1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong xã hội loài người để tồn tại, trì phát tiển nịi giống từ đời sang đời khác nhờ có sinh sản Tuy nhiên cặp vợ chồng có khả có thai sinh bình thường, với nhiều lý khác nhiều cặp vợ chồng khơng có khả có thai cách bình thường họ cần đến hỗ trợ sinh sản Hiện vơ sinh nằm chiến lược chăm sóc sức khỏe cộng đồng, Ở Việt Nam, theo Nguyễn Viết Tiến (2010) tỷ lệ vơ sinh chiếm 10-15% Có nhiều ngun nhân dẫn đến vơ sinh, vơ sinh nam chiếm 40%, vô sinh nữ chiếm 40% 20% không rõ nguyên nhân Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản thụ tinh ống nghiệm, kích thích buồng trứng quy trình đóng vai trị quan trọng thụ tinh ống nghiệm Mục đích kích thích buồng trứng tăng số lượng nang nỗn phát triển hai buồng trứng số noãn cần thiết, có nhiều phơi tốt để chuyển phơi làm tăng tỷ lệ có thai Tuy vậy, vấn đề lớn kích thích buồng trứng xuất đỉnh LH, nang noãn chưa trưởng thành bước qua giai đoạn thối triển, hồng thể hóa sớm, làm giảm chất lượng nỗn giảm tỷ lệ có thai [1] Do việc ức chế đỉnh LH kích thích buồng trứng để làm thụ tinh ống nghiệm bước tiến hành quan trọng phác đồ kích thích buồng trứng GnRH đồng vận kết hợp với gonadotropin chủ yếu dùng theo phác đồ dài Tuy nhiên phác đồ dài có số nhược điểm tổng liều gonadotropin sử dụng kích thích buồng trứng cao nên tăng giá thành điều trị, thời gian tiêm thuốc kéo dài nguy kích buồng trứng cao Gần đầy, để khắc phục bất lợi GnRH đồng vận mà có hiệu ngăn ngừa đỉnh LH nội sinh sớm, GnRH antagonist đưa vào sử dụng, có khả ức chế hoạt động tuyến yên sau vài [2], đồng thời hạn chế bất lợi phác đồ agonist Vì vậy, với mong muốn hiểu cách rõ ràng cụ thể ưu điểm mặt hạn chế việc sử dụng phác đồ Antagonist để từ áp dụng cách hợp lý phác đồ Antagonist thụ tinh ống nghiệm, tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Nghiên cứu hiệu kích thích buồng trứng phác đồ Antagonist thụ tinh ống nghiệm bệnh viện Bạch Mai ” Mục tiêu đề tài: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân kích thích buồng trứng phác đồ Antagonist thụ tinh ống nghiệm bệnh viện Bạch Mai Nghiên cứu hiệu kích thích buồng trứng phác đồ Antagonist thụ tinh ống nghiệm bệnh viện Bạch Mai CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 VƠ SINH 1.1.1 Định nghĩa vơ sinh Vơ sinh tình trạng khơng có thai sau năm sống chung vợ chồng mà không dùng biện pháp tránh thai nào, đồng thời tần suất giao hợp lần tuần Đối với phụ nữ 35 tuổi tính thời gian tháng Đối với trường hợp ngun nhân vơ sinh tương đối rõ ràng việc tính thời gian khơng cịn đặt Vơ sinh ngun phát chưa có thai lần nào, cịn vơ sinh thứ phát tiền sử có thai lần Ngồi số bệnh lý dẫn đến vô sinh buồng trứng đa nang, lạc nội mạc tử cung Vơ sinh nữ ngun nhân hồn tồn người vợ, vơ sinh nam ngun nhân hồn tồn người chồng Vơ sinh khơng rõ ngun nhân trường hợp khám làm xét nghiệm thăm dị kinh điển mà khơng phát ngun nhân [3], [4] 1.1.2 Tình hình ngun nhân vơ sinh giới nước Trên giới: Tùy nước mà tỷ lệ vô sinh thay đổi từ 8-18% có nơi lên đến 40% Về nguyên nhân vô sinh theo tổ chức y tế giới năm 