiến bệnh nhân phải khám, đau vị trí khớp, lan xa Đau kiểu học tăng vận động (đi lại, lên xuống dốc, ngồi xổm…), đau giảm nghỉ ngơi, đau với tính chất âm ỉ, đau nhiều chiều (sau ngày lao động) Đau diễn tiến thành đợt ngắn tùy trường hợp, hết đợt đau, sau tái phát đợt khác - Dấu hiệu “phá gỉ khớp”: Là dấu hiệu cứng khớp buổi sáng kéo dài từ 15 đến 30 phút - Hạn chế vận động (khó khăn với vài động tác), lại khó khăn, hạn chế vận động nhiều phải chống gậy nạng không lại - Tiếng động bất thường khớp xuất vận động: Nghe thấy tiếng “lắc lắc”, “lục cục” khớp lại - Dấu hiệu bào gỗ: Di động bánh chè ròng rọc kiểu bào gỗ thấy tiếng lạo xạo, gây đau khớp gối - Một số bệnh nhân xuất khớp sưng to gai xương phì đại mỡ quanh khớp, có tràn dịch khớp gối (dấu hiệu bập bềnh xương bánh chè) Một số trường hợp có vị bao hoạt dịch vùng khoeo (kén Baker) [1], [2] 1.3.4.2 Các phương pháp thăm dò chẩn đốn THK gối Chụp XQ khớp gối thường quy: Được sử dụng để đánh giá mức độ tổn thương THK gối nhiều năm Có dấu hiệu [2] - Hẹp khe khớp khơng đồng đều, hẹp khơng hồn tồn, dính khớp hồn tồn trừ THK giai đoạn cuối - Đặc xương phần đầu xương sụn, phần xương đặc thấy số hốc nhỏ sáng - Gai xương tân tạo phần tiếp giáp xương sụn, gai thô, đậm đặc – triệu VNĐ, chưa kể đến chi phí cho dịch vụ khác liên quan đến điều trị Ở Việt Nam, THK đứng hàng thứ ba (4,66%) bệnh có tổn thương khớp, THK gối chiếm 56,5% tổng số bệnh khớp thối hóa cần điều trị nội trú Tỷ lệ thối hóa khớp bệnh viện Bạch Mai từ 1991 – 2000 4,66% số bệnh nhân điều trị nội trú khoa xương khớp Khớp gối bị thối hóa khơng làm ảnh hưởng tới chất lượng sống mà gây tổn hại kinh tế người bệnh Chức khớp gối chịu sức nặng thể khớp hoạt động nhiều, khớp gối bị thối hóa với triệu chứng đau hạn chế chức lại sinh hoạt người bệnh Vì vậy, THK gối làm ảnh hưởng tới chất lượng sống mà gây hạn chế giao tiếp, tổn hại kinh tế người bệnh Mặc dù y học có bước phát triển vượt bậc đến chưa có loại thuốc điều trị khỏi hồn tồn THK Trong nhiều năm qua, việc điều trị THK gối chủ yếu dùng nhóm thuốc giảm đau, chống viêm toàn thân tiêm trực tiếp vào khớp gối Mặc dù nhóm thuốc có tác dụng làm giảm đau, làm chậm q trình THK, có nhiều tác dụng phụ gây e ngại cho thầy thuốc bệnh nhân phải sử dụng thời gian kéo dài Theo Y học cổ truyền (YHCT), thoái hóa khớp gối thuộc phạm vi chứng tý Nguyên nhân phong, hàn, thấp xâm phạm với khí suy giảm mà gây nên bệnh, việc điều trị thường kết hợp phương pháp dùng thuốc không dùng thuốc Ở nước ta, song song với điều trị thối hóa khớp gối Y học đại, Y học cổ truyền ngày chứng minh hiệu điều trị mình, với mục đích nâng cao hiệu điều trị, tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá tính an tồn hiệu điều trị Cao lỏng Ích gối khang bệnh nhân thối hóa khớp gối” với mục tiêu sau: Đánh giá tính an tồn tác dụng dược lý cao lỏng Ích gối khang động vật thực nghiệm Đánh giá kết điều trị tác dụng không mong muốn cao lỏng Ích gối khang bệnh nhân