1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh Thalassemia (Thiếu máu Địa Trung Hải hay gọi bệnh tan máu bẩm sinh) bệnh di truyền đơn gen NST thường phổ biến nhất, giới phát nghiên cứu năm 1925 [1] Tại Việt Nam, bệnh nhà khoa học nghiên cứu vào năm 1960 Thalassemia gây hậu nghiêm trọng đến giống nòi, gây hệ lụy cho đời sống người bệnh cộng đồng [2], [3] Việt Nam nước có tỉ lệ mắc bệnh cao đồ Thalassemia giới, có khoảng 3% dân số mang gen bệnh Thalassemia, tỉ lệ mắc bệnh từ 0.5 – 1% người dân tộc Kinh, tăng cao 10 – 25% số dân tộc miền núi [4], [5], [6] Bệnh anpha Thalassemia đặc biệt phổ biến nước Đông Nam Á Việt Nam, Thái Lan, Philippines Thể bệnh lâm sàng nặng bệnh anpha Thalassemia phù thai Hb Bart’ Đây trường hợp thai nghén có nguy cao, tiên lượng xấu cho – thường gây tử vong trước sau sinh; mẹ, có kèm phù rau thai mẹ nhiều nguy tiền sản giật bang huyết sau sinh Tại bệnh viện Phụ sản Trung ương, năm gần đây, tỷ lệ bệnh nhân Thal phát trình mang thai ngày tăng qui trình sàng lọc ngày phổ biến đặc biệt, có nhiều nghiên cứu sàng lọc, chẩn đốn trước sinh nghiên cứu kết hợp nhiều chuyên ngành sản khoa, nhi khoa, di truyền huyết học [7], [8], [9] Với mong muốn tìm hiểu sản phụ bị Thalasemia sinh bệnh viện Phụ sản Trung ương, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng xử trí sản khoa sản phụ bị Thalassemia bệnh viện Phụ sản Trung Uơng từ năm 2016 đến năm 2018” với mục tiêu: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sản phụ bị Thalassemia sinh bệnh viện Phụ sản Trung ương từ năm 2016 đến năm 2018 Nhận xét kết xử trí sản khoa sản phụ bị Thalassemia sinh bệnh viện Phụ sản trung ương từ năm 2016 đến năm 2018 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 THALASSEMIA 1.1.1 Định nghĩa Thalassemia (Thal) nhóm bệnh di truyền đơn gen nhiễm sắc thể thường phổ biến giới Thal bệnh thiếu máu tan máu, giảm hẳn tổng hợp loại chuỗi globin Tùy theo thiếu hụt tổng hợp chuỗi anlpha (α), beta (β) hay chuỗi delta (δ) beta mà có tên gọi α Thalassemia, β Thalassemia hay δβ Thalassemia[10] 1.1.2 Lịch sử nghiên cứu bệnh Thalassemia 1.1.2.1.Trên giới Năm 1925, Cooley Lee lần mô tả năm trẻ vùng địa trung hải với biểu thiếu máu, gan lách to, xương sọ dày lên, da nhiễm sắc tố, biến đổi sức bền hồng cầu với tên gọi “thiếu máu Cooley” Năm 1949, với kĩ thuật điện di, Paulling nghiên cứu hemoglobin hồng cầu liềm phát Hb bất thường sau gọi HbS Từ đến nay, nhiều cơng trình nghiên cứu sâu thực năm 1954, Minich cộng mô tả bệnh α Thalassemia bệnh nhì người Thái Lan ( sau biết đến bệnh HbH) Đặc biệt Dance cộng (1960) phát chế tạo thành HbH gồm chuỗi β globin Năm 1972, Weatherall Clegg mô tả mặt Thalassemia: đầu to, trán dô, mũi tẹt, hàm vỗ, rang mọc không chụp Xquang thấy có tượng lỗng xương, màng xương mỏng, có hình ảnh chân tóc F.H Hermann (1979) trình bày liên quan rối loạn di truyền với bất thường thành phần Hb triệu chứng lâm sàng 1.1.2.2 Ở Việt Nam Năm 1961, lần bệnh Thalassemia bệnh huyết sắc tố Lê Xuân Chất mô tả miền nam Việt Nam.