1 ĐẶT VẤN ĐỀ Glơcơm bẩm sinh tình trạng tăng nhãn áp bất thường phát triển bán phần trước nhãn cầu Bệnh thường xảy hai mắt (65-80%), xuất sớm từ năm đầu sau sinh điều trị khỏi hay phòng ngừa với kỹ thuật y học đại [1] Tỷ lệ bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát chiếm khoảng 1/10.000 trẻ sơ sinh nguyên nhân gây mù lòa quan trọng trẻ nhỏ [1], [2], [3] Khó khăn chỗ bệnh thường phát muộn, phương pháp định không đúng, trẻ không theo dõi hay tư vấn di truyền không hiệu [4] Từ năm 1970, Shaffer Weiss xác định glôcôm bẩm sinh nguyên phát thể bệnh glôcôm di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể thường, phổ biến trẻ em [5] Các nghiên cứu sinh học phân tử xác định ba gen đột biến liên quan đến bệnh lý CYP1B1, LTBP2, MYOC [6] Những nghiên cứu mức độ in vitro in vivo protein CYP1B1 đóng vai trò quan trọng việc hình thành cấu trúc trì chức mắt Đột biến gen CYP1B1 chủ yếu đột biến điểm nằm rải rác toàn chiều dài gen; tỉ lệ phát đột biến CYP1B1 mang tính đặc trưng cho chủng tộc, châu Á khoảng 30% [7], [8], [9], [10] Theo Khan cộng (2012), 90% người mang đột biến gen CYP1B1 biểu bệnh hai mắt với mức độ khác [11] Ngày nay, phát triển kinh tế xã hội kèm tình trạng nhiễm mơi trường, lạm dụng hóa chất độc hại bảo quản thực phẩm, nguy phơi nhiễm với tác nhân gây đột biến gen virus, khói th́c, phóng xạ, chất hóa học ngày cao Các yếu tớ gây tăng tỷ lệ đột biến gen, vơ hiệu hóa máy sửa chữa thông tin di truyền tế bào Nguy tổn thương lưu giữ gen người bệnh có khả truyền lại cho hệ sau Ở Việt Nam, hàng năm có sớ lượng lớn trẻ sinh bị bệnh glơcơm bẩm sinh ngun phát Áp dụng chẩn đốn người mang gen bệnh chẩn đoán trước sinh để đưa lời khuyên di truyền thích hợp giảm tỷ lệ trẻ mắc bệnh cộng đồng lâu dài tác động tốt tới phát triển kinh tế, xã hội Trong năm gần đây, nghiên cứu bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát châu Á tập trung sâu vào chế bệnh sinh mức độ phân tử, làm sở cho việc triển khai chẩn đoán trước sinh liệu pháp điều trị gen, đồng thời giúp việc quản lý tốt người mang gen gây bệnh Tuy nhiên Việt Nam, hầu hết nghiên cứu bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát đề cập tỉ lệ mắc bệnh, biểu lâm sàng, kết điều trị biến chứng bệnh Xuất phát từ thực tiễn này, thực tiểu luận tổng quan để tìm hiểu bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát chế phân tử bệnh ĐẠI CƯƠNG BỆNH GLÔCÔM BẨM SINH NGUYÊN PHÁT 1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát Từ thời Hippocrates vào năm 460 - 377 trước công nguyên, Celus kỷ thứ Galen năm 130 - 201 sau công nguyên ghi nhận bệnh mắt to (buphthalmos) bẩm sinh thời điểm chưa biết có mới liên quan mắt to nhãn áp [12] Cho đến kỷ 18, Berger (1744) đề cập đến vấn đề tăng nhãn áp phân vào nhóm bệnh di truyền [1] Năm 1896, Von Muralt xác định trường hợp mắt to gia đình bệnh glơcơm [13] Năm 1970, Shaffer Weiss định nghĩa glôcôm bẩm sinh nguyên phát "glôcôm di truyền phổ biến trẻ em, di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, với bất thường đặc biệt góc khơng có tượng lùi điểm gắn chân mớng