1985, có khoảng 20% khơng rõ ngun nhân, 80% có ngun nhân vơ sinh nữ chiếm 40%, vơ sinh nam chiếm 40% hai 20% [3], [4] Các ngun nhân gây nên tình trạng vơ sinh nữ rối loạn phóng nỗn (30%), chủ yếu buồng trứng đa nang, rối loạn chức vòi tử cung (30%), rối loạn xảy dính vịi tử cung sau viêm nhiễm nhiễm khuẩn lậu cầu, Chlammydia Một số nguyên nhân khác gây nên vô sinh bệnh lạc nội mạc tử cung, bất thường giải phẫu, kháng thể kháng tinh trùng số yếu tố khác chưa biết đến [5] Ở Việt Nam: Theo PGS Nuyễn Viết Tiến (2010) tỷ lệ vô sinh chiếm 1015% Theo nghiên cứu GS Nguyễn Khắc Liêu cộng Viện bảo vệ bà mẹ trẻ sơ sinh với đầy đủ phương pháp thăm dị độ thơng đường sinh dục nữ, phóng nỗn, tinh trùng tỷ lệ vơ sinh nữ 55,4%, vô sinh nam 35.6% vô sinh không rõ nguyên nhân 10% 1.2 VÙNG DƯỚI ĐỒI, TUYẾN N, BUỒNG TRỨNG Hình 1.1 Vai trị vùng đồi - tuyến yên - buồng trứng 1.2.1 Vùng đồi Sinh lý sinh sản nữ điều hòa trục đồi-tuyến yên-buồng trứng Vùng đồi cấu trúc thuộc trung não, nằm quanh não thất ba nằm hệ thống viền Vùng đồi chế tiết GnRH (Gonadotropin Releasing Hormon) GnRH giải phóng vào hệ thống mạch máu tới thùy trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh tiết theo nhịp sinh học đến GnRH tiết lần, lần kéo dài vài phút [6] Đặc tính dao động GnRH cần thiết cho tuyến yên đáp ứng bình thường 1.2.2 Tuyến yên Tuyến yên tuyến nhỏ đường kính khoảng 1cm, nặng từ 0,5-1g Tuyến yên nằm hố yên xương bướm thuộc nên sọ Tuyến yên gồm thùy trước thùy sau Mỗi hormone mang đặc tính, tác dụng riêng có liên quan đến tác dụng hiệp lực: FSH: Có tác dụng kích thích nang noãn buồng trứng phát triển trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ tạo thành lớp vỏ nang nỗn LH: có tác dụng: - Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành - Phối hợp FSH gây tượng phóng nỗn - Kích thích tế bào hạt lớp vỏ cịn lại phát triển thành hồng thể đồng thời trì tồn hồng thể - Kích thích lớp tế bào hạt nang nỗn hồng thể tiết progesterone tiếp tục tiết estrogen 1.2.3 Buồng trứng Buồng trứng quan sinh dục nữ gồm hai buồng trứng nằm hai bên hố chậu, trọng lượng trung bình 8-12g, trọng lượng thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt Buồng trứng có hai chức chính: Chức ngoại tiết tạo noãn chức nội tiết tạo hormone sinh dục(estrogen, progesterone) Buồng trứng có nhiều nang nỗn, số lượng nang noãn giảm nhanh theo thời gian Ở tuần 30 thai nhi hai buồng trứng có khoảng 6.000.000 nang nỗn ngun thủy đến tuổi dậy số lượng nang nỗn 300.000-400.000 Trong suốt thời kỳ sinh sản phụ nữ (khoảng 30 năm) có 400 nang nỗn phát triển tới chín phóng nỗn hàng tháng [6] Nếu nang nỗn thụ tinh muộn phơi hình thành bị đe dọa phát triển [7] Nang noãn coi đơn vị hoạt động buồng trứng phương diện sinh sản phương diện nội tiết Các hormone nang nỗn hồng thể đủ để làm thay đổi nội mạc tử cung giúp cho phôi làm tổ, người phụ nữ khơng thụ thai đủ gây kinh nguyệt [6], [7] 1.3 Cấu trúc nang noãn trưởng thành Cấu trúc nang de Graaf từ vào gồm tế bào vỏ ngoài, tế bào vỏ trong, hệ thống lưới mao mạch, màng đáy, lớp tế bào hạt, khoang chứa dịch nang noãn, lớp tế bào hạt bao quanh noãn [8] 1.3.1 Sự phát triển nang noãn Quá trình phát triển nang noãn nguyên thủy (Primordial follicle), qua giai đoạn nang sơ cấp (Primordial follicle), nang noãn thứ cấp (antral follicle) nang de Graaf Một chu kỳ phát triển nang nỗn trung bình kéo dài 85 ngày thơng thường có nang de Graaf trưởng thành phóng noãn chu kỳ kinh nguyệt [8], [9] 1.3.2 Sự phóng nỗn Trong ngày đầu chu kỳ kinh (từ ngày thứ đến ngày thứ 5) có khoảng 100 nang noãn sẵn sàng vào lựa chọn (vượt trội) để chín Trong số có 10 nang lựa chọn để tiếp tục trưởng thành (ngày thứ 68) Nhưng có nang chiếm ưu chọn để trưởng thành chín phóng nỗn vào ngày thứ 14 (ngày phóng nỗn) Cịn nang khác lâm vào tình trạng thối hóa teo [10] Khi có phóng nỗn, vỏ nang cịn lại buồng trứng thay đổi thành hoàng thể Nếu khơng có thai, khơng có hCG sản sinh tế bào ni thai, giai đoạn hồng thể kéo dài 14±2 ngày trước thoái triển thấy kinh (có kinh nguyệt) Thời điểm phóng nỗn thay đổi nhiều chu kỳ, ngày người phụ nữ Ước tính thời gian trung bình phóng nỗn 34-38 sau khởi phát đỉnh LH Tuy nhiên, nồng độ đỉnh LH phải trì 14-27giờ để đảm bảo cho trưởng thành hồn tồn nỗn Thơng thường đỉnh LH kéo dài 48-50 Hình 1.2 Sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis) 1.4 Sinh lý thụ tinh 1.4.1 Sự di chuyển tinh trùng Tinh trùng sinh từ tinh nguyên bào nằm ống sinh tinh tinh hoàn Khi giao hợp tinh trùng trộn với tinh tương trở thành tinh dịch xuất vào âm đạo, pH tinh dịch khoảng 7,2-7,8 pH âm đạo thường sau phóng tinh, tinh dịch đơng, vón cục nhờ enzym đơng đặc dịch tuyến tiền liệt tác dụng vào fibrinogen có tinh dịch để bảo vệ tinh trùng khỏi môi trường acid âm đạo Mơi trường âm đạo sau bị kiềm hoá pH kiềm tinh dịch Sự ly giải bắt đầu xảy ra, nhờ của fibrinolysin có dịch tuyến tiền liệt giải phóng tinh trùng Các chế làm tăng tối đa số lượng tinh trùng vào đến cổ tử cung [11] Trong giai đoạn phóng nỗn, ảnh hưởng estrogen, chất nhầy cổ tử cung nhiều loãng hơn, thuận lợi cho di chuyển tinh trùng vào ống cổ tử cung Niêm mạc ống cổ tử cung có nhiều kẽ, nhiều tinh trùng sau vào ống cổ tử cung bị giữ kẽ Sau tinh trùng tiếp tục từ kẽ lên vào buồng tử cung Tiếp đó, tinh trùng di chuyển vào buồng tử cung vào vòi tử cung nhờ vận động co bóp trơn tử cung, dịch lòng tử cung, nếp gấp nội mạc tử cung niêm mạc vòi tử cung Trong thời gian di chuyển này, đầu tinh trùng hoạt hóa, q trình tạo thay đổi màng đầu tinh trùng, làm tiền đề cho phản ứng cực đầu thụ tinh với noãn sau [11] 1.4.2 Sự di chuyển noãn Đoạn đường noãn ngắn so với tinh trùng, nỗn khơng tự di chuyển được, phải dựa vào yếu tố xung quanh Khi vỡ nang Graff, nỗn nằm bề mặt buồng trứng (ở giai đoạn noãn bào cấp II) Trước phóng nỗn, tua loa vịi tử cung chuyển động mạnh, quét khắp vòi tử cung Khi phóng thích khỏi buồng trứng, nỗn bọc màng suốt lớp tế bào hạt [12] Sau nỗn tua loa vòi tử cung hút vòi tử cung Khi tới lỗ loa vịi tử cung nỗn vượt qua di chuyển vào vòi tử cung nhanh, vài sau tới chỗ tinh trùng, ra, nồng độ estrogen cao giai đoạn phóng nỗn kích thích co bóp trơn nên đẩy nỗn nhanh Nỗn tinh trùng gặp thụ tinh khoảng 1/3 ngồi vịi tử cung [11] 1.4.3 Sự thụ tinh Thời gian sống có khả thụ tinh nỗn người chưa biết rõ ước tính khoảng 12 đến 24 Tuy nhiên, noãn chưa trưởng thành ni cấy ống nghiệm thụ tinh sau 36 nuôi tủ cấy Đối với tinh trùng vậy, người ta ước đoán thời gian sống có khả thụ tinh 42-72 giờ, sau tinh trùng cịn khả di động khơng cịn khả thụ tinh Phần lớn khả có thai xảy giao hợp vịng ngày trước phóng nỗn [13] Khoảng vài trăm nghìn tinh trùng đến 1/3 ngồi vịi tử cung để thụ tinh với noãn [14] 1.4.4 Sự làm tổ phôi Sự làm tổ phôi trình phơi gắn vào thành tử cung xâm nhập vào lớp niêm mạc tử cung sau hệ thống tuần hồn người mẹ để hình thành rau thai Phơi dâu tế bào vào buồng tử cung trở thành phôi nang có từ 30 đến 200 tế bào trước làm tổ Phôi nang cấy vào lớp đệm niêm mạc tử cung, bắt đầu màng suốt làm cho phôi nở (hatching), khoảng 1-3 ngày sau phôi dâu vào buồng tử cung [13] Như làm tổ niêm mạc tử cung xảy khoảng ngày thứ 5-7 sau phóng nỗn lúc niêm mạc tử cung chuẩn bị sẵn sàng đón phơi làm tổ [15] 1.5 NHỮNG CHỈ ĐỊNH TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM 1.5.1 Định nghĩa Thụ tinh ống nghiệm phương pháp điều trị bao gồm thao tác noãn, tinh trùng phơi ngồi thể nhằm giúp cặp vợ chồng vô sinh mong thai [16], [17], [18] 1.5.2 Những định thụ tinh ống nghiệm 1.5.2.1 Nguyên nhân vòi tử cung 10 Nguyên nhân vòi tử cung chiếm khoảng 13,6% định hỗ trợ sinh sản Mỹ [16] Vịi tử cung bị tắc ứ nước, chẩn đoán xác định nhờ phương pháp chụp tử cung vòi tử cung nội soi ổ bụng Do dịch ứ nước vòi tử cung dịch viêm, có tác hại gây độc cho phôi niêm mạc tử cung nên cắt bỏ vòi tử cung ứ nước trước làm thụ tinh ống nghiệm làm tăng tỷ lệ có thai 1.5.2.2 Lạc nội mạc tử cung Lạc nội mạc tử cung chiếm 6,7% định hỗ trợ sinh sản Mỹ [16] Tỷ lệ có thai giảm phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung thực kỹ thuật hỗ trợ sinh sản Lạc nội mạc tử cung mức độ trung bình nặng tiên lượng xấu so với mức độ nhẹ [16] 1.5.2.3 Vô sinh chồng Nguyên nhân vô sinh chồng chiếm khoảng 18,8% định làm hỗ trợ sinh sản Mỹ [16] 1.5.2.4 Rối loạn phóng nỗn Khơng phóng nỗn ngun nhân vô sinh thường gặp chiếm 6% định hỗ trợ sinh sản Mỹ 1.5.2.5 Vô sinh không rõ nguyên nhân Tỷ lệ vô sinh không rõ nguyên nhân thay đổi từ 10-30% Năm 2002 Mỹ, nguyên nhân chiếm 11.1% định hỗ trợ sinh sản [16] 1.5.2.6 Giảm dự trữ buồng trứng Nguyên nhân giảm dự trữ buồng trứng chiếm 6,7% định hỗ trợ sinh sản Mỹ Giảm dự trữ buồng trứng nghĩa khả sinh noãn buồng trứng giảm Các nguyên nhân làm giảm dự trữ buồng trứng phẫu thuật, Các bất thường bẩm sinh người phụ nữ lớn tuổi 1.5.2.7 Các định khác thụ tinh ống nghiệm Các trường hợp có tiển sử gia đình bị bệnh di truyền, người bệnh lớn tuổi sảy thai liên tiếp định làm hỗ trợ sinh sản để chẩn đốn di truyền trước chuyển phơi (Preimplantation genetic diagnosis - PGD) Hà Nội, ngày tháng Tác giả năm 2017 PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU Đề tài: “ Nghiên cứu hiệu kích thích buồng trứng phác đồ Antagonist thụ tinh ống nghiệm bệnh viện Bạch Mai ” Mà hồ sơ nghiên cứu I Hành Họ tên: Năm