1 VIÊM TUỴ TỰ MIỄN Tổng quan: Viêm tuỵ tự miễn dịch (AIP) lần báo cáo vào năm 1995 Yoshida [1], đáp ứng đầy đủ định nghĩa bệnh tự miễn bao gồm tăng globulin máu, có kháng thể huyết đáp ứng với điều trị corticoid Năm 2001, Hamano phát tăn IgG4 huyết bệnh nhân AIP[2] Bệnh dạng viêm tụy mạn tính đặc trưng vàng da tái phát nhiều đợt, đồng thời với tổn thương tự miễn khác tuỵ, hình ảnh mơ học có xâm nhập TB lympho dạng lymphocyte-tương bào (lymphoplasmacytic) kèm với xơ hoá đáp ứng tốt với corticosteroid [3] Các triệu chứng, xét nghiệm máu, hình ảnh lâm sàng AIP thường gần giống với dấu hiệu ung thư tụy, u lymphoma ác tính loại viêm tụy khác Các tiêu chuẩn chẩn đoán cho AIP thiết lập Nhật Bản năm 2002, sửa đổi năm 2006, sửa lại năm 2011 Trong giai đoạn này, khái niệm AIP công nhận tồn giới,và tiêu chuẩn chẩn đốn xác định công bố Hàn Quốc, Hoa Kỳ, Đức, Ý Tuy nhiên, tiêu chuẩn không thống khác quốc gia.[4] Nói chung, AIP gồm có typ: type AIP đặc trưng hình ảnh mơ học viêm tuỵ lympho-tương bào xơ hoá (lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis - LPSP), typ AIP viêm ống tuỵ tự phát (idiopathic ductcentric pancreatitis - IDCP) đặc trưng tổn thương biểu mô ống tuỵ bạch cầu hạt Type AIP xem biểu tụy bệnh hệ thống liên quan đến IgG4 (IgG4-Related diseases), type thường không liên quan đến hoạt động IgG4 tổn thương tuỵ liên quan với IgG4, thường kèm với viêm loét đại trực tràng chảy máu[5,6] Tỷ lệ mắc typ typ AIP khác đáng kể nước phương Đông phương Tây Nhiều hội nghị khoa học hội nghị đồng thuận tổ chức nhằm thống tiêu chuẩn chẩn đoán AIP, 2008 Châu Á đến năm 2011bộ tiêu chuẩn ICDC (international concensus diagnostic criteria ) thống toàn giới Cho đến nay, ICDC đánh giá tiêu chuẩn có độ nhạy độ đặc hiệu cao chẩn đoán AIP [7] Dịch tễ học: AIP bệnh gặp với tỷ lệ mắc 2,2/100.000 dân tỷ lệ mắc hàng năm 0,9/100.000 dân Nhật Bản Typ AIP phổ biến toàn giới, Hoa Kỳ chiếm 80% trường hợp AIP Typ AIP tương đối phổ biến Châu Âu, typ AIP chiếm tỷ lệ cao Một nghiên cứu đa trung tâm cho thấy tỷ lệ AIP typ gấp 16 lần typ [8] Typ AIP thường gặp người cao tuổi, tuổi trung bình phát bệnh Nhật 63 Nam giới mắc nhiều nữ giới, tỷ lệ giới 3,7:1 Nhật, 4,5:1 Trung Quốc Ngược lại với typ AIP; typ2 AIP có tỷ lệ mắc giới cân bằng[8] Cơ chế bệnh sinh liên quan với IgG4: IgG4 kháng thể đặc biệt cấu trúc chức Phân tử chiếm 5% tổng số IgG người khỏe mạnh IgG phổ biến nhất[10] Khác với IgG1, IgG2 IgG3, nồng độ huyết IgG4 ổn định người bình thường[11,12] Mặc dù chuỗi nặng IgG4 giống đến 95% với IgG khác, khác biệt acid amin chuỗi nhẹ dẫn đến kết hợp yếu IgG4 với C1q Fcγ Do đó, mặt lý thuyết, IgG4 khơng kích hoạt bổ thể qua đường cổ điển cách hiệu thường coi đóng vai trò hạn chế việc kích hoạt miễn dịch Đặc trưng có IgG4 phản ứng trao đổi nửa kháng thể nó, gọi phân tách kháng nguyên đoạn Fab-arm[15] IgG4 dễ dàng tạo liên kết disulfide chuỗi nặng khu vực lề nó, ngược lại với IgG khác, liên kết disulfid chuỗi nặng phân tử IgG4 khơng ổn định (hình 1) [16.10] Liên kết bị tách đơn nguyên chuỗi nặng IgG4 kết hợp ngẫu nhiên với đơn nguyên chuỗi nặng IgG4 khác Như vậy, kháng thể không đối xứng với hai vị trí kết hợp kháng ngun khác hình thành 18 Kết phân tử IgG4 liên kết kháng nguyên, khả hình thành phức hợp miễn dịch (Hình 1) [11,15] Trong số trường hợp, IgG4 gắn kết phần Fc kháng thể IgG khác, đặc biệt phân tử IgG4 khác.