mắt tạo góc vùng bè không kèm bất thường phát triển khác” Tăng nhãn áp nguyên nhân gây giác mạc to, đục chảy nước mắt rạn màng Descemet [5] 1.2 Dịch tễ học bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát Glôcôm bẩm sinh nguyên phát bệnh gặp, có tần suất khoảng 1/10.000 đến 1/20.000 trẻ sinh sống nước châu Âu Mỹ Trong tỷ lệ cao cộng đồng có cha mẹ huyết thống Ấn Độ 1/3.300, Trung Đông 1/2.500 1/2.250 Slovakia hay Rumani Bệnh chiếm 55% tổng số glôcôm nguyên phát trẻ em Ở Nhật Bản, trẻ nữ bị nhiều nam Mỹ châu Âu trẻ nam mắc nhiều với tỷ lệ 3:2 Bệnh xảy khắp giới không ưu rõ rệt chủng tộc địa lý Hầu hết trường hợp glôcôm bẩm sinh nguyên phát xảy hai mắt (65-80%) với mức độ bệnh thường không tương đương Khoảng 25% khởi bệnh lúc sinh, 60% trẻ chẩn đoán tháng tuổi 80% xuất năm tuổi [1] 1.3 Chẩn đốn bệnh glơcơm bẩm sinh nguyên phát 1.3.1 Chẩn đoán xác định Triệu chứng: gồm tam chứng kinh điển - Sợ ánh sáng, co quắp mi: thường triệu chứng khởi đầu quan trọng Bệnh nhân thường nheo mắt quay mặt nơi khác có ánh sáng chiếu vào mắt, trẻ nhỏ thường hay gục đầu vào lòng mẹ Sợ ánh sáng kích thích tế bào biểu mô giác mạc áp lực nội nhãn tăng - Chảy nước mắt - Mờ mắt Dấu hiệu lâm sàng: để chẩn đốn xác định glơcơm bẩm sinh cần phải khám đánh giá nhiều thông số, trẻ nhỏ không hợp tác cần khám gây mê - Mi mắt: có xu hướng khép lại nhằm hạn chế ánh sáng vào mắt - Giác mạc: Glôcôm bẩm sinh thường giác mạc to nhãn cầu to đặc biệt xuất trẻ tuổi Bình thường sinh giác mạc có đường kính ngang 10-10,5mm tăng thêm 0,5-1mm sau năm Theo Kluys Ken, đường kính sinh 10mm, tuổi 11,5mm; theo Aminlary đường kính giác lúc sinh 9,4-11mm, lúc tuổi 10,5-11,7mm 12mm tuổi Trong năm đầu đường kính ngang lớn 12mm dấu hiệu nghi ngờ glôcôm bẩm sinh nguyên phát Rạn màng Descemet (vết Haabs): vệt trắng ngang trung tâm song song với rìa chu biên giác mạc Dấu hiệu thường không gặp giác mạc có đường kính ngang 12,5mm bệnh xuất sau tuổi Hình Vết rạn giác mạc màng Descemet (vết Haab's) Phù giác mạc: phù biểu mô giác mạc đơn tăng nhãn áp, bệnh tiến triển kéo dài gây phù nhu mơ giác mạc vĩnh viễn - Củng mạc: mỏng giãn làm quan sát thấy hắc mạc bên trẻ sơ sinh tạo nên củng mạc có màu đen xanh Dây Zinn giãn gây lệch thể thủy tinh Ở giai đoạn muộn nhãn cầu bị giãn to toàn hậu tăng nhãn áp lâu ngày gây tượng lồi mắt trâu - Tiền phòng sâu - Mớng mắt: chân mớng mắt bám cao góc tiền phòng - Đồng tử giãn, phản xạ nhãn cầu chức - Đáy mắt: thấy dấu hiệu teo lõm gai tùy theo mức độ bệnh Lõm gai glơcơm bẩm sinh ngun phát hồi phục hồn tồn nhãn áp điều chỉnh tớt, đặc điểm khác với lõm gai người lớn - Góc tiền phòng: soi góc tiền phòng kính soi góc phát chân mớng mắt bám cao trước Bè màng bồ đào nhạt màu làm khó phân biệt dải thể mi, vùng bè cựa củng mạc Hình Hình ảnh soi góc tiền phòng - Thị lực: thử thường giảm - Nhãn áp: trẻ sơ sinh có nhãn áp trung bình 11,4 ± 2,4 mmHg, trẻ tuổi có giới hạn nhãn áp bình thường 21 mmHg Ở trẻ lớn đo nhãn áp theo phương pháp hay dùng, trẻ nhỏ cần đo nhãn áp ngủ gây mê - Thị trường: thường không làm trẻ nhỏ Trẻ lớn thị