thối hóa khớp gối MỤC TIÊU VÀ MONG MUỐN ĐẠT ĐƯỢC KHI ĐĂNG KÝ ĐI HỌC NGHIÊN CỨU SINH Thối hóa khớp tình trạng bệnh lý mơ tả từ sớm y văn Thối hóa khớp gối hậu trình học sinh học làm cân tổng hợp, hủy hoại sụn, xương sụn Sự cân bắt đầu nhiều yếu tố: di truyền, phát triển, chuyển hóa chấn thương, biểu cuối thối hóa khớp thay đổi hình thái, sinh hóa, phân tử, sinh học tế bào chất sụn dẫn đến nhuyễn hóa nứt loét, sụn khớp, xơ hóa xương sụn, tạo gai xương hốc xương sụn Bệnh khơng điều trị kiểm sốt tốt dẫn tới hậu nặng nề xương khớp Các thuốc điều trị thối hóa khớp Y học đại có hiệu điều trị tốt, song đặc thù bệnh phải sử dụng lâu dài, nên nguy xuất tác dụng không mong muốn thuốc tăng cao Hiện nay, nhà khoa học tiến hành nhiều nghiên cứu thảo dược có tác dụng giảm đau chống viêm điều trị bệnh thối hóa khớp gối đạt hiệu cao Cao lỏng ích gối khang gồm vị thuốc y học cổ truyền dùng điều trị Thối hóa khớp gối hay gọi chứng Tý theo Y học cổ truyền, vị thuốc minh chứng có hiệu việc chống viêm, giảm đau dược học đại Thành phần thuốc gồm vị: Đào nhân, hồng hoa, độc hoạt, tang kí sinh, quế chi, cam thảo, đau xương, đương quy, bạch thược, thương truật, hy thiêm, thiên niên kiện, ngưu tất, đỗ trọng, ý dĩ, ngũ gia bì, nhũ hương Vì vậy, mục tiêu mong muốn đăng ký học nghiên cứu sinh sau kết thúc khóa học đề tài nghiên cứu có kết nghiên cứu xác để đánh giá cách có hệ thống tính an toàn, tác dụng giảm đau, chống viêm thực nghiệm Cao lỏng ích gối khang bước đầu đánh giá tác dụng điều trị lâm sàng bệnh nhân thối hóa khớp gối Từ có sở để nghiên cứu loại thuốc góp phần làm phong phú thuốc điều trị thối hóa khớp gối có tính an tồn cao, mang lại lợi ích cho người bệnh phát triển nguồn dược liệu sẵn có nhiều vùng nước ta LÝ DO CHỌN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÀM CƠ SỞ ĐÀO TẠO Trường Đại học Y Hà Nội (ĐHYHN) số trường đại học Y khoa hàng đầu Việt Nam Trong thời kì lịch sử từ đời, trường ln gắn bó với nghiệp chăm sóc sức khoẻ người dân Việt Nam cống hiến cho y học Việt Nam Đây nôi mà từ đời người sáng lập chuyên ngành y học đại Việt Nam từ y học lâm sàng, y học sở y học dự phòng dân y quân y Nhiều giáo sư, cán nhà trường có đóng góp quan trọng xây dựng y học nước nhà, làm rạng rỡ y học Việt Nam giới Ngày nay, chặng đường đổi mới, với truyền thống mình, Trường ĐHYHN tiếp tục phát huy vai trò trường trọng điểm quốc gia với mũi nhọn y học đại y tế quốc gia, nghiên cứu chăm sóc sức khoẻ cộng đồng đào tạo nguồn lực cho ngành y tế Việt Nam từ bậc học hàn lâm nâng cao kỹ cho bác sĩ vùng sâu, vùng xa có đóng góp cán nhà trường Trường Đại học Y Hà Nội đào tạo hệ bác sỹ cấp có chất lượng cao lực, giỏi chun mơn Hầu hết cán nòng cốt nhà trường tham gia nghiên cứu khoa học đạt trình độ tiên tiến thúc đẩy phát triển hệ thống y tế nước, tiên phong nhiều lĩnh vực y tế nước nhà Đội ngũ thày thuốc đào tạo trường có nhiều đóng góp cho nghiệp y tế Việt Nam nói chung cho phát triển ngành YHCT nói