Bài Giảng Lâm Sàng Thống Kê GS. Nguyễn Văn Tuấn

274 90 0
Bài Giảng Lâm Sàng Thống Kê  GS. Nguyễn Văn Tuấn

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

Đây là bài giảng về thống kê y học, nằm trong chương trình huấn luyện về nghiên cứu khoa học dành cho cán bộ y khoa. Bài giảng thuộc khóa huấn luyên y khoa của ykhoa.net. Bài 01 Độ lệch chuẩn hay số sai chuẩn?Bài 02 Ước tính khoảng tin cậy 95% cho một biến số đã hoán chuyển sang đơn vị logarítBài 03 Khoảng tin cậy 95% của trung vịBài 04 Làm cách nào để chọn ngẫu nhiênBài 05 Kiểm định t và hoán chuyển số liệuBài 06 Cẩn thận với “confounder”Bài 07 Phân tích các biến không thể hoán chuyểnBài 08 Chọn biến trong phân tích hồi qui logistic: một sai lầm phổ biếnBài 09 Ước tính cỡ mẫu để đo … dương vậtBài 10 Đánh giá độ tin cậy của đo lườngBài 11 Phân phối chuẩnBài 12 Phân tích tương quanBài 13 Cách tính tuổi thọ trung bìnhBài 14 Ý nghĩa của odds ratio và relative riskBài 15 Phân tích hồi quy logisticBài 16 Phương pháp ước tính tỉ lệ qui hưởng quần thểBài 17 Không nên nhầm lẫn giữa P(R | D) và P(D | R)Bài 18 Hiểu đúng AR, RR, và NNTBài 19 Phương pháp kiểm định outlierBài 20 Mô hình ảnh hưởng hỗn hợp (mixedeffects model)Bài 21 “Đo lường” bệnh tật: Tỉ số, tỉ lệ, tỉ suất, v.v…Bài 22 Đo lường ảnh hưởng: Odds ratio, relative risk, risk ratio, hazard ratioBài 23 Kiểm định khác biệt giữa hai tỉ lệBài tham khảo Ước tính cỡ mẫu cho một nghiên cứu y họcTài liệu bổ sung 01, 02 bài ước tính tuổi thọ Nguyễn Đình NguyênThời sự LSTK: Rosiglitazone và nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong: xét lại bằng chứngTài liệu hỗ trợ bài lstk13 Phương pháp ước tính tuổi thọ trung bình cho một quần thể.

BÀI GIẢNG LÂM SÀNG THỐNG KÊ GS Nguyễn Văn Tuấn Phương pháp ước tính cỡ mẫu cho nghiên cứu y học Nguyễn Văn Tuấn Một cơng trình nghiên cứu thường dựa vào mẫu (sample) Một câu hỏi quan trọng trước tiến hành nghiên cứu cần mẫu hay đối tượng cho nghiên cứu “Đối tượng” đơn vị nghiên cứu, số bệnh nhân hay số tình nguyện viên Ước tính số lượng đối tượng cần thiết cho cơng trình nghiên cứu đóng vai trò quan trọng, yếu tố định thành công hay thất bại nghiên cứu Nếu số lượng đối tượng không đủ kết luận rút từ cơng trình nghiên cứu khơng có độ xác cao, chí khơng thể kết luận Ngược lại, số lượng đối tượng nhiều số cần thiết tài nguyên, tiền bạc thời gian bị hao phí Do đó, vấn đề then chốt trước nghiên cứu phải ước tính cho số đối tượng vừa đủ cho mục tiêu nghiên cứu Số lượng đối tượng “vừa đủ” tùy thuộc vào loại hình nghiên cứu hai thơng số chính: • • • Phương pháp thiết kế nghiên cứu tiêu chí lâm sàng (outcome measure) Hệ số ảnh hưởng (effect size); Sai lầm mà nhà nghiên cứu chấp nhận, cụ thể sai lầm loại I II (power); Không biết [hay chưa định] thiết kế nghiên cứu khơng có số liệu hai thơng số khơng thể ước tính cỡ mẫu Kinh nghiệm người viết cho thấy nhiều người tiến hành nghiên cứu thường khơng có ý niệm số liệu này, đến tham vấn chuyên gia thống kê học, họ nhận câu trả lời: “khơng thể tính được”! Trong tơi bàn qua hai thơng số trình bày số ví dụ nghiên cứu lâm sàng cụ thể ước tính cỡ mẫu Thiết kế nghiên cứu tiêu chí lâm sàng 1.1 Thiết kế nghiên cứu Thơng tin thứ qui trình ước tính cỡ mẫu thể loại nghiên cứu, yếu tố có ảnh hưởng đến phương pháp phân tích thống kê phương pháp ước tính cỡ mẫu Có thể phân biệt thể loại nghiên cứu dựa vào hai tiêu chí: thời gian đặc tính Về thời gian, nghiên cứu thu thập liệu thời điểm (present) gọi cross-sectional study (nghiên cứu tiêu biểu thời điểm); nghiên cứu có định hướng theo dõi tình trạng sức khỏe đối tượng thời gian, tức thu thập liệu đối tượng nhiều lần (hiện tương lai) gọi prospective (hay longitudinal) study (nghiên cứu theo thời gian); nghiên cứu tiến hành có định hướng tìm hiểu q khứ (past) gọi retrospective study Nghiên cứu thời điểm hay cross-sectional study (được dịch theo nghĩa đen “nghiên