trường bị tổn hại - Chiều dài trục nhãn cầu: thường tăng gây cận thị trục tiến triển Dấu hiệu cận lâm sàng: - Siêu âm A: siêu âm A dùng để chẩn đốn theo dõi bệnh glơcơm bẩm sinh ngun phát Ở trẻ sơ sinh bình thường trục dọc nhãn cầu khoảng 17 mm nhỏ trục ngang (18.3 mm) Trong năm đầu đời nhãn cầu phát triển nhanh, đến tuổi trục nhãn cầu tương tự trục nhãn cầu người lớn 23 - 24 mm Theo tác giả Ramanjit trục nhãn cầu bình thường trẻ em từ đến 12 tuổi mắt phải 22,0 ± 1,45 mm, mắt trái 21,8 ± 1,26 mm Trong glôcôm bẩm sinh nguyên phát đặc biệt trẻ tuổi, nhãn cầu dãn lồi theo hướng nhãn áp tăng trục nhãn cầu thường lớn kích thước bình thường lứa tuổi Nếu glơcơm xuất sau tuổi mắt to thay đổi cấu trúc củng mạc lệ thuộc theo tuổi Kết siêu âm A có giá trị chẩn đốn xác định trường hợp nhãn áp cao giới hạn glôcôm mắt [1] - Cắt lớp võng mạc (OCT): sớ trẻ lớn ta làm OCT để xác định mức độ tổn hại thị thần kinh đồng thời đánh giá xác mức độ teo lõm gai thị - Chụp ảnh đáy mắt, Retcam: đánh giá tình trạng gai thị bệnh glôcôm bẩm sinh theo dõi tiến triển bệnh theo thời gian Dấu hiệu tồn thân: đới với glơcơm bẩm sinh ngun phát thường khơng có dị tật bẩm sinh mắt tồn thân kèm theo 1.3.2 Chẩn đốn phân biệt Glơcơm bẩm sinh nguyên phát lúc xuất đầy đủ triệu chứng dấu hiệu nêu Sơ đồ Ourgaud hình tượng để giúp phân biệt glôcôm bẩm sinh nguyên phát với số bệnh khác [14] A • 314 B • C • Ba yếu tớ glơcơm bẩm sinh là: - Vòng A: nhãn áp cao - Vòng B: đường kính giác mạc tăng - Vòng C: phù mờ đục giác mạc Có khả xảy ra: khu vực 1: hội tụ đủ yếu tớ (A + B + C) glôcôm bẩm sinh nguyên phát điển hình Khu vực 2: nhãn áp cao kèm theo đường kính giác mạc tăng (A + B) glơcơm bẩm sinh nguyên phát không mờ đục giác mạc cần phân biệt với bệnh giác mạc to Khu vực 3: nhãn áp tăng kèm theo đục giác mạc (A + C): glôcôm trẻ lớn tuổi người trẻ, cần phân biệt với bệnh giác mạc đục glôcôm thứ phát dị tật khác Khu vực 4: đường kính giác mạc tăng kèm theo đục giác mạc Khu vực 5: đường kính giác mạc to đơn Khu vực 6: nhãn áp tăng đơn glôcôm bẩm sinh trẻ lớn tuổi xảy mắt thứ Khu vực 7: mờ đục giác mạc: sang chấn lúc sinh ra, xơ hóa giác mạc 1.3.3 Chẩn đốn giai đoạn Ở người lớn dựa vào nhãn áp, mức độ lõm gai thu hẹp thị trường để phân chia giai đoạn glôcôm, trẻ em dựa vào yếu tớ hầu hết trẻ em không đo thị trường Một số tác giả phân loại thành giai đoạn: - Giai đoạn 1: đường kính giác mạc tăng 1-2mm, phù nhẹ giác mạc, thị lực biến đổi, khơng có teo lõm gai - Giai đoạn 2: đường kính giác mạc tăng 3mm, giác mạc phù đục, dãn vùng rìa giác mạc, đồng tử dãn, có teo lõm gai - Giai đoạn 3: đường kính giác mạc tăng 4mm, giác mạc phù đục mạnh, củng mạc dãn rộng, tiền phòng sâu, đồng tử dãn, thị lực giảm nhiều - Giai đoạn 4: đục giác mạc nặng, dãn lồi vùng rìa, lồi mắt trâu, tiền phòng sâu, mớng mắt teo có tân mạch, thị lực giảm trầm trọng, teo lõm lai hoàn toàn [15] Theo Corcelles phân loại giai đoạn bệnh theo đường kính giác mạc sau [15]: - Giai đoạn 1: đường kính giác mạc ≤ 12mm, giác mạc - Giai đoạn 2: đường kính giác mạc từ >12mm đến 14mm, giác mạc - Giai đoạn 3: đường kính giác mạc >14mm, giác mạc phù đục, dãn lồi nhãn cầu không hồi phục Phân loại Al-Hazmi giai đoạn bệnh glôcôm bẩm sinh sau: - Giai đoạn 1: nhãn áp 14mm, giác mạc đục trắng [16] 1.4 Điều trị bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát 1.4.1 Điều trị nội khoa Điều trị nội khoa bước đầu chuẩn bị cho phẫu thuật điều trị bổ sung phẫu thuật chưa đạt kết hoàn tồn thất bại Các th́c dùng điều trị nội khoa gồm: thuốc co đồng tử, thuốc ức chế anhydrase carbonic, th́c hủy beta-adrenergic, th́c nhóm prostaglandin, cường adrenergic, thuốc tăng thẩm thấu 1.4.2 Điều trị ngoại khoa Nguyên lý: chế bệnh sinh glôcôm bẩm sinh nguyên phát tồn lưu tổ chức bất thường góc tiền phòng nên hai phẫu thuật thực sinh lý phá từ ống Schlemm (goniotomy) từ vào (trabeculotomy), làm rạch mở lưới bè, phá màng tổ chức bất thường tạo điều kiện cho thủy dịch tới vùng bè bình thường, vào ớng Schlemm lưu thơng ngồi Trước tác giả dùng phương pháp như: áp điện đông thể mi không xuyên (Wewe năm 1933), mở góc (Barkan năm 1942), mở bè củng giác mạc (Burian Smith năm 1960), cắt bè củng giác mạc (Cairns năm 1968), laser xuyên củng mạc lạnh đông thể mi Cùng với việc sử dụng phẫu thuật điều trị, th́c chớng chuyển hóa nhà nhãn khoa phối hợp để điều trị glôcôm bẩm sinh phức tạp, nhãn áp không điều chỉnh sau nhiều lần phẫu thuật Một xu hướng tìm phương pháp điều trị hữu hiệu, an toàn cắt củng mạc sâu Tại Việt Nam, Nguyễn Như Quang Vũ Thị Bích Thủy (1988) đánh giá kết phẫu thuật cắt rạch bè điều trị glôcôm bẩm sinh Tôn Thị Kinh Thanh (1993) cải tiến phẫu thuật cắt kẹt bè củng giác mạc sở nguyên tắc phẫu thuật cắt bè củng giác mạc Trần An Trịnh Thị Hiền (2004) tiến hành nghiên cứu hiệu phẫu thuật cắt bè củng giác mạc có dùng th́c chớng chuyển hóa - Fluorouracil Đinh Yên Lục áp dụng phẫu thuật mở bè kết hợp cắt bè củng giác mạc (năm 2006) cho kết tương đối tốt GEN CYP1B1 VÀ CƠ CHẾ SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA BỆNH GLÔCÔM BẨM SINH NGUYÊN PHÁT 2.1 Cơ chế bệnh sinh bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát Qua nghiên cứu trình phát triển phơi thai học giải phẫu học góc tiền phòng cho thấy chế tăng nhãn áp glơcơm bẩm sinh khác hồn tồn với chế glơcơm góc đóng glơcơm góc mở người trưởng thành Cơ chế gây nên glôcôm bẩm sinh nguyên phát dị dạng phát triển phôi hay coi glôcôm phát triển ngừng phát triển phát triển góc mớng mắt - giác mạc giai đoạn thai kỳ làm tăng kháng trở thoát lưu thủy dịch Sự ngưng trệ phát triển góc tiền phòng có nguồn gớc từ tế bào mào thần kinh dẫn đến tắc nghẽn thủy dịch nhiều chế Cơ chế tác giả mô tả bám thể mi mống mắt vào phần sau vùng bè đè ép trục bè, khiếm khuyết phát triển nguyên phát với mức độ khác vùng bè, số trường hợp ống Schlemm, tồn lưu tổ chức bất thường góc tiền phòng, loạn sản bán phần trước gây cản trở lưu thông thủy dịch dẫn tới tăng nhãn áp Tuy nhiên tác giả cho áp lực nội nhãn tăng glôcôm bẩm sinh nguyên phát phát triển bất thường góc tiền phòng dẫn đến cản trở lưu thơng thủy dịch Có nhiều giả thuyết đưa giải thích chế gây tăng nhãn áp glôcôm bẩm sinh nguyên phát Các nghiên cứu sớm Von Hippel (1897), Gros (1897), Parson (1904) Siegrist (1905), Reis (1905 – 1911), Seefelder (1906 – 1920) phát bất thường bẩm sinh cấu trúc góc tiền phòng ớng Schlemm [17] Đến năm 1949, Barkan cho có tồn màng phôi thai lưới bè [ 18] Năm 1966, Worst khẳng định điều gọi màng Barkan [19] Tuy nhiên nghiên cứu sinh hiển vi điện tử, Anderson cộng lại không tìm thấy diện màng Barkan lại phát thấy mặt trước màng bồ đào bám cao vào vùng bè [20] Maumenee lại nhấn mạnh chế bệnh sinh glôcôm 10 bẩm sinh nguyên phát thuyết tách lớp [21] Tác giả cho glôcôm bẩm sinh nguyên phát cựa củng mạc phát triển nên thớ thể mi bám thẳng vào vùng bè, chúng co cứng đè bẹp ống Schlemm gây cản trở lưu thông thủy dịch Smelser Ozanics lại cho chế bệnh thay đổi mạng lưới bè màng bồ đào, đồng thời có chất vơ định tạo nên lớp dày nội mô thành ống Schlemm, điều phát từ giải phẫu bệnh bệnh nhân Kupfer lại nói đến diện tế bào mào thần kinh thuộc xương sọ có góc tiền phòng Hình Phát triển phần mống mắt bề mặt vùng bè [22] 2.2 Cơ chế phân tử bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát Ngày nay, thuyết di truyền glôcôm bẩm sinh nguyên phát ngày đề cập đến nhiều sáng tỏ qua nghiên cứu Cho đến nay, giới tìm mới liên quan gen với bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát CYP1B1, LTBP2 MYOC [6] Gen MYOC nằm nhánh dài nhiễm sắc thể vị trí 1q24.3, có tên gọi GLC1A cho giúp trì cấu trúc góc tiền phòng, thể mi mạng lưới bè củng giác mạc nhiên nghiên cứu đưa tỷ lệ đột biến gen MYOC thấp bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát Theo nghiên cứu của HeeJung Kim tỷ lệ 2,4%, nghiên cứu Kaur K 5,5% nhiều nghiên cứu khác khơng tìm đột biến gen MYOC bệnh [23], [24] PHỤ LỤC Bảng Các nghiên cứu đột biến gen CYP1B1 gây bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát nước khác tính đến năm 2010 Tác giả Stoilovetal, 1997 Stoilovetal, 1998 Các nước Thổ Nhĩ Kỳ Tây Ban Nha, Mỹ, Pháp, Canada, Anh, Bejjanietal, 1998 Plasilovaetal, 1999 Martinetal, 2000 Bejjanietal, 2000 Michels-Rautenstraussetal, 2001 Mashimaetal, 2001 Kakiuchi-Matsumotoetal, 2001 Belmoudenetal, 2002 Stoilovetal, 2002 Reddyetal, 2003 Chakrabartietal, 2003 Colombetal, 2003 Sitorusetal, 2003 Reddyetal, 2004 Curryetal, 2004 Panickeretal, 2004 Senaetal, 2004 Messina-Baasetal, 2007 Hollanderetal, 2006 Strometal, 2006 Chavarria-Soleyetal, 2006 Thổ Nhĩ Kỳ Ả rập Slovakia Canada Ả rập Thổ Nhĩ Kỳ, Đức, Cộng hòa Libang Nhật Bản Nhật Bản Maroc Braxin Ấn độ Ấn độ Angieri, Pháp, Bồ Đào Nha Indonesia-Sudan, Thổ Nhĩ Kỳ, Ý Ấn độ Ecuado Ấn độ Braxin, Mỹ Mexico Asian, Tây Ban Nha, Trung Đông Mỹ CostaRica, Nga, Thổ Nhĩ Kỳ, Đức, 24 20 10 13 11 26 37 15 24 4 Alfadhlietal, 2006 Brinkmannetal, 2006a Nirmaladevietal, 2006a Brinkmannetal, 2006b Nirmaladevietal, 2006b Jiangetal, 2007 El-Ashryetal, 2007 Ramprasadetal, 2007 Chitsazianetal, 2007 Dimasietal, 2007 Bagiyevaetal, 2007 Huangetal, 2007 Thụy Sỹ, Mỹ, Ả rập Kuwait Hà Lan Ấn độ Hà Lan Ấn độ Trung Quốc Ả rập Ấn độ Iran Anh, Ý, Ấn độ Thổ Nhĩ Kỳ Trung Quốc 26 12 1 1 