riêng Trong số đó, khơng thầy thuốc đào tạo trở thành lực lượng nòng cốt y học Việt Nam Trong nghiên cứu khoa học, trường đơn vị trọng điểm nghiên cứu khoa học ứng dụng khoa học ngành Trường có nhiều cơng trình nghiên cứu khoa học cấp Nhà nước cấp Bộ Trường thực mũi nhọn khoa học công nghệ nhà nước ngành sở phục vụ cộng đồng, xã hội nhằm nâng cao sức khỏe cho nhân dân Nhiều nhà khoa học trường trở thành nhà khoa học tầm cỡ quốc gia quốc tế nhận giải thưởng Nhà nước, giải thưởng Phạm Ngọc Thạch Cơ sở vật chất, trang thiết bị dạy học trường trang bị tương đối tốt, ngày cải tiến đáp ứng nhu cầu học tập, nghiên cứu sinh viên, giảng viên nhà khoa học Trường ln có truyền thống hợp tác chặt chẽ với sở đào tạo nước: chuyển giao công nghệ kỹ thuật, hỗ trợ chuyên môn… Trường mở rộng hợp tác đa phương với hầu khu vực giới như: Pháp, Mỹ, Hà Lan, Thụy Điển, Nhật Bản, Indonexia, Trung Quốc…để du nhập công nghệ nhằm không ngừng nâng cao chất lượng đào tạo đội ngũ thầy thuốc giỏi, có tay nghề cao để ln khẳng định thương hiệu Nhà trường Quá trình học tập, nghiên cứu làm việc trường Đại học Y Hà Nội, đặc biệt khoa YHCT tạo cho tơi có tin tưởng học tập nghiên cứu Với lý trên, chọn trường Đại học Y Hà Nội làm sở để học nghiên cứu sinh NHỮNG DỰ ĐỊNH VÀ KẾ HOẠCH ĐỂ ĐẠT ĐƯỢC NHỮNG MỤC TIÊU MONG MUỐN Nếu thức trở thành nghiên cứu sinh trường đại học Y Hà Nội kế hoạch tơi sau: - Thiết kế đề cương nghiên cứu chặt chẽ, có tính khoa học - Tiến hành giai đoạn nghiên cứu thực nghiệm lâm sàng sở nghiên cứu uy tín để đảm bảo tính xác kết nghiên cứu - Tiến hành mục tiêu nghiên cứu, thực viết chuyên đề báo cáo tiến độ Kế hoạch thực hiên ( 9/2016 -8/2019) Công việc Năm Hoàn thiện đề cương Nghiên cứu thực nghiệm Nghiên cứu lâm sàng Báo cáo chuyên đề  Viết hoàn thiện luận án Bảo vệ luận án KINH NGHIỆM CỦA BẢN THÂN   Với chun ngành bác sĩ YHCT, tơi có gần năm liên tục làm lâm sàng Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương Tôi tiếp nhận điều trị nhiều bệnh nhân Thoái hóa khớp gối Là học viên khóa bác sĩ nội trú khóa 34 trường Đại học Y Hà Nội, tơi tham gia nhiều điều trị bệnh thối hóa khớp gối bệnh viện Bạch Mai theo Y học đại Vì vậy, tơi có thời gian kinh nghiệm điều trị bệnh nhân tra cứu tài liệu nghiên cứu nước DỰ KIẾN VIỆC LÀM VÀ CÁC NGHIÊN CỨU TIẾP THEO SAU KHI TỐT NGHIỆP Sau hồn thành khóa học, thân tơi mong muốn đem kiến thức khoa học, kinh nghiệm quý báu mà học tập truyền đạt lại cho khóa học viên, sinh viên chuyên khoa y học cổ truyền Bên cạnh chúng tơi tiếp tục phát triển giai đoạn đề tài lĩnh vực bào chế thuốc thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm nhằm tạo loại thuốc có nguồn gốc từ thảo dược để phục vụ bệnh nhân ĐỀ XUẤT NGƯỜI HƯỚNG DẪN  PGS TS Nguyễn Thị Thu Hà – Trưởng Khoa Y học cổ truyền – Trường ĐHYHN, Trưởng Bộ môn Nội YHCT, Khoa YHCT – Trường ĐHYHN PGS.TS Nguyễn Trần Thị Giáng Hương – Bộ môn Dược lý - Trường Đại Học Y Hà Nội  DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACR : Hội khớp học Mỹ (American College of Rheumatology) ALT : Alanin transaminase AST : Aspartate transaminase BN : Bệnh nhân COX : Cyclooxygenase Cs : Cộng ĐC : Đối chứng DĐVN : Dược điển Việt Nam DNA : Acid deoxyribo nucleic ĐT : Điều trị GABA : Gamma butyric acid HATT : Huyết áp tâm thu HATTr : Huyết áp tâm trương HGB : Hemoglobin HIF : Hypoxia – inducible factor IL : Interleukin Lox : Lipooxygenase LT : Leucotrien NA : Noradrenalin NC : Nghiên cứu NSAID : Thuốc chống viêm không steroid (Nonsteroidal anti-inflammatory drug) NSAIDs : Thuốc chống viêm giảm đau không steroid (Non-steroid anti-inflammation drugs) NXB : Nhà xuất PAF : Yếu tố hoạt hóa plaminogen (Plasminogen activative factor) PG : Prostaglandin PG : Proteoglycan SĐT : Sau điều trị TĐT : Trước điều trị THK : Thối hóa khớp TNK : Yếu tố hoại tử u (Tumor necrosis factor) Tr : Trang TVĐ : Tầm vận động VAS : Thang điểm VAS (Visual Analog Scale) VEGF : Yếu tố phát triển nội mạch (Vascular endothelial growth factor) VNĐ : Việt Nam Đồng WHO : Tổ chức Y tế Thế Giới (World Health Organization) XQ : X quang YHCT : Y học cổ truyền YHHĐ : Y học đại MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giải phẫu khớp gối .3 1.1.1 Màng hoạt dịch 1.1.2 Cấu tạo thành phần sụn khớp gối 1.2 Chức khớp gối .5 1.3 Bệnh thối hóa khớp theo Y học đại 1.3.1 Định nghĩa 1.3.2 Phân loại ngun nhân thối hóa khớp gối 1.3.3 Cơ chế bệnh sinh yếu tố liên quan đến q trình phát triển thối hóa khớp gối .7 1.3.4 Triệu chứng thối hóa khớp gối 10 1.3.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán thối hóa khớp gối 11 1.3.6 Các phương pháp điều trị thối hóa khớp gối 11 1.4 Bệnh thối hóa khớp gối theo quan niệm y học cổ truyền 13 1.4.1 Đại cương chứng tý YHCT 13 1.4.2 Bệnh thối hóa khớp gối theo YHCT 16 1.5 Một số nghiên cứu điều trị thối hóa khớp gối giới Việt Nam 16 1.5.1 Trên giới 17 1.5.2 Tại Việt Nam .17 1.6 Tổng quan chế phẩm Bài thuốc Ích Gối Khang 19 1.6.1 Xuất xứ thuốc 19 1.6.2 Thành phần tác dụng vị thuốc thuốc “Ích gối khang” 19 CHƯƠNG 2: CHẤT LIỆU- ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Chất liệu nghiên cứu 25 2.1.1 Thuốc nghiên cứu 25 2.1.2 Phương tiện trang thiết bị nghiên cứu 25 2.2 Đối tượng nghiên cứu 26 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu thực nghiệm 26 2.2.2 Đối tượng nghiên cứu lâm sàng 27 2.3 Phương pháp nghiên cứu 28 2.3.1 Nghiên cứu thực nghiệm 28 2.3.2 Nghiên cứu lâm sàng 36 2.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 44 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45 3.1 Kết nghiên cứu thực nghiệm .45 3.1.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp .45 3.1.2 Kết nghiên cứu độc tính bán trường diễn 46 3.1.3 Kết nghiên cứu tác dụng chống viêm 51 3.1.4 Kết nghiên cứu tác dụng giảm đau .54 3.2 Kết nghiên cứu lâm sàng .56 3.2.