cứu cắt ngang”) Đây thiết kế mà nhà nghiên cứu chọn quần thể cách ngẫu nhiên tiêu biểu cho cộng đồng, thời điểm Nói cách khác, nhà nghiên cứu thu thập liệu lần đối tượng thời điểm (hiện tại) Mục đích nghiên cứu tìm hiểu tỉ lệ hành (prevalence) bệnh đó, hay tìm hiểu mối tương quan yếu tố nguy bệnh Nghiên cứu đối chứng hay case-control study Trong nghiên cứu này, mục đích tìm hiểu mối liên hệ (hay nhiều) yếu tố nguy (risk factors) bệnh cụ thể Để tiến hành nghiên cứu này, nhà nghiên cúu bắt đầu nhóm bệnh nhân nhóm đối tượng khơng bệnh (đối chứng), “đi ngược thời gian” tìm hiểu yếu tố nguy mà hai nhóm phơi nhiễm khứ Nghiên cứu xuôi thời gian (longitudinal studies hay prospective study) Ngược lại với nghiên cứu đối chứng (trường hợp nhà nghiên cứu biết mắc bệnh không mắc bệnh), với nghiên cứu theo thời gian nhà nghiên cứu bắt đầu nhóm khơng mắc bệnh, theo dõi thời gian sau để quan sát mắc bệnh hay không mắc bệnh thời gian Ngược lại với nghiên cứu đối chứng (trường hợp nhà nghiên cứu ngược khứ để tìm hiểu bị phơi nhiễm yếu tố nguy cơ), với nghiên cứu theo thời gian, nhà nghiên cứu biết từ lúc ban đầu bị phơi nhiễm hay khơng phơi nhiễm yếu tố nguy Mục đích nghiên cứu xuôi thời gian thường ước tính tỉ lệ phát sinh (incidence) bệnh thời gian (điều khác với mục đích nghiên cứu thời điểm ước tính tỉ lệ hành – tức prevalence – bệnh) Ngoài ra, nghiên cứu theo thời gian cho phép nhà nghiên cứu tìm hiểu mối liên hệ hay nhiều yếu tố nguy nguy phát sinh bệnh tật Khác với nghiên cứu cross-section ghi nhận kiện thời điểm, nghiên cứu longitudinal phải theo dõi đối tượng thời gian nhiều năm tháng 1.2 Tiêu chí lâm sàng Sau xác định thể loại nghiên cứu, nhà nghiên cứu cần phải định chọn tiêu chí lâm sàng (primary outcome measure) để vào mà ước tính cỡ mẫu Quyết định chọn tiêu chí lâm sàng định vừa mang tính lâm sàng, vừa mang tính khoa học Bởi mục tiêu tối hậu nghiên cứu y khoa đem lại lợi ích cho bệnh nhân hay cộng đồng, tiêu chí chọn phải có ý nghĩa thực tế bệnh nhân Chẳng hạn việc thẩm định hiệu phương pháp truy tìm ung thư, tỉ lệ phát ung thư điều trị khơng phải tiêu chí có ý nghĩa thực tế, tỉ lệ tử vong thời gian sống sót sau truy tìm ung thư tiêu chí có ý nghĩa lâm sàng thực tế Mặc khác, tiêu chí phải đáp ứng tiêu chuẩn khoa học độ tin cậy độ xác Nếu nghiên cứu có mục tiêu tìm hiểu hiệu loại thuốc phòng chống bệnh xơ vữa động mạch, độ cholesterol máu khơng thể xem tiêu chí có ý nghĩa lâm sàng, dù đáp ứng u cầu khoa học tính Do đó, việc chọn tiêu chí lâm sàng cho nghiên cứu cần phải cân nhắc cẩn thận Quyết định chọn tiêu chí lâm sàng định quan trọng, có ảnh hưởng đến cỡ mẫu lớn Chẳng hạn nghiên cứu loãng xương, nhà nghiên cứu so sánh mật độ xương hay tỉ lệ gãy xương hai nhóm can thiệp để biết hiệu thuốc Nếu chọn mật độ xương làm tiêu chí lâm sàng số lượng cỡ mẫu số vài trăm bệnh nhân, chọn tỉ lệ gãy xương số cỡ mẫu lên đến vài chục ngàn đối tượng Khái niệm “hệ số ảnh hưởng” (effect size) Hệ số ảnh hưởng, nói cách đơn giản, số độ ảnh hưởng thuật can thiệp Vì phản ảnh mức độ khác biệt, hệ số ảnh hưởng cho phép tránh khỏi cách diễn dịch giới hạn ngôn ngữ nhị phân (như “có hay khơng có ảnh hưởng?”), tập trung vào cách diễn dịch mang tính khoa học (như “mức độ ảnh hưởng cao hay thấp cỡ nào?”) Ba trường hợp đơn giản sau minh họa cho khái niệm hệ số ảnh hưởng: Trường hợp 1: Trong nghiên cứu gồm 50 bệnh nhân cao huyết áp điều trị thuốc nhóm beta-blocker Trước điều trị, huyết áp tâm thu (SBP) trung bình cho nhóm 140 mmHg độ lệch chuẩn 22 mmHg Sau điều trị, huyết áp tâm thu giảm xuống 125 mmHg Trường hợp 2: Một nghiên cứu khác thẩm định hiệu thuốc chống lỗng xương nhóm bisphosphonate Nghiên cứu tiến hành 50 bệnh nhân Trước điều trị, mật độ xương cổ xương đùi (femoral neck bone mineral density, viết tắt BMD) trung bình 0.68 g/cm2 với độ lệch chuẩn 0.12 g/cm2 Sau tháng điều trị, BMD trung bình cho nhóm tăng