BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - NGUYN TH MN Đánh giá kết điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp SAU 24 TUầN BằNG TOCILIZUMAB Chuyờn ngành : Nội khoa Mã số : 60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người Hướng dẫn: PGS.TS Trần Thị Minh Hoa HÀ NỘI - 2017 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR : American College of Rheumatology Hội thấp khớp học Hoa Kỳ ALT : Alanine aminotrasferase Ani-CCp : anti – cyclic citrulinated peptide antibodies Kháng thể kháng CCP AST : Aspartase aminotransferase BCTT : Bạch cầu trung tính CRP : Reactive Protein C – Protein C phản ứng DMARDs : Disease-modifying antirheumatic drugs Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm DSA : Disease Activity Scores – Điểm mức độ hoạt động bệnh ELISA : Enzyme linked immunosorbent assay EULAR : European League Against Rheumatism G6PD : Glucose phosphate dehydrogenase GPT : Glutamat pyruvat transaminase HAQ-DI : Health Assessmetn Question Disability Index IL-1 : interleukin-1 IL-10 : interleukin-10 IL-4 : interleukin-4 IL-6 : interleukin-6 MTX : Methotrexat RF : Rheumatoid factor – Yếu tố RF TB : Trung bình TĐML : Tốc độ máu lắng TNF-alpha : Tumor necrosisis factor-alpha – Yếu tố hoạt tử u VAS : Visual Analogue Score – Thang điểm VAS VKDT : Viêm khớp dạng thấp MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp 1.1.1 Lịch sử bệnh VKDT 1.1.2 Dịch tễ học bệnh VKDT 1.1.3 Nguyên nhân chế bệnh sinh bệnh VKDT .3 1.2 Triệu chứng học bệnh VKDT 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng .5 1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 1.3 Chẩn đoán bệnh VKDT 1.3.1 Chẩn đoán xác định 1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn 12 1.3.3 Chẩn đoán đợt tiến triển 12 1.4 Điều trị bệnh VKDT 14 1.4.1 Nguyên tắc điều trị 14 1.4.2 Điều trị triệu chứng 15 1.4.3 Điều trị 16 1.4.4 Các liệu pháp điều trị VKDT 19 1.5 Interleukin thuốc ức chế Interleukin 20 1.5.1 Đại cương IL-6 20 1.5.2 Vai trò IL-6 chế bệnh sinh VKDT 21 1.5.3 Thuốc ức chế IL-6 23 1.5.4 Hiệu tính an tồn tocilizumab qua nghiên cứu 28 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Đối tượng nghiên cứu 32 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 32 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 33 2.1.3 Cỡ mẫu 33 2.2 Phương pháp nghiên cứu 33 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 33 2.2.2 Các biến số số nghiên cứu 34 2.3 Xử lý số liệu 39 2.4 Đạo đức nghiên cứu 40 2.5 Sơ đồ nghiên cứu 41 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân 42 42 3.1.1 Đặc điểm tuổi 42 3.1.2 Đặc điểm giới 42 3.1.3 Đặc điểm giai đoạn bệnh 44 3.1.4 Đặc điểm thời gian mắc bệnh 45 3.2 Các số mức độ hoạt động bệnh thời điểm bắt đầu nghiên cứu 46 3.3 Các số đánh giá hiệu điều trị tocilizumab phối hợp với Methotrexate 46 3.3.1 Hiệu giảm đau theo thang điểm đau VAS 46 3.3.2 Hiệu thời gian cứng khớp buổi sáng 47 3.3.3 Hiệu điều trị qua số khớp đau 48 3.3.4 Hiệu điều trị qua số khớp sưng .50 3.3.5 Hiệu điều trị theo số Ritchie 51 3.3.6 Hiệu điều trị qua thang điểm HAQ 52 3.3.7 Hiệu điều trị qua số viêm 53 3.3.8 Hiệu điều trị qua DAS28 sử dụng CRP 55 3.3.9 Hiệu điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 24 tuần điều trị 56 3.3.10 Hiệu điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình .58 3.3.11 Hiệu điều trị qua giảm liều thuốc điều trị 59 3.4 Các số đánh giá cải thiện hoạt động bênh 60 3.4.1 Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP thời điểm 24 tuần 60 3.4.2 Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-CRP .61 3.4.3 Đánh giá cải thiện hoạt động bệnh theo ACR thời điểm 24 tuần .63 3.5 Các số đánh giá tính an tồn tocilizumab phối hợp với Methotrexat 63 3.5.1 Xét nghiệm đánh giá chức gan, sau 24 tuần điều trị .63 3.5.2 Xét nghiệm đánh giá chức thận sau 24 tuần điều trị 65 3.5.3 Xét nghiệm tiểu cầu, bạch cầu trung tính sau 24 tuần điều trị .42 3.5.4 Các tác dụng không mong muốn sau 24 tuần điều trị .Error! Bookmark not defined CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 68 DỰ KIẾN KẾT LUẬN Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Phân bố bệnh theo tuổi Error! Bookmark not defined Bảng 3.2: Phân bố bệnh theo giới Error! Bookmark not defined Bảng 3.3: phân bố bệnh theo giai đoạn steinbroker 44 Bảng 3.4: Thời gian mắc bệnh trung bình 45 Bảng 3.5: Các số mức độ hoạt động bệnh thời điểm nghiên cứu 46 Bảng 3.6: Thang điểm đau VAS bệnh nhân 46 Bảng 3.7: Thời gian cứng khớp buổi sáng 47 Bảng 3.8: Hiệu điều trị qua số khớp đau 48 Bảng 3.9: Hiệu điều trị qua số khớp sưng 50 Bảng 3.10: Chỉ số Ritchie 51 Bảng 3.11: Thang điểm HAQ 52 Bảng 3.12: Tốc độ máu lắng thứ 53 Bảng 3.13: Protein C phản ứng 54 Bảng 3.14: DAS28 sử dụng CRP 55 Bảng 3.15: Hiệu điều trị qua thay đổi nồng độ RF 56 Bảng 3.16: Hiệu điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin 58 Bảng 3.17: Hiệu điều trị qua giảm liều thuốc điều trị 59 Bảng 3.18: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP thời điểm 24 tuần 60 Bảng 3.19: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-CRP 61 Bảng 3.20: Cải thiện hoạt động bệnh theo ACR 63 Bảng 3.21: Chức gan sau 24 tuần điều trị 64 Bảng 3.22: Chức thận sau 24 tuần điều trị 65 Bảng 3.23: Xét nghiệm tiểu cầu, bạch cầu trung tính Error! Bookmark not defined Bảng 3.24: Tác dụng không mong muốn Error! Bookmark not defined DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ tóm tắt Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp Hình 1.2 Vai trò IL-6 chế bệnh sinh VKDT Hình 1.3 Cơ chế tác dụng tocilizumab Hình 2.1 Thước đo VAS 35 23 21 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh tự miễn với tổn thương viêm màng hoạt dịch Bệnh diễn biến mạn tính, kèm theo có đợt tiến triển với biểu sưng đau nhiều khớp, cứng khớp kèm theo sốt có tổn thương nội tạng Đây bệnh mang tính chất xã hội thường gặp, diễn biến kéo dài làm tổn thương sụn khớp, hủy hoại xương gây dính khớp dẫn đến biến dạng khớp tàn phế , đặc biệt làm giảm tuổi thọ bệnh nhân Do đó, để giảm di chứng bệnh nhân đồng thời nâng cao chất lượng sống cho người bệnh vấn đề điều trị sớm tích cực cần thiết Các nguyên nhân gây bệnh VKDT chưa rõ ràng có tham gia nhiều yếu tố nhiễm khuẩn di truyền, chế bệnh sinh VKDT có vai trò số cytokin tiền viêm đặc biệt Interleukin-6 ( IL6) giữ vai trò quan trọng chế bệnh sinh bệnh IL-6 cytokin đa chức sản xuất nhiều loại tế bào lympho không lympho khác tế bào T, tế bào B, tế bào bạch cầu, bạch cầu đơn nhân nguyên bào sợi Sự gia tăng nồng độ IL-6 có liên quan đến tiến triển bệnh, triệu chứng lâm sàng mức độ phá hủy khớp xquang Hiện việc điều trị VKDT gặp khó khăn có nhiều nghiên cứu, nhiều loại thuốc khác nhau, song đến chưa có phác đồ hay loại thuốc điều trị lui bệnh hoàn toàn Nhóm thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh ( DEMARDs) Methotrexat, hydroxychloroquine, sulfasalazine thường sử dụng điều trị nhiên thuốc nhóm thường tác dụng chậm, không ngăn chặn rõ ràng hủy hoại khớp nhiều bệnh nhân không đáp ứng tốt với điều trị Chính đời thuốc sinh học mở bước điều trị VKDT- điều trị nhắm đích Thơng qua vai trò quan trọng TL-6 chế bệnh sinh VKDT dẫn tới đời tocilizumab ( Actemra)- kháng thể đơn dòng kháng thụ thể IL-6 Tocilizumab ức chế tác động TL-6 cách gắn với thụ thể màng thụ thể hòa tan IL-6, không cho IL-6 tác động lên tế bào đích làm ức chế tác dụng sinh học TL-6 ngăn cản trình viêm phá hủy sụn khớp Trên giới, tocilizumab sử dụng Châu âu tháng năm 2009 với biệt dược RoACTEMRA để điều trị bệnh nhân bị bệnh VKDT khơng đáp ứng đáp ứng khơng hồn tồn với điều trị trước DMARDs thuốc kháng TNF-alpha Có nhiều nghiên cứu giới hiệu tính an tồn tocilizumab điều trị bệnh VKDT, nghiên cứu hầu hết kết hợp với methotrexat, đó: nghiên cứu LITHE thực bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với MTX Nghiên cứu RADIATE tiến hành bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với thuốc kháng TNF-alpha Nghiên cứu TOWARD tiến hành bệnh nhân VKDT đợt tiến triển, không đáp ứng với điều trị trước DMARDs Các nghiên cứu cho thấy hiệu kiểm soát đợt tiến triển bệnh cải thiện chức vận động hạn chế phá hủy khớp nhóm bệnh nhân điều trị kết hợp tocilizumab với MTX Tại Việt Nam, tocilizumab (với biệt dược Actemra) có mặt từ tháng 4-2011 từ tháng 10-2011 đến sử dụng khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai Cho đến có nghiên cứu hiệu tính an tồn tocilizumab điều trị VKDT nhiên thời gian nghiên cứu ngắn (12 tuần) nên chưa đánh giá hiệu kéo dài tính an tồn thuốc Chính chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần tocilizumab” Đánh giá hiệu điều trị sau 24 tuần tocilizumab (Actemra) bệnh nhân VKDT khoa khớp Bệnh Viện Bạch Mai Nhận xét tính an tồn tác dụng không mong muốn tocilizumab (Actemra) sau 24 tuần điều trị CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) 1.1.1 Lịch sử bệnh VKDT Năm 1819 Brondie mô tả bệnh VKDT với đặc điểm tiến triển chậm, ảnh hưởng tới nhiều khớp, gân dây chằng Năm 1858 Garrod đề thuật ngữ viêm khớp dạng thấp Waaler (1940) Rose (1947) phát yếu tố dạng thấp phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu Năm 1949, Steinbroker lần đưa tiêu chuẩn đánh giá tổn thương khớp VKDT Xquang Năm 1958, Hội Thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology - ACR) đề tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT (ACR 1958) gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh Xquang, mơ bệnh học màng hoạt dịch huyết Đến năm 1987, hội thống cải tiến tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm tiêu chuẩn (ACR 1987) mà ứng dụng lâm sàng 1.1.2 Dịch tễ học bệnh VKDT Bệnh VKDT gặp quốc gia giới, chiếm khoảng 1% dân số Tỷ lệ bệnh khoảng 0,5-1% dân số số nước châu Âu, khoảng 0,170,3% nước châu Á Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số chiếm 20% bệnh khớp Bệnh thường gặp nữ giới với tỷ lệ nữ/nam thay đổi từ 2,5 đến Theo nghiên cứu tình hình bệnh tật khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp chiếm tỷ lệ 21,94%, nữ chiếm 92,3%, lứa tuổi chiếm đa số từ 3665 (72,6%) Bệnh có tính chất gia đình số trường hợp 77 sau 24 tuần nhóm can thiệp giảm -3,85 ( từ 5,82 xuống 1,97 ) , nhóm chứng giảm -1,57 ( từ 5,72 xuống 4,15 thời điểm) Cả hai nhóm giảm có ý nghĩa so với trước điều trị Tuy nhiên, nhóm điều trị tocilizumab phối hợp MTX giảm rõ rệt với p 6,2 mmo/l Nghiên cứu tương tự nghiên cứu Josef S Smolen 88 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu đánh giá hiệu tính an tồn tocilizumab( actemra) phối hợp với MTX điều trị VKDT 32 bệnh nhân sau 24 tuần so sánh với 30 bệnh nhân điều trị MTX + HCQ Chúng rút kết luận sau: Tocilizumab kết hợp với methotrexat đạt hiệu tốt rõ rệt so với trước điều trị so với nhóm điều trị methotrexat + HCQ thể tất thơng số, có ý nghĩa thống kê với p