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu 56 3.2.2 Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo giới nhóm nghiên cứu 56 3.2.3 Đặc điểm phân bố nghề nghiệp nhóm nghiên cứu 57 3.2.4 Đặc điểm thời gian mắc bệnh nhóm nghiên cứu .57 3.2.5 Phân bố vị trí tổn thương khớp gối nhóm nghiên cứu .57 3.2.6 Đánh giá số triệu chứng lâm sàng trước nghiên cứu 58 3.2.7 Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS trước điều trị .58 3.2.8 Đánh giá mức độ tổn thương chức khớp gối theo thang điểm Lequesne trước điều trị 59 3.2.9 Đánh giá tầm vận đông khớp gối trước điều trị .59 3.2.10 Đánh giá số gót - mơng nhóm nghiên cứu trước điều trị .60 3.2.11 Mức độ tổn thương khớp gối XQ theo Kellgren Lawrence 60 3.3 Kết nghiên cứu 61 3.3.1 Đánh giá hiệu giảm đau sau điều trị theo thang điểm VAS 61 3.3.2 Đánh giá hiệu điều trị theo thang điểm Lequesne 61 3.3.3 Đánh giá hiệu phục hồi chức vận động khớp gối 62 3.3.4 Kết nghiên cứu số cận lâm sàng 63 3.3.5 Đánh giá mức độ sưng khớp dựa vào chu vi khớp gối thời điểm theo dõi điều trị 63 3.4 Đánh giá tác dụng không mong muốn .64 3.4.1 Đánh giá tác dụng không mong muốn lâm sàng 64 3.4.2 Đánh giá số số cận lâm sàng 64 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 65 4.1 Bàn luận đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu .65 4.1.1 Đặc điểm độ tuổi 65 4.1.2 Đặc điểm giới tính 65 4.1.3 Đặc điểm nghề nghiệp 65 4.1.4 Đặc điểm thời gian mắc bệnh .65 4.2 Bàn luận đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân trước điều trị 65 4.2.1 Mức độ đau khớp gối theo thang điểm VAS trước điều trị .65 4.2.2 Mức độ tổn thương thối hóa khớp gối theo thang điểm Lequesne trước điều trị 65 4.2.3 Chỉ số gót mơng 65 4.3 Bàn luận hiệu điều trị 65 4.3.1 Dựa vào thang điểm VAS 65 4.3.2 Dựa vào thang điểm Lequesne 65 4.3.3 Hiệu phục hồi chức vận động khớp gối .65 4.4 Bàn luận số cận lâm sàng 65 4.5 Bàn luận tác dụng không mong muốn 65 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Kết nghiên cứu độc tính cấp theo liều Ích Gối Khang 45 Bảng 3.2: Ảnh hưởng Phong Đan đến thể trọng chuột 46 Bảng 3.3: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến số lượng hồng cầu máu chuột 46 Bảng 3.4: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến lượng huyết sắc tố máu chuột 47 Bảng 3.5: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến hematocrit máu chuột 47 Bảng 3.6: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến thể tích trung bình hồng cầu máu chuột 47 Bảng 3.7: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến số lượng bạch cầu máu chuột 48 Bảng 3.8: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến công thức bạch cầu máu chuột 48 Bảng 3.9: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến số lượng tiểu cầu máu chuột 49 Bảng 3.10: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến hoạt độ AST (GOT) máu chuột 49 Bảng 3.11: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến hoạt độ ALT (GPT) máu chuột 49 Bảng 3.12: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến nồng độ bilirubin toàn phần máu chuột 50 Bảng 3.13: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến nồng độ albumin máu chuột 50 Bảng 3.14: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến nồng độ cholesterol toàn phần máu chuột 50 Bảng 3.15: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến nồng độ creatinin máu chuột .51 Bảng 3.16: Tác dụng chống viêm cấp Ích Gối Khang mơ hình gây phù chân chuột 51 Bảng 3.17: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến thể tích dịch rỉ viêm ổ bụng chuột 52 Bảng 3.18: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến số lượng bạch cầu dịch rỉ viêm 52 Bảng 3.19: Ảnh hưởng Ích Gối Khang đến lượng protein dịch rỉ viêm 52 Bảng 3.20: Tác dụng Ích Gối Khang lên trọng lượng u hạt trước sấy khô 53 Bảng 3.21 Tác dụng Ích Gối Khang lên trọng lượng u hạt sau sấy khô 53 Bảng 3.22: Kết Giải phẫu bệnh u hạt viêm mạn 54 Bảng 3.23: Ảnh hưởng Ích Gối Khang lên thời gian phản ứng với nhiệt độ chuột nhắt trắng 54 Bảng 3.24: Tác dụng giảm đau Ích Gối Khang chuột nhắt trắng máy đo ngưỡng đau .55 Bảng 3.25: Ảnh hưởng Ích Gối Khang lên số quặn đau chuột nhắt trắng 55 Bảng 3.26: Sự phân bố tuổi nhóm nghiên cứu 56 Bảng 3.27: Sự phân bố giới nhóm nghiên cứu 56 Bảng 3.28: Sự phân bố nghề nghiệp nhóm nghiên cứu 57 Bảng 3.29: Đặc điểm thời gian mắc bệnh nhóm nghiên cứu 57 Bảng 3.30: Vị trí khớp bị tổn thương 57 Bảng 3.31: Các triệu chứng lâm sàng trước nghiên cứu .58 Bảng 3.32: Mức độ đau theo thang điểm VAS trước điều trị 58 Bảng 3.33: Mức độ tổn thương chức khớp gối theo Lequesne .59 Bảng 3.34: Đánh giá TVĐ khớp gối nhóm trước điều trị 59 Bảng 3.35: Đánh giá số gót- mơng nhóm trước điều trị 60 Bảng 3.36: Đánh giá mức độ tổn thương khớp gối XQ 60 Bảng 3.37: Mức độ giảm đau khớp gối theo thang điểm Vas 61 Bảng 3.38: Mức độ giảm đau khớp gối theo Lequesne 61 Bảng 3.39: Mức độ cải thiện TVĐ khớp gối thời điểm theo dõi điều trị .62 Bảng 3.40: Thay đổi số gót mơng thời điểm theo dõi điều trị 62 Bảng 3.41: Tốc độ máu lắng trung bình trước sau 30 ngày điều trị 63 Bảng 3.42: Chu vi khớp gối thời điểm theo dõi điều trị 63 Bảng 3.43: Thay đổi số số huyết học sinh hóa máu 64 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1: Giải phẫu khớp gối Hình 1.2: Hình ảnh khớp gối bình thường bị thối hóa Hình 2.1 Thang điểm VAS 38 Hình 2.2: Đo độ gấp duỗi khớp gối Wavren A.Katr 40 ... hiệu điều trị Cao lỏng Ích gối khang bệnh nhân thối hóa khớp gối với mục tiêu sau: Đánh giá tính an tồn tác dụng dược lý cao lỏng Ích gối khang động vật thực nghiệm Đánh giá kết điều trị tác dụng... với điều trị thối hóa khớp gối Y học đại, Y học cổ truyền ngày chứng minh hiệu điều trị mình, với mục ích nâng cao hiệu điều trị, tiến hành nghiên cứu đề tài Đánh giá tính an tồn hiệu điều trị. .. đầu đánh giá hiệu chế phẩm Glucosamin điều trị THK gối, tác giả rút kết luận chế phẩm Glucosamin có tác dụng hỗ trợ điều trị thối hóa khớp gối [33] Nguyễn Giang Thanh (2012) đánh giá hiệu điều trị