lên 0.72 g/cm2 với độ lệch chuẩn 0.13 g/cm2 Trường hợp 3: Một nghiên cứu bệnh – chứng (case-control study) nhằm thẩm định ảnh hưởng thói quen hút thuốc đến độ glucose máu Nhóm hút thuốc gồm 30 người có độ glucose trung bình 130 mg/dL với độ lệch chuẩn 35 mg/dL Nhóm khơng hút thuốc gồm 70 người có độ glucose trung bình 110 mg/dL với độ lệch chuẩn 50 mg/dL Trong trường hợp 1, ước tính mức độ ảnh hưởng cách lấy huyết áp sau điều trị trừ cho huyết áp trước điều trị: d1 = 125 – 140 = -15 mmHg Tương tự, ảnh hưởng thuốc bisphosphonate cho trường hợp d2 = 0.72 – 0.68 = 0.04 g/cm2 Và trường hợp 3, độ ảnh hưởng hút thuốc ước tính d3 = 130 – 110 = 20 mg/dL Khó khăn cách ước tính độ ảnh hưởng so sánh trực tiếp độ ảnh hưởng, đơn vị đo lường khác Và, quan trọng nữa, độ dao động (phản ảnh độ lệch chuẩn) trường hợp khác Phương pháp so sánh trực tiếp ảnh hưởng lí tưởng hốn chuyển cho ba trường hợp có đơn vị đo lường Để đạt mục đích này, cách đơn giản lấy độ ảnh hưởng chia cho độ lệch chuẩn Tỉ số có tên tiếng Anh effect size (có gọi standardized difference) mà tạm dịch hệ số ảnh hưởng Công thức chung cho ước tính hệ số ảnh hưởng (sẽ viết tắt ES) là: ES = x1 − x0 s0 [1] Trong đó: • x1 số trung bình nhóm can thiệp; • x0 số trung bình nhóm đối chứng; • s0 độ lệch chuẩn nhóm đối chứng Hệ số ảnh hưởng trường hợp là: • • • Trường hợp 1: ES1 = -15 / 22 = 0.68 Trường hợp 2: ES2 = 0.04 / 0.12= 0.33 Trường hợp 3: ES3 = 20 / 50 = 0.40 Nên nhớ độ lệch chuẩn có đơn vị đo lường với độ ảnh hưởng trung bình, hệ số ảnh hưởng khơng có đơn vị Nói cách khác, đơn vị đo lường độ ảnh hưởng độ lệch chuẩn Chẳng hạn trường hợp 1, thuốc beta-blocker có tác dụng giảm huyết áp tâm thu khoảng 0.68 độ lệch chuẩn, trường hợp 2, thuốc bisphosphonate tăng mật độ xương 0.33 độ lệch chuẩn Vì có đơn vị so sánh, nói [đơn giản] hệ số ảnh hưởng thuốc beta-blocker cao thuốc bisphosphonate Theo qui ước [khơng có sở khoa học mấy], hệ số ảnh hưởng 0.2 xem “thấp”, 0.5 “trung bình”, >0.8 “cao” [1] Một hệ số ảnh hưởng 0.2 tương đương với độ khác biệt chiều cao em bé 15 tuổi em bé 16 tuổi Một hệ số ảnh hưởng 0.5 tương đương với độ khác biệt chiều cao em bé 14 tuổi em bé 18 tuổi Một hệ số ảnh hưởng 0.8 tương đương với độ khác biệt số thông minh (IQ) sinh viên năm thứ tiến sĩ Sai lầm loại I, II khái niệm “power” 3.1 Sai lầm loại I II Thống kê học phương pháp khoa học có mục đích phát hiện, hay tìm gộp chung lại cụm từ “chưa biết” (unknown) Cái chưa biết tượng không quan sát được, hay quan sát không đầy đủ Cái chưa biết ẩn số (như chiều cao trung bình người Việt Nam, hay trọng lượng phần tử), hiệu thuật điều trị, tỉ lệ lưu hành (prevalence), tỉ lệ phát sinh (incidence) bệnh, v.v… Chúng ta đo chiều cao, hay tiến hành xét nghiệm để biết hiệu thuốc, nghiên cứu tiến hành nhóm đối tượng, khơng phải toàn quần thể dân số Vấn đề sử dụng kết nhóm đối tượng để suy luận cho quần thể lớn Mục đích ước tính cỡ mẫu tìm số lượng đối tượng cho suy luận đạt độ xác cao đầy đủ Ở mức độ đơn giản nhất, chưa biết xuất hai hình thức: có, khơng Chẳng hạn thuật điều trị có hay khơng có hiệu chống gãy xương Bởi khơng biết tượng cách đầy đủ, phải đặt giả thiết Giả thiết đơn giản giả thiết đảo (hiện tượng khơng tồn tại, kí hiệu Ho) giả thiết (hiện tượng tồn tại, kí hiệu Ha) Chúng ta sử dụng phương pháp kiểm định thống kê (statistical test) kiểm định t, F, z, χ2, v.v… để đánh giá khả giả thiết Kết kiểm định thống kê đơn giản chia thành hai giá trị: có ý nghĩa thống kê (statistical significance), khơng có ý nghĩa thống kê (non-significance) Có ý nghĩa thống kê thường dựa vào trị số P: thông thường, P < 0.05, phát biểu kết có ý nghĩa thống kê; P > 0.05 nói kết khơng có ý nghĩa thống kê Cũng xem có ý nghĩa thống kê hay khơng có ý nghĩa thống kê có tín hiệu hay khơng có tín hiệu Hãy tạm đặt kí hiệu T+ kết có ý nghĩa thống kê, T- kết kiểm định ý nghĩa thống kê Hãy xem xét ví dụ cụ thể: để biết thuốc risedronate có hiệu hay khơng việc điều trị lỗng xương, tiến hành nghiên cứu gồm nhóm bệnh nhân (một nhóm điều trị risedronate nhóm sử dụng giả dược placebo) Chúng ta theo dõi thu thập số liệu gãy xương, ước tính tỉ lệ gãy xương cho nhóm, so sánh hai tỉ lệ kiểm định thống kê Kết kiểm định thống kê có ý nghĩa thống kê (P0.05) Xin nhắc lại risedronate thật có hiệu nghiệm chống gãy xương hay khơng; đặt giả thiết Do đó, xem xét giả thiết kết kiểm định thống kê, có bốn tình huống: (a) Giả thuyết Ha (thuốc risedronate có hiệu nghiệm) kết kiểm định thống kê P p2 ); RR < 1, nguy nhóm thấp nhóm ( p1 < p2 ) Trong ví dụ 2, ước tính RR sau: Chi tiết tính tốn RR Chương trình huấn luyện y khoa – YKHOA.NET Training – Nguyễn Văn Tuấn Zoledronic acid Placebo Số bị gãy xương 92 148 Số không bị gãy xương 970 917 Xác suất gãy xương 0.087 0.139 RR 0.087 / 0.139 = 0.626 • • • Tỉ lệ (nguy cơ) gãy xương nhóm zoledronic acid là: 92 / (92 + 970) = 0.087, hay 8.7%; Tỉ lệ (nguy cơ) gãy xương nhóm zoledronic acid là: 148 / (148 + 917) = 0.139 , hay 13.9%; Do đó, RR = 0.087 / 0.139 = 0.626 Nói cách khác, nguy gãy xương nhóm điều trị 62.6% so với nhóm placebo Một cách hiểu khác là: thuốc zoledronate giảm nguy gãy xương 37.4% (lấy 100 trừ cho 62.6) Để biết RR có ý nghĩa thống kê hay khơng, cần phải tính khoảng tin cậy 95% Để tính khoảng tin cậy RR, cần phải tính độ lệch chuẩn Nhưng để tính độ lệch chuẩn, cần phải tính phương sai Do đó, vấn đề đặt tìm phương pháp để ước tính phương sai RR Trong xác suất học, tính phương sai cho hiệu số (hay tổng số) đơn giản, tính phương sai tỉ số phức tạp nhiêu khê Do đó, để tính phương sai cho RR, cần hoán chuyển RR từ tỉ số sang hiệu số Chúng ta biết x  cho hai số x1 x2 log  = log( x1 ) − log(x2 ) Do đó, “vấn đề” trở nên đơn  x2  giản tính phương sai cho log(RR) Nói cách khác, thay tính phương sai cho RR, tính phương sai cho log RR, sau hốn chuyển ngược lại cho RR Có thể minh họa cách tính qua bước cụ thể sau: Bước 1: hoán chuyển RR sang đơn vị log RR; gọi kết L L = log(RR) = log(0.626) = -0.468 Bước 2: tính phương sai L Cơng thức tính phương sai cho L có tên cơng thức Greenwood, tính dựa vào bảng số liệu sau (kí hiệu phương sai V): Chương trình huấn luyện y khoa – YKHOA.NET Training – Nguyễn Văn Tuấn 92 / 970 148 / 917 + 92 + 970 148 + 917 = 0.00024 V= Chú ý công thức cho thấy vế thứ phương trình phương sai log(p1) nhóm 1, vế thứ hai phương sai log(p2) Do đó, phương sai log( p1 ) − log( p2 ) tổng phương sai hai nhóm Độ lệch chuẩn log(RR) đơn giản số bậc hai phương sai V S = 0.00024 = 0.016 Bước 3: tính khoảng tin cậy 95% cho logRR Vì logRR tuân theo luật phân phối chuẩn, ước tính khoảng tin cậy 95% cho logRR sau: L m 1.96 × S , hay cụ thể hơn: 95% CI logRR = –0.543–1.96×0.016 đến –0.543+1.96×0.016 = –0.503 đến –0.442 Bước 4: hoán chuyển sang đơn vị tỉ số Chúng ta biết [nhớ đại số học lớp 9?] log( x ) = y x = e y Trong trường hợp biết log( x ) = −0.503 ; đó, x = e −0.503 = 0.605 Ở x phần thấp khoảng tin cậy 95% cho RR Tính tương tự có phần cao khoảng tin cậy 95% cho RR 0.643 95% CI RR = e −0.503 đến e −0.442 = 0.605 đến 0.643 Đến có đáp số: RR = 0.626 với khoảng tin cậy 95% dao động từ 0.605 đến 0.643 Kết diễn giải sau: điều trị bệnh nhân lỗng xương zoledronic acid có hiệu giảm nguy gãy xương đốt sống 37.4%, nghiên cứu lặp lại 100 lần, hiệu dao động vòng 35.7% đến 39.5% Odds ratio Chương trình huấn luyện y khoa – YKHOA.NET Training – Nguyễn Văn Tuấn Thay tính RR, nhiều nhà nghiên cứu chọn cách tính odds ratio (OR) Để minh họa cho cách tính này, tơi sử dụng số liệu nghiên cứu zoledronic acid ví dụ Gọi p xác suất kiện, odds định nghĩa là: odds = p 1− p Nếu có hai nhóm, có hai odd: odds1 odds2 “Tỉ số chênh” (mà số người dịch – khơng hợp lí mấy) tỉ số hai odd: OR = odds1 odds Quay lại ví dụ 2, tính tốn sau Vì p1 = 0.087 p2 = 0.139, odds gãy xương nhóm