[10,11,19] Sự tương tác IgG4 IgG xảy vùng định Fc.[20] Q trình đóng góp vào chức kháng viêm phân tử Hình1: Đặc trưng sinh học IgG4 * Giai đoạn kích hoạt miễn dịch: Hiện có nhiều giả thuyết kích hoạt miễn dịch bệnh liên quan IgG4 Thứ nhất, yếu tố nguy liên quan đến gen Các nghiên cứu kháng nguyên leucocyte người (HLA) người Nhật gợi ý có mối liên quan haplotype DRB1*0405-DQB1*0401 AIP [9] Nghiên cứu Hàn Quốc cho thấy việc thay acid aspartic loại acid khác DQB1 57 dường yếu tố di truyền quan trọng tái phát AIP [10] Kháng nguyên kết hợp lympho T độc 4( Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 ,CTLA-4) biểu tế bào T CD4 + CD8 + yếu tố quan trọng hoạt động tế bào T Nó ngăn chặn gia tăng tế bào T, sản sinh cytokine gây viêm, thiết lập ngưỡng kích hoạt tế bào T ấn định chết theo chương trình (apoptosis) tế bào T hoạt hóa Thứ hai, chế mơ phân tử Người ta thấy có đồng đáng kể carbonic anhydrase II người alpha-carbonic anhydrase Helicobacter pylori HLA DRB1*0405 có nhiều phân đoạn giống người H.Pylori, vậy, theo lý thuyết nhiễm H pylori kích hoạt AIP thơng qua mơ phân tử người có yếu tố di truyền phù hợp [13] Thứ ba, chế tự miễn dịch Nhiều kháng thể phát có liên quan đến AIP, bao gồm anti-heat shock protein 10 (HSP-10), anti-amylase alpha, anti-carbonic anhydrase II, anti-lactoferrin, anti-carbonic anhydrase IV, anti-plasminogen binding protein (anti-PBP) anti-pancreatic secretory trypsin inhibitor Nghiên cứu động vật cho thấy tiêm da carbonic anhydrase II lactoferrin gây tổn thương hệ thống tương tự AIP người viêm tụy, viêm thận kẽ viêm tuyến nước bọt Trên mô bệnh học, tổn thương hệ thống giống AIP người phát hiện, gia tăng đáng kể số lượng kích thước ổ thâm nhiễm tế bào lympho [12] * Giai đoạn đáp ứng miễn dịch: TB Th2 đáp ứng mạnh bình thường với kích thích, cách giải phóng cytokine thơng qua RNA thơng tin, bao gồm IL-4, IL-5, IL-10 IL-13 Nhiều TB lympho biểu IL-4 IL-10 xác định mô tổn thương Tăng TB bạch cầu ưa toan nồng độ IgE phát bệnh nhân AIP, tác dụng thông qua cytokine Th2 Một đặc điểm miễn dịch khác AIP hoạt hoá TB T điều hoà (Treg) Đây điểm ngược với đường miễn dịch cổ điển, chức TB T điều hồ bị suy yếu Sự hoạt hố TB T điều hoà chứng minh biểu mức độ cao mRNA P3 (FOXP3) mô tổn thương so với mức độ biểu tự miễn cổ điển, thâm nhiễm nhiều TB Treg CD4+CD25+ vị trí ảnh hưởng tăng số lượng TB TregCD4+CD25+ máu ngoại vi Bên cạnh IL-10 sản xuất TB Treg lympho Th2, yếu tố tăng trưởng TGF-β tăng AIP TGF-β đóng vai trò quan trọng q trình xơ hố tuỵ AIP Các cytokine sản xuất TB khác, bao gồm TB B điều hoà Hình 2: Sơ đồ mơ tả chế bệnh sinh bệnh liên quan IgG4 Vai trò IgG4: Nồng độ IgG4 dư thừa huyết TB mơ tổn thương giải thích theo hai chế Thứ nhất, kháng thể hoạt động globulin miễn dịch phá huỷ mô Thứ hai, dư thừa IgG4 đơn giản biểu mức kháng thể với kích thích ban đầu chưa rõ Mục đích kháng thể hồn thành chức kháng viêm Và kháng thể IgG4 đặc hiệu cho AIP chưa xác định rõ, vai trò chúng đáp ứng với kích thích viêm.[12] Phân loại viêm tuỵ tự miễn: 3.1 Viêm tuỵ tự miễn typ (AIP typ 1): Typ AIP có đặc điểm mơ học giống LPSP bao gồm : (1) thâm nhiễm nhiều lympho dạng lympho-tương có IgG4 + (> 10 tế bào /HPF); (2) xơ hóa dạng lốc xoáy storiform) (3) viêm tắc tĩnh mạch [14] Typ AIP biểu tụy bệnh tự miễn IgG4 (IgG4-RD) Do đó, loạt tổn thương hệ thống với thâm nhiễm tế bào IgG4 dương tính xuất đồng thời liên tiếp, kết hợp với tăng nồng độ IgG huyết (> 135 mg / dl) kháng thể huyết dương tính Các tổn thương hệ thống bao gồm viêm xơ chít hẹp đường mật (60%), viêm tuyến nước bọt (14%), xơ hoá sau phúc mạc (10%), viêm phổi kẽ (8%) viêm thận kẽ (8%) nhiều quan khác công nhận mục tiêu gây tổn thương IgG4-RD AIP typ 1[15] Đáp ứng với liệu pháp corticosteroid thường đạt 97% -98%(Châu Âu, Mỹ 60-70 Typ AIP Châu Âu>Mỹ>Châu Á 40-50 Nam > Nữ Vàng da, đau bụng Nam = Nữ Vàng da, đau bụng Tuy to (toàn khu Tuy to (toàn khu trú) Xét nghiệm huyết IgG4, IgG, số KT khác Mơ bệnh học LPSP Tổn thương ngồi tuỵ Viêm xơ đường mật, viêm (OOI) tuyến nước bọt, xơ hoá sau Đáp ứng corticoid Tái phát phúc mạc, viêm thận kẽ Tốt Cao trú) Âm tính IDCP GEL Viêm ruột Tốt Hiếm AIP: viêm tuỵ tự miễn, LPSP: viêm tuỵ xơ hoá lympho-tương bào, IDCP: viêm ống tuỵ tự phát, GEL: tổn thương biểu mơ bạch cầu hạt Lâm sàng: Các triệu chứng lâm sàng AIP thường không đặc hiệu, vàng da triệu chứng thường gặp Một nghiên cứu hệ thống gần Trung Quốc cho thấy vàng da chiếm 63,4% 706 bệnh nhân nghiên cứu [20] Điều tương đối phù hợp với nghiên cứu trước với 731 bệnh nhân, vàng da chiếm 75% 47% bệnh nhân với typ typ AIP [8] Bệnh nhân có AIP typ có đau bụng mức độ nặng (68% so với 41%) so với bệnh nhân AIP typ Đau bụng typ AIP thường mô tả nhẹ, không trầm trọng đau bụng viêm tụy cấp đợt cấp viêm tụy mạn [8,20] Bệnh nhân có triệu chứng bệnh lý tự miễn kèm nêu Các triệu chứng khác bao gồm đau lưng, sụt cân mệt mỏi Chẩn đoán viêm tuỵ tự miễn: Chẩn đoán bao gồm phương pháp chẩn đốn hình ảnh đánh giá nhu mơ tụy, dựng hình ống tuỵ, đánh giá tổn thương ngồi tụy; xét nghiệm huyết học; mơ bệnh học đáp ứng với liệu pháp steroid (Bảng 1,2) Mặc dù mục chẩn đoán giống nhau, nhiên phương pháp cách tiếp cận để phân tích phát khác tùy thuộc vào quốc gia Ví dụ, Nhật Bản, chụp tụy ngược dòng (endoscopic retrograde pancreatography - ERP) ưu tiên phương pháp bắt buộc phải có chẩn đốn AIP , ngược lại nước Châu Âu lại sử dụng lo ngại nguy gây viêm tụy, Hoa Kỳ sinh thiết tuỵ phương pháp thường quy để chẩn đoán AIP Những khác biệt phương pháp chẩn đoán dường phản ánh tiêu chí chẩn đốn khác sơ đồ chẩn đoán sử dụng quốc gia [4,12] 5.1 Chẩn đốn hình ảnh: Chụp CT có tiêm thuốc cản quang hay MRI có sử dụng đối quang từ phương pháp chẩn đốn hình ảnh phổ biến sử dụng chẩn đốn AIP Tuỵ tăng kích thước tồn khu trú gặp hai loại AIP Đánh giá động học nhu mô tuỵ cho thấy tuỵ bắt đầu ngấm thuốc động mạch nhu mơ, trì tĩnh mạch cửa muộn[22] Đặc điểm quan trọng việc chẩn đoán phân biệt ung thư tuỵ với đặc trưng ngấm thuốc sớm động mạch thải thuốc hết muộn Điều áp dụng cho siêu âm nội soi có tương phản đánh giá phân biệt AIP ung thư tuỵ[23] Trong trường hợp điển hình tìm thấy hình ảnh “vành giảm tỷ trọng ” (capsule-like rim), dải giảm tỷ trọng CT giảm tín hiệu chuỗi xung T2 MRI chạy vòng quanh rìa tuỵ , chất mơ tuỵ bị xơ hố[22] 10 Hình 3: Hình ảnh vành giảm tỷ trọng AIP CT (nguồn:internet) Siêu âm bụng siêu âm nội soi phát tổn thương sớm viêm tuỵ mạn, bao gồm vùng tăng âm(91% -100%) hay dải tăng âm(30% -81%), bờ tuỵ sắc gọn(15% -53%), thành ống tụy tăng đậm âm (30%) Những dấu hiệu giảm sau điều trị corticoid [16,24].Trong trường hợp AIP lan toả toàn tuỵ, siêu âm thấy tồn tuỵ giảm âm, khơng kèm với giãn ống tuỵ, hình ảnh gọi “tuỵ dạng xúc xích” Hình 4: Tuỵ dạng xúc xích với bờ sắc gọn AIP CT (nguồn:internet) Các nghiên cứu đo đàn hồi tuỵ không cho thấy kết thống độ cứng tổn thương tụy AIP [25] 19 corticoid [39] Điều phù hợp với nghiên cứu hồi cứu 563 bệnh nhân 17 trung tâm Nhật Bản, báo cáo tỷ lệ bệnh nhân bị AIP giảm 98% điều trị steroid [40] Một số nghiên cứu báo cáo, không điều trị corticoid, bệnh nhân AIP tự thuyên giảm chiếm 27%, hay 9% bệnh nhân AIP khơng có vàng da[40] Điều cho thấy AIP bệnh tiến triển mạn tính, tái phát nhiều đợt, đặc biệt với AIP typ 1, cần có chế độ theo dõi dài hạn với nhóm bệnh Phần lớn bệnh nhân AIP có vàng da cần phải đặt stent đường mật (71% typ 77% typ ) Các đợt tái phát phổ biến bệnh nhân AIP type (31%) type (9%), đặc biệt có viêm xơ chít hẹp đường mật kèm xảy tụy đường mật, đồng thời hai [39] Với đợt tái phát, lặp lại liệu pháp corticoid 6.2 Thuốc ức chế miễn dịch: Azathioprine, methotrexat, mycophenolate mofetil có tác dụng ức chế miễn dịch thường sử dụng liệu pháp kéo dài tương tự corticoid, áp dụng điều trị AIP[41] Tuy vậy, có nghiên cứu so sánh hay theo dõi dọc đánh giá tác dụng đơn lẽ phối hợp với corticoid điều trị AIP 6.3 Kháng thể đơn dòng: Rituximab sử dụng ban đầu bệnh nhân không đáp ứng với corticoid với mục đích giảm dùng corticoid kéo dài Tác dụng rituximab cho có hiệu nồng độ cao IgG4 máu ngoại vi[41] Tuy nhiên, vài nghiên cứu gần cho thấy dường giả định dường khơng đúng, xác hơn[42,43] Thứ nhất, mục tiêu kháng thể đơn dòng tác dụng TB B tập trung vào tương bào sản xuất IgG4, đạt cách làm suy giảm tất TB CD20+ (ví dụ TB B), rút ngắn đời sống TB tạo IgG4 Nói cách khác, 20 tương bào sản xuất IgG4 tiến đến trình apotosis nhanh Khi tương bào biến hết theo chương trình, chúng khơng thể xuất đầy đủ tác dụng rituximab, tiền chất chúng TB B CD20+ khơng có sẵn Thứ hai, nguyên tương bào IgG4+ (các TB có IgG4+, CD38+, CD37+ CD19lo+) dường dấu ấn sinh học tốt với AIP, tốt so với nồng độ IgG4 huyết tương chẩn đoán theo dõi điều trị Người ta ghi nhận trường hợp bệnh nhân AIP có số lượng cao nguyên tương bào IgG4+ nồng độ IgG4 huyết tương bình thường giai đoạn tiến tiển bệnh Sau sử dụng rituximab, lượng nguyên tương bào giảm nhanh chóng Điều hữu ích việc xác định thời điểm tái sử dụng rituximab Cần nhiều nghiên cứu để làm sáng tỏ vấn đề Kết luận: Viêm tuỵ tự miễn bệnh lý mạn tính gặp, chia thành thể lâm sàng khác nhau, liên quan đến rối loạn miễn dịch khác Chẩn đoán AIP cần phối hợp mơ bệnh học, chẩn đốn hình ảnh, xét nghiệm huyết thanh, đánh giá tổn thương khác ngồi tuỵ, loại