72 15 Số BN 17 Chenetal, 2008 Firasatetal, 2008 Zentenoetal, 2008 Sivadoraietal, 2008 Campos-Molloetal, 2009 Yangetal, 2009 Tanwaretal, 2009a El-Gayaretal, 2009 López-Garridoetal, 2009 Tanwaretal, 2009b Weisschuhetal, 2009 DellaPaoleraetal, 2010 Huangetal, 2009 Surietal, 2009 Fuseetal, 2010 Hilaletal, 2010 Bar-Yosefetal, 2010 Trung Quốc Pakistan Mexico Di-gan Tây Ban Nha Trung Quốc Ấn độ Oman Tây Ban Nha Ấn độ Đức Braxin Trung Quốc Iran Nhật Bản Maroc Israel 20 14 23 9 13 19 PHỤ LỤC Các vị trí đột biến gen CYP1B1 bệnh nhân glôcôm bẩm sinh nguyên phát (UD: Đột biến chưa xác định ; NR: SNP mới) Vị trí Vị trí DNA N % Protein Loại đột biến Vùng không Vùng không Exon 3130C>T 0,18 Exon 3834insA 11 1,00 Exon 3860C>T 0,18 Q19X Exon 3876T>G 0,18 Exon 3905del23 0,18 L24R Không thay Exon 3913C>T 0,09 Q37X Exon 3929C>T 0,09 Q42X Exon 3956insC 0,09 Exon 3960C>T Exon 3964delC Exon 3972delC Exon 3976G>A Exon 3976G>C Exon 3979delA Exon 3985C>G Exon 3987G>A Exon 3988delA 0,18 Exon 4004del8 0,09 mã hóa Lệch khung dịch mã đổi dịch mã mã hóa Thêm Nu Tạo mã kết thúc Thay Xóa đoạn Tạo mã kết thúc Tạo mã kết thúc Lệch khung Thêm Nu dịch mã 0,09 P52L Thay Lệch khung 0,09 Xóa đoạn dịch mã Lệch khung 0,18 Xóa đoạn dịch mã Tạo mã kết 0,55 W57X thúc 0,09 W57C Thay Lệch khung 0,09 Xóa đoạn dịch mã 0,09 I60M Thay 207 18,85 G61E Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã dbSNP NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR NR Thay rs28936700 Xóa đoạn NR Xóa đoạn NR Vị trí Vị trí DNA N % Protein Exon 4035T>C 0,18 L77P Exon 4046T>A 0,18 Y81N Exon 4048C>A 0,18 Y81X Exon 4052delG 0,18 Exon 4081delC 0,18 Exon 4089T>C 0,09 dịch mã V95A Exon 4122C>A 0,09 Exon 4124C>G Exon 4133C>T Exon Lệch khung Loại đột biến Thay dbSNP NR Thay rs9282671 Tạo mã kết NR thúc Xóa đoạn NR Xóa đoạn NR Thay NR A106D Thay NR 0,36 L107V NR 12 1,09 Q110X Thay Tạo mã kết 4148G>C 0,18 A115P thúc Thay Exon 4154C>T 0,09 R117W Thay NR Exon 4155G>C 0,09 R117P Thay NR Exon 4157C>T 0,18 Thay NR Exon 4168ins18a 0,09 P118S Lệch khung Thêm Nu NR Exon 4196del5 0,09 Xóa đoạn NR Exon 4200T>G 0,36 dịch mã M132R Thay NR Exon 4206T>C 0,09 F134S Thay NR Exon 4236A>C 0,09 Q144P Thay NR Exon 4236A>G 0,09 Thay NR Exon 4238del10 0,36 Q144R Lệch khung Xóa đoạn NR Exon 4259delAT 0,09 Xóa đoạn NR Exon 4280C>T 0,09 Exon Exon 4292C>T 4306insT dịch mã Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã Q159X Tạo mã kết thúc 0,09 R163C Thay 0,18 Lệch khung Thêm Nu NR NR NR NR NR Vị trí Vị trí DNA N % Protein Loại đột biến dbSNP dịch mã Exon 4322G>A 0,73 E173K Exon 4322G>T 0,09 E173X Exon 4330delTG 0,27 Exon 4335T>G 0,18 Exon 4335T>C 0,09 Exon 4339delG 24 2,19 Exon 4340delG 34 3,10 Exon 4342delG 0,09 Exon 4373T>C 0,09 dịch mã F190L Exon 4375C>A 0,18 Exon 4379G>T Exon 4380A>T Exon Lệch khung Thay Tạo mã kết thúc NR NR Xóa đoạn NR Thay NR Thay NR Xóa đoạn NR Xóa đoạn NR Xóa đoạn NR Thay NR F190L Thay NR 0,09 D192Y Thay NR 0,36 D192V Thay NR 4383C>T 0,36 P193L Thay NR Exon 4397G>A 0,18 V198I Thay rs59472972 Exon 4410C>A 0,09 A202D Thay NR Exon 4413A>G 0,09 N203S Thay NR Exon 4430T>C 0,09 C209R Thay NR Exon 4449G>T 0,27 S215I Thay NR Exon 4490G>A 29 2,64 E229K Thay rs57865060 Exon 4499G>C 0,09 G232R Thay NR Exon 4520A>C 0,36 Thay NR Exon 4523delC 0,09 S239R Lệch khung Xóa đoạn NR Exon 4530dup16/del6 0,09 Lặp/Mất Nu NR Exon 0,09 Xóa đoạn NR 4531del22 dịch mã L177R L177P Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã Vị trí Vị trí DNA N % Protein Exon 4547C>T 0,09 Q248X Exon 4578C>A 0,27 F261L Exon 4589G>T 0,09 E262X Exon 4602del9 0,36 Exon 4611dup9 0,18 Exon 4633delC 0,18 Exon 4635delT 0,46 Exon 4640C>G 0,09 dịch mã H279D Exon 4645C>A 0,27 C280X Exon 4646G>T 0,27 E281X Exon 4650G>A 0,09 S282N Exon 4664G>A 0,09 Exon 4668insC 0,55 A287S Lệch khung Exon 4673insC 0,36 Exon 4677A>G 0,55 dịch mã D291G Exon 24680e4681TG>AA 0,09 Exon 4761A>G Exon 4763G>T Exon Không thay đổi dịch mã Lệch khung dịch mã Lệch khung dịch mã Lệch khung Loại đột biến Tạo mã kết thúc Thay Tạo mã kết thúc dbSNP NR NR NR Xóa đoạn NR Duplication NR Xóa đoạn NR Xóa đoạn NR Thay Tạo mã kết NR thúc Tạo mã kết thúc Thay NR NR NR Thay NR Thêm Nu NR Thêm Nu NR Thay NR M292K Thay NR 0,09 N319S Thay NR 0,18 Thay NR 4776insAT 0,36 V320L Lệch khung Thêm Nu NR Exon 4791G>T 0,46 dịch mã G329V Thay NR Exon 4791G>A 0,18 G329D Thay NR Exon 24793e4794GC>TT 0,09 A330F Thay NR dịch mã Lệch khung Vị trí Vị trí DNA N % Protein Exon 4812C>A 0,09 S336Y Exon 4825G>T 0,09 Q340H Exon 4828G>A 0,09 W341X Loại đột biến Thay Thay Tạo mã kết thúc dbSNP NR NR NR Không thay Exon 4838delCTC 0,09 đổi khung Xóa đoạn NR Xóa đoạn NR Xóa đoạn NR dịch mã Intron 2/Exon 4849del 0,18 Lệch khung dịch mã Không thay Exon 7899del12 0,09 đổi khung dịch mã R355X Tạo mã kết Exon 7900C>T 0,18 Exon 7900delCG 0,36 Exon 7901del13 30 2,73 Exon 7925T>A 0,18 dịch mã V363D Exon 7927G>A 17 1,55 V364M Exon 7930G>T 0,18 Exon 7934delG 0,18 G365W Lệch khung Exon 7939C>T 0,27 dịch mã R368C Exon 7940G>A 87 7,92 R368H Exon 7940G>T 0,18 Exon 7945delC 0,18 R368L Lệch khung Exon 7957G>A 0,73 dịch mã D374N Exon 7959C>G 0,18 D374E Thay NR Exon 7970T>A 0,09 L378Q Thay NR Exon 7990C>T 14 1,28 L385F Thay NR Lệch khung dịch mã Lệch khung thúc NR Xóa đoạn NR Xóa đoạn NR Thay NR Thay NR Thay rs55771538 Xóa đoạn NR Thay NR Thay rs28936414 Thay NR Xóa đoạn NR Thay rs28936413 Vị trí Vị trí DNA N % Protein Loại đột Exon 7996G>A 65 5,92 E387K dbSNP biến Thay rs55989760 Exon 7999G>A 0,27 A388T Thay NR Exon 8005C>T 23 2,09 R390C Thay NR Exon 8005C>A 0,36 R390S Thay NR Exon 8006G>A 74 6,74 R390H Thay rs56010818 Exon 8033T>G 0,09 I399S Thay NR Exon 8035C>T 0,27 Thay NR Exon 8037dup10 39 3,55 P400S Lệch khung Lặp đoạn NR Exon 8047dup10 0,09 NR Exon 8104A>T Exon 8111insG Exon 8127C>G Lặp đoạn dịch mã 0,09 N423Y Thay Lệch khung 0,18 Thêm Nu dịch mã 0,09 D430E Thay Exon 8131C>G 0,09 L432V Exon 8139G>A 0,09 W434X Exon 8147C>T 0,64 P437L Exon 8162C>G 0,09 P442R Exon 8165C>G 0,27 A443G Exon 8167C>T 0,09 R444X Exon 8168G>A 0,82 R444Q Exon 8170T>A 0,18 F445I Thay NR Exon 8171T>G 0,09 F445C Thay NR Exon 8171T>C 0,18 Thay NR Exon 8182delG 11 1,00 F445S Lệch khung Exon 8209del5ins11 0,09 Nu Exon 8214dup27 0,27 dịch mã Lệch khung dịch mã Lệch khung NR NR Thay rs1056836 Tạo mã kết NR thúc Thay rs56175199 Thay NR Thay rs4986888 Tạo mã kết NR thúc Thay NR Xóa đoạn dịch mã Lệch khung Mất/Thêm dịch mã NR Lặp đoạn NR NR NR Vị trí Vị trí DNA N % 0,18 Protein Lệch khung Loại đột biến dbSNP Exon 8214delAG Exon 8234G>A Exon 8240dup27 Exon 8242C>T 53 Exon 8246G>A 0,18 C470Y Thay NR Exon 8249T>G 0,18 I471S Thay NR Exon 8297T>C 0,18 L487P Thay NR Exon 8329A>G 0,09 N498D Thay NR Exon 8333A>G 0,09 Thay NR Exon 8341delA 0,18 E499G Lệch khung Xóa đoạn NR Exon 8354del20 0,18 Xóa đoạn NR Exon 8373del6 0,18 đổi khung Xóa đoạn NR Thay NR UD UD dịch mã 0,18 G466D Lệch khung 0,18 dịch mã 4,83 R469W dịch mã Lệch khung dịch mã Không thay Exon 8405G>A 0,36 dịch mã R523K UD UD 89 8,11 UD Xóa đoạn NR Thay NR Lặp đoạn NR Thay rs28936701 PHỤ LỤC Location Genomic DNA Amino acid change Type mutations Country Consanguinity Lebanon Morocco Tunisia ỵ ỵ þ þ Saudi Arabia Vietnam South Korea Lebanon Morocco þþþ Saudi Arabia Iran ỵ Portugal NM Saudi Arabia ỵ China NM Morocco ỵ South Korea ỵ Morocco Brazil India ỵỵỵ Morocco South Korea India Brazil ỵỵỵ Saudi Arabia India Brazil þþþ Saudi Arabia India Brazil þþ Exon 3987G > A p.Gly61Glu Missense Exon 958G > T p.Val320Leu Missense Exon 8242C > T p.Arg469Trp Missense Exon 182G > A p.Gly61Glu Missense Exon 4322G > A p.Glu173Lys Missense Exon 7927G > A p.Val364Met Missense Exon 7940G > A p.Arg368His Missense Exon 8147C > T p.Pro437Leu Missense Exon 8165C > G p.Ala443Gly Missense p.Ser476Pro NM p.Thr404fsX30 NM India Brazil ỵỵ p.Val460fs NM India Brazil Portugal United States Portugal United States Pakistan Saudi Arabia Korea Lebanon Pakistan Saudi Arabia Iran Korea Lebanon ỵỵ NM 8263 T > C 8037_8046dup1 NM NM 8214_8215delAG Exon 317C > A p.Ala106Asp Missense Exon 1159G > A p.Glu387Lys Missense Exon 8006G > A p.Arg390His Missense Exon 4490G > A p.Glu229Lys Missense Exon 685 g > A p.Glu229Lys Missense Exon 8168G > A p.Arg444Gln Missense Exon 535delG p.Ala179fs Exon 7996G > A p.Glu387Lys Frameshift Portugal Tunisia Missense Europe Hungary NM NM NM NM ỵỵ ỵỵ ỵỵ ỵ NM ỵ ỵ NM B GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN THU HÀ BỆNH GLÔCÔM BẨM SINH NGUYÊN PHÁT VÀ CƠ CHẾ SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA BỆNH TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI – 2018 MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BIỂU ĐỒ ... CYP1B1 VÀ CƠ CHẾ SINH HỌC PHÂN TỬ CỦA BỆNH GLÔCÔM BẨM SINH NGUYÊN PHÁT 2.1 Cơ chế bệnh sinh bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát Qua nghiên cứu q trình phát triển phơi thai học giải phẫu học góc... để tìm hiểu bệnh glơcơm bẩm sinh ngun phát chế phân tử bệnh 3 ĐẠI CƯƠNG BỆNH GLÔCÔM BẨM SINH NGUYÊN PHÁT 1.1 Lịch sử nghiên cứu bệnh glôcôm bẩm sinh nguyên phát Từ thời Hippocrates vào năm 460... thấy chế tăng nhãn áp glơcơm bẩm sinh khác hồn tồn với chế glơcơm góc đóng glơcơm góc mở người trưởng thành Cơ chế gây nên glôcôm bẩm sinh nguyên phát dị dạng phát triển phôi hay coi glôcôm phát