zoledronic acid odds1 = 0.087 / (1 – 0.087) = 0.095 Tương tự, odds gãy xương nhóm placebo odds2 = 0.139 / 0.861 = 0.161 Do đó, OR = 0.095 / 0.161 = 0.587 Chi tiết tính tốn OR khoảng tin cậy 95% Zoledronic acid Placebo Số bị gãy xương 92 148 Số không bị gãy xương 970 917 Xác suất gãy xương 0.087 0.139 Odds gãy xương 0.095 0.161 OR 0.587 Chú ý tính OR cách đơn giản cách nhân chia chéo phần tử số bảng 2x2 trên: OR = 92 × 917 = 0.587 148 × 970 Để biết OR có ý nghĩa thống kê hay khơng, phải tính phương sai độ lệch chuẩn cho OR Nhưng OR tỉ số, việc tính phương sai cho tỉ số phức tạp, nên phải tính gián tiếp: hốn chuyển sang đơn vị log tính Chương trình huấn luyện y khoa – YKHOA.NET Training – Nguyễn Văn Tuấn phương sai cho log OR Có thể mơ tả bước tính bước cụ thể sau (tương tự cách tính khoảng tin cậy 95% cho RR): Bước 1: hóan chuyển OR sang đơn vị log: logOR = log(OR) = log(0.587) = -0.532 Bước 2: Ước tính phương sai cho logOR Công thức phương sai cho logOR đơn giản hàm số phần tử bảng 2x2 Gọi phương sai V, công thức V, bốn số bảng 2x2 a, b, c, d, có: 1 1 + + + a b c d 1 1 + + + = 92 148 970 917 = 0.0197 V= Theo đó, độ lệch chuẩn logOR (kié hiệu S) số bậc hai phương sai: S = 0.0197 = 0.141 Bước 3: Ước tính khoảng tin cậy 95% logOR 95% CI logOR = logOR ± 1.96 × S = -0.532 ± 1.96 × 0.141 = -0.807 đến -0.256 Bước 4: Hoán chuyển khoảng tin cậy 95% logOR sang khoảng tin cậy 95% OR (từ đơn vị log sang đơn vị tỉ số) hàm số mũ: 95% CI OR = e-0.807 đến e-0.256 = 0.45 đến 0.77 Như OR = 0.59 với khoảng tin cậy 95% dao động từ 0.45 đến 0.77 Ở đây, đơn vị odds, nên sử dụng thuật ngữ “nguy cơ” (risk) Do đó, Chương trình huấn luyện y khoa – YKHOA.NET Training – Nguyễn Văn Tuấn cách diễn giải OR khó khăn Một cách nghiêm chỉnh, ý nghĩa thật kết diễn giải sau: odds gãy xương nhóm bệnh nhân điều trị với zoledronic acid giảm 41% (lấy trừ cho 0.59 nhân cho 100), với khoảng tin cậy 95% dao động từ 23% đến 55% Xin nói thêm tiếng Việt (cũng nhiều tiếng gốc Latin khác Pháp, Ý, Tây Ban Nha, v.v…) khơng có từ tương đương với odds tiếng Anh, nên phần lớn sách giáo khoa giới sử dụng odds odds ratio mà không dịch sang ngôn ngữ địa phương So sánh Bây tính tốn kiểm định nhị phân, OR RR cho hai ví dụ mà tơi trình bày phần đầu Kết tóm lược bảng sau: Chỉ số Kí hiệu Ví dụ (Tai nạn tàu Titanic): nam nữ Tỉ lệ biến cố nhóm p1 0.83 Ví dụ (thuốc zoledronic acid): zoledronate vs placebo 0.087 Tỉ lệ biến cố nhóm p2 0.33 0.139 Hiệu số khoảng tin cậy 95% Odds ratio khoảng tin cậy 95% Relative risk khoảng tin cậy 95% d = p1 - p 0.50 (0.45, 0.56) -0.052 (-0.079, -0.026) OR 0.10 (0.08, 0.13) 0.59 (0.45, 0.77) RR 0.40 (0.34, 0.47) 0.63 (0.61, 0.64) Tất phân tích quán với kết luận Trong ví dụ 1, tỉ lệ tử vong nam hành khách cao nữ hành khách Trong ví dụ 2, thuốc zoledronic acid có hiệu giảm nguy gãy xương đốt sống Tuy nhiên, chi tiết có khác biệt lớn phân tích Trong ví dụ 1, diễn tả số tuyệt đối (absolute risk), thấy tỉ lệ tử vong nữ thấp nam đến 50% (83% trừ cho 33%) Nhưng diễn tả số tương đối, phát biểu tỉ lệ tử vong nữ thấp nam 60% (lấy trừ cho 0.4 nhân cho 100) Nếu diễn tả OR, odd tử vong nữ thấp nam đến 90%! Trong ví dụ này, có khác biệt lớn OR RR Tuy nhiên, ví dụ 2, mức độ khác biệt OR RR khơng đáng kể Chương trình huấn luyện y khoa – YKHOA.NET Training – Nguyễn Văn Tuấn Vấn đề đặt số (hiệu số, OR hay RR) thích hợp? Đây vấn đề trả lời trước Ở tơi tóm lược câu trả lời sau: (a) hiệu số OR tính tốn cho mơ hình nghiên cứu (như nghiên cứu bệnh chứng, nghiên cứu cắt ngang, nghiên cứu xuôi thời gian, v.v…); (b) RR tính tốn cho nghiên cứu nghiên cứu cắt ngang nghiên cứu xuôi thời gian Tuy nhiên, OR nên sử dụng tần số bệnh (hay biến cố) xảy thấp, 10%, trường hợp này, OR tương đương với RR Nhưng tần số biến cố cao 10% (như ví dụ 1) OR thường có xu hướng cao RR Trong hai trường hợp, cần phải cẩn thận diễn giải ý nghĩa OR Chương trình