trừ bệnh lý ác tính đánh giá đáp ứng với điều trị corticoid Corticoid lựa chọn điều trị viêm tuỵ tự miễn Với AIP typ 1, cần theo dõi định kỳ, dài hạn để đề phòng đợt tái phát TÀI LIỆU THAM KHẢO Yoshida K, Toki F, Takeuchi T, Watanabe S, Shiratori K, Hayashi N Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis Dig Dis Sci 1995; 40: 15611568 [PMID: 7628283 DOI: 10.1007/BF02285209] Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, Unno H, Furuya N, Aka- matsu T, Fukushima M, Nikaido T, Nakayama K, Usuda N, Kiyosawa K High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis N Engl J Med 2001; 344: 732-738 [PMID: 11236777 DOI: 10.1056/NEJM200103083441005] Kamisawa T, Chari ST, Lerch MM, Kim MH, Gress TM, Shi- mosegawa T Recent advances in autoimmune pancreatitis: type and type Gut 2013; 62: 1373-1380 [PMID: 23749606 DOI: 10.1136/gutjnl-2012304224] Members of the Criteria Committee for Autoimmune Pan- creatitis JPS Diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis (2011) Suizo 2012; 27: 17-25 [DOI: 10.2958/suizo.27.17] Notohara K, Burgart LJ, Yadav D, Chari S, Smyrk TC Idiopathic chronic pancreatitis with periductal lymphoplasmacytic infiltration: clinicopathologic features of 35 cases Am J Surg Pathol 2003; 27: 11191127 [PMID: 12883244 DOI: 10.1097/00000478-200308000-00009] Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, Kawano M, Yamamoto M, Saeki T, Matsui S, Yoshino T, Nakamura S, Kawa S, Hamano H, Kamisawa T, Shimosegawa T, Shimatsu A, Nakamura S, Ito T, Notohara K, Sumida T, Tanaka Y, Mimori T, Chiba T, Mishima M, Hibi T, Tsubouchi H, Inui K, Ohara H Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4- RD), 2011 Mod Rheumatol 2012; 22: 21-30 [PMID: 22218969 DOI: 10.3109/s10165-011-0571-z] Naitoh I, Nakazawa T, Hayashi K, Miyabe K, Shimizu S, Kondo H, Y oshida M, Y amashita H, Umemura S, Hori Y , Ohara H, Joh T Clinical evaluation of international consensus diagnostic criteria for type autoimmune pancreatitis in comparison with Japanese diagnostic criteria 2011 Pan-creas 2013; 42: 1238-1244 [PMID: 24152949 DOI: 10.1097/ MP A.0b013e318293e628] Kamisawa T, Chari ST, Giday SA, et al Clinical profile of autoimmune pancreatitis and its histological subtypes: an international multicenter survey Pancreas 2011;40:809-14 Kawa S, Ota M, Yoshizawa K, et al HLA DRB10405- DQB10401 haplotype is associated with autoimmune pancreatitis in the Japanese population Gastroenterology 2002;122:1264-9 10 Park H, Kim MH, Oh HB, et al Substitution of aspartic acid at position 57 of the DQbeta1 affects relapse of autoimmune pancreatitis Gastroenterology 2008;134:440-6 11 Umemura T, Ota M, Hamano H, et al Association of autoimmune pancreatitis with cytotoxic T-lymphocyte antigen gene polymorphisms in Japanese patients Am J Gastroenterol 2008;103:588-94 12 Omiyale AO Autoimmune pancreatitis Gland Surgery 2016;5(3):318326 doi:10.21037/gs.2015.11.02 13 Guarneri F, Guarneri C, Benvenga S Helicobacter pylori and autoimmune pancreatitis: role of carbonic anhydrase via molecular mimicry? J Cell Mol Med 2005;9:741-4 14 Zhang L, Chari S, Smyrk TC, Deshpande V, Klöppel G, Kojima