Đến năm 1964, Bạch Quốc Tuyên cộng tiến hành nghiên cứu Thalassemia miền Bắc Năm 1985, Nguyễn Công Khanh cộng mô tả đầy đủ triệu chứng lâm sàng huyết học β-Thal thể kết hợp β-Thal/HbE [11] Năm 1992, nhờ áp dụng hai hệ thống điện di huyết sắc tố trường hợp lâm sàng, trần văn bình cộng phát HbH đưa đặc điểm hình thái bệnh α Thalassemia[12] Từ đến nay, nhiều cơng trình nghiên cứu đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh Thalassemia Trong nghiên cứu lấy máu cuống rốn trẻ sơ sinh, Dương Bá Trực đưa nhận xét α Thalassemia lưu hành phổ biến nước ta với nhiều thể khác nhau: có khoảng 2.3% trẻ mắc bệnh α – Thal sống Hà Nội, 13.75% bệnh nhi HbH; 84.7% dân tộc kinh 15.3% dân tộc người [5] Các cơng trình nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật di truyền phân tử xác định đột biến gen gây bệnh α Thalassemia β Thalassemia thực Năm 2010, tác giả Lý Thị Thanh Hà cộng phát dạng đột biến α Thalassemia thường gặp nghiên cứu bệnh nhi viện nhi trung ương: SEA (90%), α 4,2 (3% - 4%), α 3,7 (3% - 4%), THAI (1% - 2%), FIL (1% -2%) [13] 1.1.3 Dịch tễ học Bệnh hemoglobin vốn xem xuất phát từ quôc gia vùng dịch tễ bệnh sốt rét Hiện nay, bệnh hemoglobin không xem bệnh theo khu vực đặc thù nữa, mà bệnh phổ biến giới vấn đề sức khỏe chung toàn cầu bệnh hemoglobin lan sang nhiều khu vực hậu di dân từ vùng dịch tễ sang vùng có tần suất bệnh thấp theo nghiên cứu Renzo Galannello, Rafaella Origa 1/100.000 trẻ sơ sinh giới sinh mắc bệnh, châu Âu tỷ lệ trẻ sơ sinh mắc bệnh 1/10000 [14] Các số liệu nghiên cứu cho thấy tần số mang gen bệnh số nước cao: mang gen β-Thal Cycrus 15 -17% dân số, Hy Lạp khoảng – 19%, Thái Lan3 – 9% Tại Việt Nam, theo số liệu nghiên cứu tác giả Nguyễn Công Khanh cộng sự, tần số mang gen β-Thal cộng đồng người kinh khoảng 1,5 – 2%, tần số cao dân tộc người Năm 2009, nghiên cứu mình, Dương Bá Trực nhận xét 22,6% tỷ lệ người mường mang gen [15] Ngoài thể bệnh trên, Việt Nam nước Đông Nam Á khác, nới có tỷ lệ cao lưu hành đồng thời β-Thal bệnh HbE: Tần số mạng gen Thái Lan 10 -53%, Lào Cam-pu-chia khoảng 30 – 40%, Việt Nam – 50% [10], [16] Tại Việt Nam, tỷ lệ người mang gen bệnh khoảng 5.3 triệu người, mang gen α-Thal 1,7 – 25%, trung bình 2.1%; β-Thal β-Thal/HbE chiếm tỷ lệ cao hơn, khác dân tộc: dân tộc Kinh – 4%, dân tộc Mường 25%, dân tộc Thái 20%, dân tộc Tày 12%, Sán Dìu khoảng 10 -1 2%; miền nam tỷ lệ người mang gen HbE chiếm tỷ lệ cao dân tộc Ê-Đê với 40% [17] 1.2 PHÂN LOẠI THỂ BỆNH THALASSEMIA Bình thường có cân tổng hợp chuỗi α β Quá trình tổng hợp loạt chuỗi bị rối loạn gây thiếu loại chuỗi thừa tương đối loại chuỗi lại làm xuất tình trạng bệnh lý 1.2.1 α-Thalassemia Là bệnh hemoglobin thiếu hụt thiếu hoàn toàn chuỗi α-globin phân tử Hb chuỗi β-globin sản xuất bình thường Đây bệnh huyết sắc tố phổ biến giới Việt Nam, nguyên nhân hàng đầu (60 -90%) gây phù thai nước Đông Nam Á Tại Việt Nam, bệnh nhân phân bố nước tỷ lệ bệnh khác tùy địa phương, nhóm dân tộc [13] Cho đến phát 35 loại đột biến tổ hợp gen αglobin có 20 loại đoạn lớn (mất đoạn gen); 15 đột biến đoạn nhỏ đột biến điểm [18] Bảy dạng đột biến tổ hợp gen α globin hay gặp Đông Nam Á gồm dạng đột biến đoạn SEA, α4,2, α3,7, THAI, FIL dạng đột biến điểm HbQs, HbCs Ở Việt Nam dạng đột biến đoạn SEA, α4,2, α3,7, THAI, FIL hay gặp [13] Tùy thuộc vào số gen bị đột biến, bệnh α Thalassemia chia thành loại [19]:  α+ Thalassemia (α thể ẩn): Mất gen cặp tương đồng Người mang gen bệnh thể khơng có biểu thiếu máu nhược sắc biểu thiếu máu nhược sắc nhẹ Phương pháp để phát xét nghiệm sinh học phân tử DNA [20]  α0 Thalassemia (α thể nhẹ): Mất gen thuộc cặp tương đồng gen thuộc cặp tương đồng khác Biểu hồng cầu nhỏ,nhược sắc khồng thiếu máu thiếu máu nhẹ, MCV khoảng 70-75fl (bình thương 85-95fl) Đây trường hợp di truyền có ảnh hưởng lớn đến xuất thể bệnh nặng hệ sau  Bệnh HbH (α - Thalassemia thể trung bình) Mất gen thuộc cặp tương đồng gen cặp tương đồng lại thể bệnh thường gặp α-Thal, có biểu lâm sàng thể trung gian: có thiếu máu tan máu mãn tính mức độ vừa, MCV MCH giảm mức độ nặng biểu thiếu máu huyết tán nặng kèm theo biến chứng khác như: lách to, vàng da, sỏi mật cần truyền máu mức độ khác trường hợp  Hemoglobin Barr( bệnh phù thai) α - Thalassemia thể nặng Mất hoàn toàn gen α Đột biến gen nen thai nhi không tổng hợp chuỗi α, dẫn đến dư thừa mức chuỗi γ tế bào Bốn chuỗi γ trùng hợp tạo thể Bart, có lực cao với oxy nên không nhả oxy cho tổ chức, thai nhi thiếu oxy tử vong buồng tử cung sau sinh Biểu rõ nét phù thai rau, thiếu máu nhược sắc nặng, gan lách to, tim to Đây thể nặng bệnh α – Thalassemia Thể đặc biệt phổ biến nước Đông Nam Á Việt Nam, Thái Lan, Philippin Bảng 1.1: Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng bệnh α Thalassemia Thể bệnh Kiểu gen Người lành mang gen bệnh sàng (BệnhHb H) nghiệm TPT máu Điện di Hb MCV↓ Bình thường MCH↓ thường ( /αα) Thiếu MCV↓↓ (-α/-α) máu nhẹ MCH↓ Thiếu Thể trung gian Xét Bình (-α-αα) (Thể ẩn) Thể nhẹ Lâm máu tan ( /-α) máu hồng cầu nhỏ MCV↓↓ MCH↓ Hb↓ Tiên lượng Khỏe Có thể bình Khỏe thường HbA↓ HbA↓ Hb H(+) Truyền máu Lách to MCV↓↓ Thể nặng (BệnhHbBart’s) ( / ) Phù MCH↓↓ Hb thai Hb↓↓ Bart’s Thai chết 1.2.2 β-Thalassemia Bệnh giảm hẳn tổng hợp chuỗi β Gen đạo tổng hợp chuỗi β nằm nhánh ngắn NST 11cùng gen gamma (δ), delta (ε), epsilon (ζ) Nếu tổn thương làm giảm tổng hợp chuỗi β, gọi β+.Nếu hoàn toàn khả tổng hợp chuỗi β, gọi β0.