huấn luyện y khoa – YKHOA.NET Training – Nguyễn Văn Tuấn Rosiglitazone nguy nhồi máu tim tử vong: xét lại chứng Nguyễn Văn Tuấn, Nguyễn Đình Ngun t.nguyen@garvan.org.au Hơm qua (21/5/07), tập san New England Journal of Medicine khẩn cấp cơng bố phân tích tổng hợp (meta-analysis) tác hại thuốc Rosiglitazone đến nguy bệnh nhồi máu tim tử vong bệnh tim mạch [1] Theo báo cáo này, bệnh nhân điều trị Rosiglitazone có nguy mắc bệnh nhồi máu tim cao bệnh nhân nhóm đối chứng (placebo) đến 43%, nguy tử vong bệnh tim mạch tăng 64% Phát làm chấn động giới y khoa giới, sở truyền thông quốc tế đưa tin, gây hoang mang khơng bệnh nhân Vậy thật sao? Theo chúng tôi, kết luận báo khơng phù hợp với liệu mà họ trình bày báo Thậm chí, số số liệu sai! Bài bình luận ngắn điểm qua nghiên cứu Rosiglitazone loại thuốc gia đình thiazolidinedione sử dụng rộng rãi việc điều trị bệnh đái tháo đường, với cơng làm giảm lượng đường máu Thuốc thiazolidinedione gồm có loại troglitazone, rosiglitazone piolitazone giới thiệu thị trường vào năm 1999 Vài năm sau troglitazone bị rút khỏi thị trường tác hại đến gan, hai tthuốc rosiglitazone piolitazone Khoảng 65% trường hợp tử vong bệnh nhân đái tháo đường bệnh tim mạch [2] Xuất phát từ “điểm nhấn” này, nhà nghiên cứu định phân tích mối liên hệ thuốc Rosiglitazone bệnh nhồi máu tim nguy tử vong từ bệnh tim mạch Kết phân tích chưa cơng bố tập san giấy, tầm quan trọng nghiên cứu, ban biên tập Tập san New England Journal of Medicine định cho cơng bố khẩn website họ Tóm lược nghiên cứu Đây phân tích tổng hợp (meta-analysis) nghiên cứu đơn lẻ Các nhà nghiên cứu tổng hợp thông tin từ 42 nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (randomized controlled clinical trial) giới (phần lớn tử Mĩ) Trong số có hai nghiên cứu qui mơ DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) ADOPT (A Diabetes Outcome Prevention Trial) với 1000 bệnh nhân, số lại nghiên cứu nhỏ Tất 42 nghiên cứu có hai nhóm bệnh nhân: nhóm điều trị rosiglitazone, nhóm đối chứng (tức placebo) Họ thu thập trường hợp nhồi máu tim (myocardial infarction) tử vong bệnh tim mạch nhóm bệnh nhân Vẫn theo báo cáo, nhà nghiên cứu sử dụng mô hình Phân tích tổng hợp ảnh hưởng bất biến (fixed- effects meta-analysis) [3] để kiểm định giả thuyết mối liên quan rosiglitazone nguy nhồi máu tim Một số phát nghiên cứu tóm lược Bảng với vài điểm sau: • Trong tất nghiên cứu, tỉ lệ mắc bệnh nhồi máu tim bệnh nhân điều trị với rosiglitazone cao tỉ lệ bệnh nhân nhóm placebo, độ khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên, tổng hợp số liệu từ 42 nghiên cứu, nguy bệnh nhồi máu tim bệnh nhân điều trị với rosiglitazone cao bệnh nhân nhóm placebo 43% khác biệt có ý nghĩa thống kê, với khoảng tin cậy 95% dao động từ 1,03 đến 1,98 • Tỉ lệ tử vong bệnh tim mạch bệnh nhân điều trị với rosiglitazone cao tỉ lệ bệnh nhân nhóm placebo khoảng 64%, khác biệt có ý nghĩa thống kê khoảng tin cậy 95% dao động từ 0,98 đến 2,68 • Dự vào kết trên, nhà nghiên cứu kết luận thuốc rosiglitazone tăng nguy mắc bệnh nhồi máu tim nguy tử vong từ bệnh tim mạch Bảng Tỉ lệ bệnh nhân mắc bệnh nhồi máu tim tử vong bệnh tim mạch (a) bệnh nhồi máu tim Nghiên cứu Rosiglitazone Các nghiên cứu nhỏ DREAM ADOPT Tổng hợp 44 / 10280 (0,43) 15 / 2635 (0,57) 27 / 1456 (1,85) Placebo 22 / 6105 (0,38) / 2634 (0,34) 41 / 2895 (1,44) Odds ratio khoảng tin cậy 95% 1,45 (0,88 – 2,39) 1,65 (0,74 – 3,68) 1,33 (0,80 – 2,21) 1,43 (1,03 – 1,98) Chú thích: bảng số k / n , k số trường hợp bệnh nhồi máu tim, n số bệnh nhân điều trị hay theo dõi, số ngoặc phần trăm Chẳng hạn nghiên cứu ADOPT có 1456 bệnh nhân điều trị có 27 người mắc bệnh nhồi máu tim (tức 1,85%) Số liệu trích từ Bảng báo tập san New England Journal of Medicine (b) tử vong bệnh tim mạch Nghiên cứu Rosiglitazone Các nghiên cứu nhỏ DREAM ADOPT Tổng hợp 25 / 10280 (0,38) 12 / 2635 (0.51) / 1456 (0,14) Placebo / 6105 (0,19) 10 / 2634 (0,38) / 2895 (0,18) Odds ratio khoảng tin cậy 95% 2,40 (1,17 – 4,91) 1,20 (0,52 – 2,78) 0,80 (0,17 – 3,68) 1,64 (0,98 – 2,74) Chú thích: bảng số k / n , k số trường hợp tử vong, n số bệnh nhân điều trị hay theo dõi, số ngoặc phần trăm Số liệu trích từ Bảng báo tập san New England Journal of Medicine Bình luận Cần phải nói nghiên cứu cơng phu, nhà nghiên cứu thu thập tất thông tin bệnh nhồi máu tim tử vong từ tất nghiên cứu khứ, mà vài năm trước khó truy tìm Mấy năm gần đây, cơng ti dược có “truyền thống” dấu kín số liệu cố tác hại thuốc, Cục quản lí thuốc thực phẩm Mĩ (FDA) điều lệ bắt buộc công ti dược phải cơng bố tồn số liệu website để nhà nghiên cứu cơng chúng truy cập phân tích (nếu cần thiết) Cơng trình phân tích thành sách Bởi nghiên cứu riêng lẻ thường có mục tiêu đánh giá hiệu thuốc (efficacy) khơng phải nhằm đánh giá an tồn (safety) thuốc, riêng cứu riêng lẻ cung cấp số liệu đáng tin cậy Do đó, phân tích tổng hợp cách hợp lí để thẩm định mối liên hệ rosiglitazone tác hại thuốc Tuy nhiên, sau phân tích lại số liệu tác giả trình bày, nghi họ sai lầm kết luận Thật vậy, Bảng Biểu đồ trình bày phân tích tổng hợp tơi thực từ số liệu Bảng báo [1] Như thấy rõ, kết phân tích tơi khơng giống với kết phân tích tác giả, dù hai sử dụng nguồn số liệu phương pháp phân tích! Bảng So sánh phân tích tơi phân tích trình bày báo [1] (a) bệnh nhồi máu tim Nghiên cứu Các nghiên cứu nhỏ DREAM ADOPT Tổng hợp Tỉ lệ (%) bệnh nhồi máu tim Rosiglitazone Placebo 0,43 (0,43) 0,36 (0,38) 0,57 (0,57) 0,34 (0,34) 1,85 (1,85) 1,42 (1,44) Odds ratio khoảng tin cậy 95% Tính lại Báo cáo [1] 1,19 (0,71 – 1,98) 1,45 (0,88 – 2,39) 1,67 (0,73 – 3,82) 1,65 (0,74 – 3,68) 1,32 (0,81– 2,15) 1,33 (0,80 – 2,21) 1,31 (0,95 – 1,81) 1,43 (1,03 – 1,98) Chú thích: số liệu trình ngoặc tác giả tính, số liệu ngồi ngoặc chúng tơi phân tích lại (b) tử vong bệnh tim mạch Nghiên cứu Các nghiên cứu nhỏ DREAM ADOPT Tổng hợp Tỉ lệ (%) tử vong Rosiglitazone Placebo 0,38 (0,38) 0,19 (0,19) 0,46 (0,51) 0,38 (0,38) 0,14 (0,14) 0,18 (0,18) Odds ratio khoảng tin cậy 95% Tính lại Báo cáo [1] 2,02 (0,87 – 4,67) 2,40 (1,17 – 4,91) 1,20 (0,52 – 2,78) 1,20 (0,52 – 2,78) 0,78 (0,15 – 4,04) 0,80 (0,17 – 3,68) 1,44 (0,82 – 2,51) 1,64 (0,98 – 2,74) Chú thích: số liệu trình ngoặc tác giả tính, số liệu ngồi ngoặc chúng tơi phân tích lại Risk of death from cardiovascular causes Small trials Small trials DREAM DREAM Study Reference Study Reference Risk of myocardial infarction ADOPT Summary ADOPT Summary 0.79 1.26 Odds Ratio 2.00 3.16 0.16 0.40 1.00 2.51 Odds Ratio Biểu đồ Nguy nhồi máu tim (phía trái) tử vong bệnh tim mạch (phía phải) liên quan đến thuốc rosiglitazone Chú ý khoảng tin cậy 95% dao động từ thấp đến cao có nghĩa độ khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (vì điều có nghĩa nguy bệnh hay tử vong nhóm rosiglitazone thấp cao nhóm placebo) Như thấy bảng này, số số liệu tác giả trình bày khơng qn Chẳng hạn nghiên cứu ADOPT, tỉ lệ nhồi máu tim nhóm placebo 1,42% (chứ 1,44 báo cáo) Tuy nhiên khác biệt không đáng kể khác biệt odds ratio Chẳng hạn odds ratio tính từ nghiên cứu nhỏ 1,19 (khoảng tin cậy 95% [KTC95%] 0,71 đến 1,98), tác giả báo cáo 1,45 KTC95% 0,88 đến 2,39 Nhưng quan trọng hết tổng hợp số liệu, odds ratio bệnh nhồi máu tim 1,31 (KTC95% từ 0,95 đến 1,81) Nói cách khác, thuốc rosiglitazone có tăng nguy bệnh, mức độ tăng khơng có ý nghĩa thống kê Ngồi ra, odds ratio tử vong từ bệnh tim mạch tổng hợp từ nghiên cứu khơng có ý nghĩa thống kê: odds ratio 1,44 (chứ 1,64), với KTC95% dao động từ 0,86 đến 2,64 (chứ 0,98 đến 2,74) Hiện nay, chưa hiểu có khác biệt hiển nhiên Tuy nhiên, có lẽ tác giả sai lầm số bệnh nhân nhóm rosiglitazone phân tích tử vong Thật vậy, số bệnh nhân nhóm rosiglitazone nghiên cứu DREAM 2635 (chứ khơng phải 2365 tác giả báo cáo phần bảng báo) Do đó, tỉ lệ tử vong