M, Liu X, Longnecker DS, Mino-Kenudson M, No- tohara K, Rodriguez-Justo M, Srivastava A, Zamboni G, Zen Y Autoimmune pancreatitis (AIP) type and type 2: an international consensus study on histopathologic diagnostic criteria Pancreas 2011; 40: 1172-1179 [PMID: 21975436 DOI: 10.1097/MP A.0b013e318233bec5] 15 Deshpande V, Gupta R, Sainani N, Sahani DV, Virk R, Fer- rone C, Khosroshahi A, Stone JH, Lauwers GY Subclassi cation of autoimmune pancreatitis: a histologic classification with clinical significance Am J Surg Pathol 2011; 35: 26-35 [PMID: 21164284 DOI: 10.1097/P AS.0b013e3182027717] 16 Matsubayashi H, Yoneyama M, Nanri K, Sugimoto S, Shinjo K, Kakushima N, Tanaka M, Ito S, Takao M, Ono H Determination of steroid response by abdominal ultrasound in cases with autoimmune pancreatitis Dig Liver Dis 2013; 45: 1034-1040 [PMID: 23906519 DOI: 10.1016/j.dld.2013.06.006] 17 Kamisawa T, Shimosegawa T, Okazaki K, Nishino T, Wata- nabe H, Kanno A, Okumura F, Nishikawa T, Kobayashi K, Ichiya T, Takatori H, Yamakita K, Kubota K, Hamano H, Okamura K, Hirano K, Ito T, Ko SB, Omata M Standard steroid treatment for autoimmune pancreatitis Gut 2009; 58: 1504-1507 [PMID: 19398440 DOI: 10.1136/gut.2008.172908] 18 Klöppel G, Detlefsen S, Chari ST, longnecker DS, Zam- boni G Autoimmune pancreatitis: the clinicopathological characteristics of the subtype with granulocytic epithelial lesions J Gastroenterol 2010; 45: 787-793 [PMID: 20549251 DOI: 10.1007/s00535-010-0265-x] 19 Sah RP, Chari ST, Pannala R, Sugumar A, Clain JE, levy MJ, Pearson RK, Smyrk TC, Petersen BT, Topazian MD, Taka- hashi N, Farnell MB, Vege SS Differences in clinical profile and relapse rate of type versus type autoimmune pancreatitis Gastroenterology 2010; 139: 140-18; quiz 140-18; [PMID: 20353791 DOI: 10.1053/j.gastro.2010.03.054] 20 Meng Q, Xin L, Liu W, et al Diagnosis and Treatment of Autoimmune Pancreatitis in China: A Systematic Review PLoS One 2015;10:e0130466 21 Detlefsen S, Bräsen JH, Zamboni G, Capelli P, Klöppel G Deposition of complement C3c, immunoglobulin (Ig)G4 and IgG at the basement membrane of pancreatic ducts and acini in autoimmune pancreatitis Histopathology 2010; 57: 825-835 [PMID: 21166697 DOI: 10.1111/j.1365-2559.2010.03717.x] 22 Kamisawa T, Egawa N, Nakajima H, Tsuruta K, Okamoto A, Kamata N, Funata N Comparison of radiological and histo- logical ndings in autoimmune pancreatitis Hepatogastroen- terology 2006; 53: 953-956 [PMID: 17153461] 23 Imazu H, Kanazawa K, Mori N, Ikeda K, Kakutani H, Sumi- yama K, Hino S, Ang TL, Omar S, Tajiri H Novel quantita- tive perfusion analysis with contrast-enhanced harmonic EUS for differentiation of autoimmune Gastroenterol pancreatitis 2012; from 47: pancreatic 853-860 carcinoma [PMID: Scand 22507131 J DOI: 10.3109/00365521.2012.679686] 24 Okabe Y, Ishida Y , Kaji R, Sugiyama G, Y asumoto M, Naito Y, Toyonaga A, Tsuruta O, Sata M Endoscopic ultrasono- graphic study of autoimmune pancreatitis and the effect of steroid therapy J Hepatobiliary Pancreat Sci 2012; 19: 266-273 [PMID: 21671062 DOI: 10.1007/s00534-011-0392-7] 25 Itokawa F, Itoi T, Sofuni A, Kurihara T, Tsuchiya T, Ishii K, Tsuji S, Ikeuchi N, Umeda J, Tanaka R, Yokoyama N, Moriyasu F, Kasuya K, Nagao T, Kamisawa T, Tsuchida A EUS elastography combined with the strain ratio of tissue elasticity for diagnosis of solid pancreatic masses J Gas- troenterol 2011; 46: 843-853 [PMID: 21505859 DOI: 10.1007/ s00535-011-0399-5] 26 Sugumar A, Levy MJ, Kamisawa T, et al Endoscopic retrograde pancreatography criteria to diagnose autoimmune pancreatitis: an international multicentre study Gut 2011;60:666-70 27 Kamisawa T, Tu Y, Egawa N, Tsuruta K, Okamoto A, Ko- dama M, Kamata N Can MRCP replace ERCP for the diag- nosis of autoimmune pancreatitis? Abdom Imaging 2009; 34: 381-384 [PMID: 18437450 DOI: 10.1007/s00261-008-9401-y] 28 Ghazale A, Chari ST, Smyrk TC, levy MJ, Topazian MD, Takahashi N, Clain JE, Pearson RK, Pelaez-Luna M, Petersen BT, Vege SS, Farnell MB Value of serum IgG4 in the diagnosis of autoimmune pancreatitis and in distinguishing it from pancreatic cancer Am J Gastroenterol 2007; 102: 1646-1653 [PMID: 17555461 DOI: 10.1111/j.15720241.2007.01264.x] 29 Matsubayashi H, Uesaka K, Kanemoto H, Asakura K, Kakushi- ma N, Tanaka M, Kimura H, Ono H Soluble IL-2 receptor, a new marker for autoimmune pancreatitis Pancreas 2012; 41: 493-496 [PMID: 22415671 DOI: 10.1097/MP A.0b013e31823a0d4c] 30 Matsubayashi H, Furukawa H, Maeda A, Matsunaga K, Kanemoto H, Uesaka K, Fukutomi A, Ono H Usefulness of positron emission tomography in the evaluation of distribution and activity of systemic lesions associated with autoim- mune pancreatitis Pancreatology 2009; 9: 694-699 [PMID: 19684434 DOI: 10.1159/000199439] 31 Ozaki Y, Oguchi K, Hamano H, Arakura N, Muraki T, Kiyo- sawa K, Momose M, Kadoya M, Miyata K, Aizawa T, Kawa S Differentiation of autoimmune pancreatitis from suspected pancreatic cancer by fluorine18 fluorodeoxyglucose posi- tron emission tomography J Gastroenterol 2008; 43: 144-151 [PMID: 18306988 DOI: 10.1007/s00535-007-2132-y] 32 Matsubayashi H, Furukawa H, Uesaka K, Sasaki K, Ono H, Hruban RH Autoimmune pancreatitis accompanied by cholecystitis, periaortitis and pseudotumors of the liver Case Rep Gastroenterol 2008; 2: 155-161 [PMID: 21490882 DOI: 10.1159/000125456] 33 Kanno A, Ishida K, Hamada S, Fujishima F, Unno J, Kume K, Kikuta K, Hirota M, Masamune A, Satoh K, Notohara K, Shi- mosegawa T Diagnosis of autoimmune pancreatitis by EUS- FNA by using a 22gauge needle based on the International Consensus Diagnostic Criteria Gastrointest Endosc 2012; 76: 594-602 [PMID: 22898417 DOI: 10.1016/j.gie.2012.05.014] 34 Ishikawa T, Itoh A, Kawashima H, Ohno E, Matsubara H, Itoh Y, Nakamura Y, Hiramatsu T, Nakamura M, Miyahara R, Ohmiya N, Goto H, Hirooka Y Endoscopic ultrasoundguided fine needle aspiration in the differentiation of type and type autoimmune pancreatitis World J Gastroenterol 2012; 18: 3883-3888 [PMID: 22876041 DOI: 10.3748/wjg.v18 i29.3883] 35 Haba S, Yamao K, Bhatia V, Mizuno N, Hara K, Hijioka S, Imaoka H, Niwa Y, Tajika M, Kondo S, Tanaka T, Shimizu Y, Yatabe Y, Hosoda W, Kawakami H, Sakamoto N Diag- nostic ability and factors affecting accuracy of endoscopic ultrasoundguided fine needle aspiration for pancreatic solid lesions: Japanese large single center experience J Gastroenterol 2013; 48: 973-981 [PMID: 23090002 DOI: 10.1007/ s00535012-0695-8] 36 Kanno A, Nishimori I, Masamune A, Kikuta K, Hirota M, Kuriyama S, Tsuji I, Shimosegawa T Nationwide epidemiological survey of autoimmune pancreatitis in Japan Pancreas 2012; 41: 835-839 [PMID: 22466167 DOI: 10.1097/ MP A.0b013e3182480c99] 37 Kimura H, Matsubayashi H, Sasaki K, Ito H, Hirosawa K, Uesaka K, Kanemoto H, Ono H Factors affecting the yield of endoscopic transpapillary bile duct biopsy for the diagnosis of pancreatic head cancer Pancreatology 2013; 13: 524-529 [PMID: 24075518 DOI: 10.1016/j.pan.2013.08.005] 38 Moon SH, Kim MH, Park DH, Hwang CY, Park SJ, Lee SS, Seo DW, Lee SK Is a 2-week steroid trial after initial nega- tive investigation for malignancy useful in differentiating autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer? A prospective outcome study Gut 2008; 57: 17041712 [PMID: 18583399 DOI: 10.1136/gut.2008.150979] 39 Hart PA, Kamisawa T, Brugge WR, et al Long-term outcomes of autoimmune pancreatitis: a multicentre, international analysis Gut 2013;62:1771-6 40 Kamisawa T, Yoshiike M, Egawa N, et al Treating patients with autoimmune pancreatitis: results from a long-term follow-up study Pancreatology 2005;5:234-8; discussion 238-40 41 Hart PA, Topazian MD, Witzig TE, et al Treatment of relapsing autoimmune pancreatitis with immunomodulators and rituximab: the Mayo Clinic experience Gut 2013; 62: 1607–15 42 Boonstra K, Culver EL, de Buy Wenniger LM, et al Serum IgG4 and IgG1 for distinguishing IgG4-associated cholangitis from primary sclerosing cholangitis Hepatology 2014; 59: 1954–63 43 Wallace ZS, Mattoo H, Carruthers MN, et al Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease, independent of serum IgG4 concentrations Ann Rheum Dis 2014; published online May DOI:10.1136/annrheumdis-2014-205233.rint MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH 3,6,10-12,14 1-2,4,5,7-9,13,15- BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THẾ PHƯƠNG VIÊM TUỴ TỰ MIỄN HỌC PHẦN TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THẾ PHƯƠNG VIÊM TUỴ TỰ MIỄN Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Đào Văn Long PGS.TS Trịnh Tuấn Dũng Cho đề tài: “Nghiên cứu điều trị ung thư dày giai đoạn sớm loạn sản niêm mạc dày độ cao kỹ thuật cắt tách niêm mạc qua nội soi” Chuyên ngành : Nội tiêu hóa Mã số : 62720143 HỌC PHẦN TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 ... AIP thư ng không đặc hiệu, vàng da triệu chứng thư ng gặp Một nghiên cứu hệ thống gần Trung Quốc cho thấy vàng da chiếm 63,4% 706 bệnh nhân nghiên cứu [20] Điều tương đối phù hợp với nghiên cứu. .. động mạch nhu mơ, trì tĩnh mạch cửa muộn[22] Đặc điểm quan trọng việc chẩn đoán phân biệt ung thư tuỵ với đặc trưng ngấm thuốc sớm động mạch thải thuốc hết muộn Điều áp dụng cho siêu âm nội soi. .. sàng sau điều trị 19 corticoid [39] Điều phù hợp với nghiên cứu hồi cứu 563 bệnh nhân 17 trung tâm Nhật Bản, báo cáo tỷ lệ bệnh nhân bị AIP giảm 98% điều trị steroid [40] Một số nghiên cứu báo