Đến phát khoảng 200 đột biến tổng hợp chuỗi β globin  β Thalassemia thể trung gian: Xảy thể dị hợp tử kép đồng hợp tử Biểu lâm sàng thiếu máu muộn hơn, thường sau tuổi, thiếu máu tan máu mức độ nhẹ hơn, thiếu máu vừa, không truyền máu trì Hb 60 -100g/l biểu lách to, vàng da mức độ nhẹ, biểu biến dạng xương chậm phát triển ít, xuất muộn Xét nghiệm huyết học số lượng hồng cầu Hb giảm vừa.hồng cầu nhỏ, nhược sắc biến dạng, tăng hồng cầu lưới Điện di Hb: HbA1 giảm, HbA2 tăng đến 10%, HbF tăng đến 98%  β Thalassemia thể nặng – thể đồng hợp tử Còn gọi thiếu máu Cooley biểu nặng Trên lâm sàng biểu sớm trẻ sinh vài tháng đến vài tuổi, vàng da, gan to, lách to Thiếu máu nặng, phụ thuộc truyền máu.Biến dạng xương mặt, loãng xương, ứ sắt nặng Xét nghiệm: Hb giảm, MCV thấp, RDW tăng cao, HC lưới tăng, Điện di Hb: HbA1 giảm khơng có, HbF tăng cao (20-100%) Thể phối hợp: β – Thal liên quan đến bất thường Hb khác Sự tương tác HBE β Thalassemia kiểu hình bệnh biểu thiếu máu khác Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng triệu chứng mà chia làm loại:  HBE/ β Thalassemia nhẹ: Được quan sát thấy khoảng 15% tất trường hợp Đơng Nam Á Nhóm bệnh trì lượng Hb 9- 12g/dl thường khơng có vấn đề ý nghĩa lâm sàng Có thể không cần điều trị  HbE/ β Thalassemia vừa: Đa số trường hợp HbE/ β Thalassemia rơi vào thể loại Mức độ Hb trì mức -7 g/dl triệu chứng lâm sàng tương tự bệnh thiếu máu trung gian Truyền máu cần ý khả tải sắt xảy  HbE/ β Thalassemia nặng: 10 Mức độ Hb thấp từ -5 g/dl.Bệnh nhân nhóm biểu triệu chứng tương tự thiếu máu nặng coi bệnh nhân β Thalassemia thể nặng  HbC/β Thalassemia sống bình thường kèm theo triệu chứng thiếu máu nhẹ chẩn đoán đợt kiểm tra thường xuyên Biểu lâm sàng thiếu máu lách to Truyền máu thường yêu cầu hồng cầu nhỏ nhược sắc tìm thấy trường hợp Ngồi phối hợp β Thalassemia α Thalassemia, HbS/β-Thal, HbE/ β-Thal với α Thalassemia Trong nghiên cứu thái lan có khoảng 13% trường hợp có tồn loại đột biến gen α β, đột biến xóa đoạn α 3,7 phổ biến tùy thuộc vào loại đột biến tỷ lệ hai chuỗi globin tổng hợp mà đưa đến mức độ nặng nhẹ khác Trong trường hợp này, thấy giảm nồng độ HbF, gia tăng nồng độ HbE MCV giảm nhiều Bảng 1.2 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng bệnh β Thalassemia Đặc Thể bệnh điểm gen Lâm Xét nghiệm sàng TPT máu Có thể β+/β Thể nhẹ β0/β β+/β+ thiếu máu Có thể gan, lách Điện di Hb Tiên lượng Hb A ↓ nhẹ MCV↓ HbA2 > Không MCH↓ 3.5% cần truyền HC bia HbF> 3.5- máu 10% Thể trung β+/β to Thiếu gian β0/β máu, tan MCH↓ HbA2>3.5 truyền β+/β+ máu HC bia % máu β+/α0 Gan, Hb↓ HbF = 20 MCV↓ Hb A