sinh Nghề nghiệp: Địa chỉ: II Đặc điểm bệnh nhân Chiều cao Cân nặng BMI: Loại vô sinh Vô sinh 1: Vô sinh 2: Thời gian vô sinh: Tiền sử có phẫu thuật tử cung: Có Khơng (Nếu có: Loại phẫu thuật………………………………… ……………… ) Xét nghiệm bản: FSH LH E2 Chụp tử cung vòi trứng Số nang noãn thứ cấp buồng trứng (AFC) Phải AMH Trái III Đặc điểm chu kỳ Liều khởi đầu 10 Số ngày dùng FSH 11 Số ngày Antagonishl lnh hoạt 12.Tổng liều rFSH sử dụng 14 Nồng độ nội tiết Nang ≥ 14mm (linh hoạt) Ngày Ngày E2 P4 (Progesteron) 15 Độ dày NMTC ngày tiêm hCG: - Phác đồ linh hoạt 16 Tổng noãn siêu âm ngày tiêm hCG 17 Số nang noãn thu sau chọc hút 18 Số noãn trưởng thành M2 19 Số nỗn thụ tinh 20 Số phơi thu 21 Phân độ chất lượng phôi - Độ 22 Số phôi chuyển 23 Số phôi đông - Độ Độ - Độ Tiêm hCG MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN .3 1.6 KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH ỐNG NGHIỆM .11 CHƯƠNG .21 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .21 2.3 CÁC BƯỚC THỰC HIỆN NGHIÊN CỨU .23 2.4 CÁC TIÊU CHUẨN TRONG NGHIÊN CỨU 23 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 CHƯƠNG .38 BÀN LUẬN 38 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ SAO SOPHEARAK NGHI£N CøU HIệU QUả KíCH THíCH BUồNG TRứNG BằNG PHáC Đồ ANTAGONIST TRONG THơ TINH èNG NGHIƯM T¹I BƯNH VIƯN B¹CH MAI Chuyên ngành : Sản phụ khoa Mã số : 60720131 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn: PGS TS PHẠM BÁ NHA HÀ NỘI – 2017 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT FSH : Follicle stimulating Hormone LH : Luteinizing Hormone AMH : Anti – Mullerian hormone rFSH : Recombiant FSH: FSH tái tổ hợp GnRH : Gonadotropin Releasing Hormon GnRHa : GnRH agonist: GnRH đồng vận GnRH antagonist : GnRH đối vận IU : International Unit : đơn vị quốc tế TTON : Thụ tinh ống nghiệm QKBT : Quá kích buồng trứng KTBT : Kích thích buồng trứng NMTC : Niêm mạc tử cung HTSS : Hỗ trợ sinh sản hCG : Human Chorionic Gonadotropin hMG : Human Menopausal Gonadotropin ICSI : Intra Cytroplasmic Sperm Injection : Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn IVF : In Vitro Fertilization : Thụ tinh ống nghiệm AFC : Antral Follicle Count : đếm nang thứ cấp BMI : Body Mass Index : số khối thể E2 : Estradiol LỜI CAM ĐOAN Tôi Sao Sophearak, cao học khoá 24 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn thầy PGS.TS PHẠM BÁ NHA Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Tác giả SAO SOPHEARAK ... dụng phác đồ Antagonist để từ áp dụng cách hợp lý phác đồ Antagonist thụ tinh ống nghiệm, tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Nghiên cứu hiệu kích thích buồng trứng phác đồ Antagonist thụ tinh ống nghiệm. .. nghiệm bệnh viện Bạch Mai ” Mục tiêu đề tài: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân kích thích buồng trứng phác đồ Antagonist thụ tinh ống nghiệm bệnh viện Bạch Mai Nghiên cứu hiệu kích thích. .. rLH) Pergonveris định kích thích buồng trứng bệnh nhân cần bổ sung LH 1.8 Một số phác đồ kích thích buồng trứng thụ tinh ống nghiệm 17 Để chu kỳ thụ tinh ống nghiệm đạt hiệu quả, số lượng nang noãn