nhóm 0,46% khơng phải 0,51%, thật làm giảm độ “nghiêm trọng” rosiglitazone (Ơng bà ta thường có câu “sai tốn, bán trâu” thích hợp trường hợp này: sai số mà đến kết luận sai mà mai có lẽ khắp giới thấy!) Suy luận từ odds ratio trị số P dễ bị sai lầm Thật vậy, số lượng cỡ mẫu lớn hay lớn (như truờng hợp này) cố thấp, khác biệt hai nhóm có “ý nghĩa thống kê” (statistically significant) Nhưng có ý nghĩa thống kê khơng có nghĩa “có ý nghĩa lâm sàng” Có thể nói rosiglitazone tăng nguy nhồi máu tim (hay tử vong) 10%, xem khác biệt có ý nghĩa lâm sàng Vậy câu hỏi đặt xác suất mà odds ratio cao 1,1 bao nhiêu? Để trả lời câu hỏi này, chúng tơi tính tốn xác suất (xem cách tính phần phụ lục phía viết) kết trình bày Bảng Theo đó, xác suất mà rosiglitazone tăng nguy nhồi máu tim 10% 0,67, tăng nguy tử vong bệnh tim mạch 10% 0,69 Các kết phân tích cho thấy mối liên hệ rosiglitazone nguy nhồi máu tim hay tử vong bệnh tim mạch nhiều bất định Chúng ta kết luận xác suất 0,6 hay 0,7 Bảng Xác suất rosiglitazone tăng nguy bệnh tim mạch hay tử vong 1%, 10% hay 20% Tiêu chí lâm sàng Nhồi máu tim Tử vong bệnh tim mạch Xác suất mà odds ratio cao 1,0 1,1 1,2 0,75 0,67 0,59 0,75 0,69 0,63 Cần phải nói thêm diễn dịch kết nghiên cứu ngơn ngữ tương đối dễ gây cảm tính cương điều hóa vấn đề Nếu phát biểu nguy bệnh tăng gấp lần, câu thật khơng có ý nghĩa cả, (a) độ khác biệt 10% 5% , hay (b) 0,1% 0,05% Trong trường hợp (a), độ khác biệt có ý nghĩa lâm sàng tỉ lệ cao, trường hợp (b) chẳng có ý nghĩa lâm sàng nguy thấp Tương tự, phát biểu nguy bệnh nhồi máu tim liên quan đến rosilitazone tăng 31% hay 44%, khơng có nghĩa nghiêm trọng co người tưởng tượng, tỉ lệ bệnh trình bày Bảng thấp (dưới 1%) Cũng cần nhấn mạnh rằng, không điều trị rosiglitazone (tức nhóm placebo) mắc bệnh nhồi máu tim có nguy tử vong Phân tích chi tiết thêm cho “bức tranh” khác: 10.000 bệnh nhân điều trị với rosiglitazone vòng năm, có khoảng 60 người mắc bệnh nhồi máu tim khoảng 36 người tử vong bệnh tim mạch; 10.000 bệnh nhân khơng điều trị với rosiglitazone, có khoảng 45 người mắc bệnh nhồi máu tim 25 người chết bệnh tim mạch Như mức độ ảnh hưởng rosiglitazone thật có thấp Tuy nhiên, chúng tơi vừa đề cập đến phần phân tích trên, khác biệt nguy bệnh nhồi máu tim nguy tử vong bệnh tim mạch hai nhóm rosiglitazone placebo khơng có ý nghĩa thống kê, (hay chưa thể) kết luận rosiglitazone nguyên nhân làm tăng nguy nhồi máu tim hay tử vong bệnh tim Như liệu pháp y khoa đại nào, rosiglitazone khơng phải hồn tồn an toàn, mà gây số tác hại đến bệnh nhân Do đó, vấn đề cân lợi ích tác hại Cần phải nói thêm ảnh hưởng phụ rosiglitazone làm tăng cân nặng rối loạn lipid thiếu máu, nhiên tần số ảnh hưởng phụ không cao [4] Nếu lợi ích điều trị bệnh đái tháo đường cao tác hại nhồi máu tim (hãy tạm nghi ngờ thuốc có liên quan đến bệnh này) thuốc sử dụng cho bệnh nhân đái tháo đường Tuy nhiên, bệnh nhân có tiền sử gia đình hay nguy cao mắc bệnh tim mạch hay nhồi máu tim, kết nghiên cứu cho thấy định điều trị rosiglitazone cần phải xem xét cẩn thận Tài liệu tham khảo thích: Nissen SE, Wolski K Effect of Rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes N Engl J Med 2007; 356 10.1056/NEJMoa072761 Công bố online ngày 21/5/2007 American Diabetes Association Complications of diabetes in the United States www.diabetes.org/diabetes-statistics Ngày truy nhập: 20/5/07 Có thể xem sách “Phân tích số liệu tạo biểu đồ R” Nguyễn Văn Tuấn Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật phát hành năm 2007 Yki-Järvinen H Thiazolidinediones N Engl J Med 2004;351:1106-1118 Chú thích phân tích Các bạn đọc thích phân tích với R, cắt dán mã sau để kiểm chứng phát biểu viết # nhập package “rmeta” để phân tích library(rmeta) # nhập liệu cho phân tích nhồi máu tim Study

Ngày đăng: 02/08/2019, 16:25

Từ khóa liên quan

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan