BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - NGUYN TH MN Đánh giá kết điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp SAU 24 TUầN BằNG TOCILIZUMAB Chuyờn ngành : Nội khoa Mã số : 60720140 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người Hướng dẫn: PGS.TS Trần Thị Minh Hoa HÀ NỘI - 2016 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR : American College of Rheumatology Hội thấp khớp học Hoa Kỳ ALT : Alanine aminotrasferase Ani-CCp : anti – cyclic citrulinated peptide antibodies Kháng thể kháng CCP AST : Aspartase aminotransferase BCTT : Bạch cầu trung tính CRP : Reactive Protein C – Protein C phản ứng DMARDs : Disease-modifying antirheumatic drugs Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm DSA : Disease Activity Scores – Điểm mức độ hoạt động bệnh ELISA : Enzyme linked immunosorbent assay EULAR : European League Against Rheumatism G6PD : Glucose phosphate dehydrogenase GPT : Glutamat pyruvat transaminase HAQ-DI : Health Assessmetn Question Disability Index IL-1 : interleukin-1 IL-10 : interleukin-10 IL-4 : interleukin-4 IL-6 : interleukin-6 MTX : Methotrexat RF : Rheumatoid factor – Yếu tố RF TB : Trung bình TĐML : Tốc độ máu lắng TNF-alpha : Tumor necrosisis factor-alpha – Yếu tố hoạt tử u VAS : Visual Analogue Score – Thang điểm VAS VKDT : Viêm khớp dạng thấp MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh tự miễn với tổn thương viêm màng hoạt dịch Bệnh diễn biến mạn tính, kèm theo có đợt tiến triển với biểu sưng đau nhiều khớp, cứng khớp kèm theo sốt có biểu nội tạng[1] Đây bệnh mang tính chất xã hội thường gặp, diễn biến kéo dài làm tổn thương sụn khớp, hủy hoại xương gây dính khớp dẫn đến biến dạng khớp tàn phế , đặc biệt làm giảm tuổi thọ bệnh nhân[2] Do đó, để giảm di chứng bệnh nhân đồng thời nâng cao chất lượng sống cho người bệnh vấn đề điều trị sớm tích cực cần thiết[3] Các nguyên nhân gây bệnh VKDT chưa khảng định số cytokin tiền viêm đặc biệt Interleukin-6 ( IL-6) giữ vai trò quan trọng chế bệnh sinh bệnh IL-6 cytokin đa chức sản xuất nhiều loại tế bào lympho không lympho khác tế bào T, tế bào B, tế bào bạch cầu, bạch cầu đơn nhân nguyên bào sợi[4] Sự gia tăng nồng độ IL-6 có liên quan đến tiến triển bệnh, triệu chứng lâm sàng mức độ phá hủy khớp xquang[5] Hiện việc điều trị VKDT gặp khó khăn có nhiều nghiên cứu, nhiều loại thuốc khác nhau, song đến chưa có phác đồ hay loại thuốc đem lại kết tuyệt đối Nhóm thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh ( DEMARDs) Methotrexat, hydroxychloroquine, sulfasalazine thường sử dụng điều trị nhiên thuốc nhóm thường tác dụng chậm, không ngăn chặn rõ ràng hủy hoại khớp nhiều bệnh nhân không đáp ứng tốt với điều trị Chính đời thuốc sinh học mở bước điều trị VKDT- điều trị nhắm đích Thơng qua vai trò quan trọng TL-6 chế bệnh sinh VKDT dẫn tới đời tocilizumab ( Actemra)- kháng thể đơn dòng kháng thụ thể IL-6 Tocilizumab ức chế tác động TL-6 cách gắn với thụ thể màng thụ thể hòa tan IL-6, khơng cho IL-6 tác động lên tế bào đích làm ức chế tác dụng sinh học TL-6 ngăn cản trình viêm phá hủy sụn khớp[6-7] Trên giới, tocilizumab sử dụng Châu âu tháng năm 2009 với biệt dược RoACTEMRA để điều trị bệnh nhân bị bệnh VKDT không đáp ứng đáp ứng khơng hồn tồn với điều trị trước DMARDs thuốc kháng TNF-alpha Có nhiều nghiên cứu giới hiệu tính an tồn tocilizumab điều trị bệnh VKDT, nghiên cứu hầu hết kết hợp với methotrexat, đó: nghiên cứu LITHE[8] thực bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với MTX Nghiên cứu RADIATE[9] tiến hành bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với thuốc kháng TNF-alpha Nghiên cứu TOWARD [7]tiến hành bệnh nhân VKDT đợt tiến triển, không đáp ứng với điều trị trước DMARDs Các nghiên cứu cho thấy hiệu kiểm soát đợt tiến triển bệnh cải thiện chức vận động hạn chế phá hủy khớp nhóm bệnh nhân điều trị kết hợp tocilizumab với MTX Tại Việt Nam, tocilizumab (với biệt dược Actemra) có mặt từ tháng 4-2011 từ tháng 10-2011 đến sử dụng khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai Cho đến có nghiên cứu hiệu tính an tồn tocilizumab điều trị VKDT nhiên thời gian nghiên cứu ngắn (12 tuần) nên chưa đánh giá hiệu kéo dài tính an tồn thuốc Chính vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần tocilizumab” Đánh giá hiệu điều trị sau 24 tuần tocilizumab (Actemra) bệnh nhân VKDT khoa khớp Bệnh Viện Bạch Mai Nhận xét tính an tồn tocilizumab (Actemra) sau 24 tuần điều trị CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) 1.1.1 Lịch sử bệnh VKDT [1] Nghiên cứu đặc điểm số xương người cổ Bắc Mỹ, nhà khoa học cho VKDT tồn cách 3000 năm Năm 1819 Brondie mô tả bệnh VKDT với đặc điểm tiến triển chậm, ảnh hưởng tới nhiều khớp, gân dây chằng Năm 1858 Garrod đề thuật ngữ viêm khớp dạng thấp Waaler (1940) Rose (1947) phát yếu tố dạng thấp phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu 1.1.2 Dịch tễ học bệnh VKDT Bệnh VKDT gặp quốc gia giới, chiếm khoảng 1% dân số Tỷ lệ bệnh khoảng 0,5-1% dân số số nước châu Âu, khoảng 0,170,3% nước châu Á Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số chiếm 20% bệnh khớp Bệnh thường gặp nữ giới với tỷ lệ nữ/nam thay đổi từ 2,5 đến 3[1] Theo nghiên cứu tình hình bệnh tật khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp chiếm tỷ lệ 21,94%, nữ chiếm 92,3%, lứa tuổi chiếm đa số từ 3665 (72,6%)[10] Bệnh có tính chất gia đình số trường hợp 1.1.3 Nguyên nhân chế bệnh sinh bệnh VKDT [1] Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp coi bệnh tự miễn với tham gia nhiều yếu tố nhiễm khuẩn di truyền Yếu tố nhiễm khuẩn: Một số giả thuyết cho rằng, số virus hay vi khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố địa thuận lợi (cơ thể suy yếu, mệt mỏi, chấn thương, phẫu thuật, mắc bệnh truyền nhiễm) yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài) làm khởi phát bệnh Yếu tố di truyền: Từ lâu người ta thấy VKDT có tính chất gia đình Nhiều nghiên cứu cha mẹ người mắc bệnh viêm khớp dạng thấp cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VKDT cao hai đến ba lần so với tỷ lệ cha mẹ nhóm chứng Tuy nhiên, khơng phải tất nghiên cứu khẳng định phù hợp Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp chưa rõ Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy màng hoạt dịch đóng vai trò bệnh viêm khớp dạng thấp Kháng nguyên tác nhân gây bệnh xâm nhập vào thể gây khởi phát chuỗi phản ứng miễn dịch, tế bào lympho T đóng vai trò then chốt Các tế bào lympho T, sau tiếp xúc với kháng nguyên, tập trung nhiều khớp bị ảnh hưởng giải phóng cytokin: IL-1, IL-4, IL-6,IL-10, TNF-alpha Vai trò cytokin tác động lên tế bào khác, có loại tế bào chủ yếu lympho B, đại thực bào tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch Dưới tác động cytokin trên, tế bào lympho B sản xuất yếu tố dạng thấp có chất immunoglobulin, từ tạo phức hợp miễn dịch lắng đọng khớp gây tổn thương khớp Các cytokin hoạt hóa đại thực bào sản xuất cytokin khác gây kích thích tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu Hậu qua trình hình thành Đánh giá lui bệnh theo ACR20,50,70 bệnh nhân phải giảm 20%,50%,70% số khớp sưng số khớp đau Đồng thời giảm 20%,50%,70% thông số sau: Diễn tiến bệnh tổng quát theo đánh giá bác sỹ, diễn tiến bệnh tổng quát theo đánh giá bệnh nhân, đánh giá đau bệnh nhân theo thang điểm VAS, đánh giá khả vận động bệnh nhân theo câu hỏi HAQ-DI, tình trạng viêm ( tốc độ máu lắng CRP) [52] Đánh giá lui bệnh theo ACR20,50,70 tổng hợp hầu hết số đánh giá mức độ hoạt động bệnh bệnh nhân Vì vậy, số sử dụng nhiều nghiên cứu để đánh giá cải thiện hoạt động bệnh đánh giá lui bệnh Trong NC chúng tơi, nhóm BN điều trị tocilizumab phối hợp với MTX có tỷ lệ 84,4%, 71,8%, 62,5% BN đáp ứng ACR20, ACR50 ACR 70 nhóm BN điều trị MTX + HCQ 56,7%, 26,7%, 6,7% Như vậy, nhóm can thiệp có tỷ lệ đáp ứng ACR 20, 50, 70 cao hẳn so với nhóm chứng với (p0.05 Trong nghiên cứu Joel M Kremer cộng ( LITHE STUDY), nhóm nghiên cứu có 51,6% 50,6% bệnh nhân có xét nghiệm GPT,GOT tăng giới hạn bình thường cao từ 1- Trong nhóm chứng có 23,7% 19,4% bệnh nhân có xét nghiệm GPT,GOT tăng giới hạn bình thường cao 1-3 lần Như vậy, nghiên cứu chúng tôi, số bệnh nhân có xét nghiệm GPT tăng cao giới hạn bình thường thấp hẳn so với nghiên cứu Joel M Kremer cộng Có thể số lượng bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu chưa lớn nghiên cứu nên chúng tơi gặp bệnh nhân có xét nghiệm GOT, GPT tăng giới hạn bình thường 4.5.2.2 Xét nghiệm đánh giá chức thận sau 24 tuần điều trị Sau 24 tuần điều trị nồng độ creatinin trung bình nhóm Actemra+ MTX 60.82±10.77, nhóm MTX+ HCQ 66.27±10.15 hai số nằm giới hạn cho phép Kết cho thấy liệu pháp Actemra phối hợp MTX an toàn thận 4.5.2.3 Xét nghiệm bạch cầu trung tính tiểu cầu sau 24 tuần điều trị: Sau 24 tuần điều trị, nhóm điều trị Actemra+ Methotrexat có ( 9,38%) bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính khoảng từ 1-1,5G/L gặp lần truyền thuốc thứ 3,4 Có bệnh nhân tự dừng điều trị tác dụng phụ này, bệnh nhân tiếp tục điều trị xét nghiệm bình thường lần điều trị , bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính < 1G/L Ở nhóm chứng khơng có bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính, khác biệt nhóm khơng có ý nghĩa thống kê với p> 0,05.Theo nghiên cứu Mark C Genovese cộng ( TOWARD STUDY), sau 24 tuần nhóm điều trị Actemra có 11,6% bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính khoảng 1-1,5G/L nhóm chứng 0,5%[7] Nghiên cứu cúng tương tự nghiên cứu TOWARD Sau 24 tuần xét nghiệm tiểu cầu 0,05 Theo nghiên cứu J Bijlsma cộng điều trị viêm khớp dạng thấp sớm tocilizumab, methotrexate, kết hợp (U-Act-Early):sau 24 tuần bệnh nhân nhóm điều trị Tocilizumab+ Methotrexat có 3,8% tiểu cầu < 100 G/L tỉ lệ nhóm chứng 0,9% Nghiên cứu tương tự nghiên cứu J Bijlsma 4.5.2.4 Xét nghiệm mỡ máu sau 24 tuần điều trị nhóm can thiệp Sau 24 tuần điều trị nhóm điều trị Actemra + Methotrexat có 18,75 % tăng cholesterol máu> 6,2 mmol/l, 15,63% tăng Triglycerid > 2,3 mmol/l, 3,13 % tăng LDL-C>4,1 mmol/l Chủ yếu tăng cholesterol tồn phần, tăng số gây xơ vữa mạch LDL-C Theo nghiên cứu Josef S Smolen cộng ( OPTION STUDY) đánh giá hiệu tocilizumab so với giả dược 623 bệnh nhân đáp ứng với MTX, sau 24 tuần nhóm điều trị Actemra+ Methotrexat có 21% tăng cholesterol tồn phần> 6,2 mmo/l Nghiên cứu chúng tơi tương tự nghiên cứu Josef S Smolen KẾT LUẬN Qua nghiên cứu đánh giá hiệu tính an toàn tocilizumab( actemra) phối hợp với MTX điều trị VKDT 32 bệnh nhân sau 24 tuần so sánh với 30 bệnh nhân điều trị MTX + HCQ Chúng rút kết luận sau: Tocilizumab kết hợp với methotrexat đạt hiệu tốt rõ rệt so với trước điều trị so với nhóm điều trị methotrexat + HCQ thể tất thơng số, có ý nghĩa thống kê với p