Tối ưu hóa điều trị tăng huyết áp bệnh mạch vành ổn định: chứng lâm sàng phối hợp thuốc liều cố định Perindopril/Amlodipine Thứ ba, 27 Tháng 2010 11:33 Tăng huyết áp gánh nặng lớn chăm sóc sức khỏe Hơn phần tư dân số giới bị tăng huyết áp tỷ lệ bệnh có xu hướng gia tăng 30% nước phát triển.1 Mặc dù vậy, điều trị tăng huyết áp chưa đạt tối ưu Roberto Ferrari Giáo sư Tim mạch, Đại học Ferrara, Italy Bệnh viện Nghiên cứu (IRCCS) Fondazione Salvatore Maugeri, Ferrara, Italy Hiệu đính: PGS TS Châu Ngọc Hoa Giảng viên đại học Y Dược TP.HCM Người dịch: Ths BS Lê Hoài Nam Giảng viên đại học Y Dược TP.HCM Từ khóa: Amlodipine - ASCOT - Bệnh mạch vành - Đái tháo đường - Phối hợp thuốc cố định liều -Tăng huyết áp - Perindopril TĨM TẮT Tối ưu hóa điều trị tăng huyết áp bệnh mạch vành giúp cải thiện nguy cơ, dự hậu tim mạch phòng ngừa biến chứng tim mạch Việc tra cứu tiến hành Pubmed/MEDLINE tìm báo từ năm 1998 đến 2008 thử nghiệm lâm sàng liên quan đến điều trị phối hợp ức chế men chuyển perindopril chẹn kênh can-xi amlodipine cho thấy phối hợp có tác động tốt bệnh tật tử vong tim mạch bệnh nhân tăng huyết áp và/hoặc bệnh mạch vành ổn định Với chế tác động bổ sung đồng vận với nhau, phối hợp làm giảm huyết áp hiệu hơn, cải thiện chức tiêu sợi huyết giảm tác dụng phụ Loạt phân tích chứng phối hợp perindopril-amlodipine, có kết từ nghiên cứu ảnh hưởng đến hướng dẫn điều trị thực hành lâm sàng bác sĩ giới - nghiên cứu ASCOT Những phân tích di truyền học dấu sinh học từ nghiên cứu phụ ASCOT mang lại kết thú vị Kỳ 1: Cơ sở phối hợp amlodipine - perindopril Bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng lớn chế đồng vận hai thành phần Kỳ 2: Vai trò phối hợp perindopril-amlodipine bệnh nhân tăng huyết áp và/hoặc bệnh mạch vành ổn định Kỳ 3: Phối hợp cố định perindopril - amlodipine đái tháo đường type 2, chức thận nguy tim mạch Giới thiệu: Tăng huyết áp gánh nặng lớn chăm sóc sức khỏe Hơn phần tư dân số giới bị tăng huyết áp tỷ lệ bệnh có xu hướng gia tăng 30% nước phát triển.1 Mặc dù vậy, điều trị tăng huyết áp chưa đạt tối ưu 30% bệnh nhân tăng huyết áp không nhận thức rõ bệnh hồn tồn khơng điều trị 70% lại có 30% đạt mục tiêu huyết áp tâm thu (HATTh) < 140 mmHg huyết áp tâm trương (HATTr) < 90 mmHg.2 Số liệu đáng quan tâm người ta chứng minh lợi ích việc làm giảm huyết áp làm giảm tỷ lệ nhồi máu tim (NMCT) (20-25%), suy tim (> 50%) đột quỵ (35-40%).2 Mối quan hệ huyết áp nguy tim mạch chặt chẽ tỷ lệ thuận, người có huyết áp cao có nguy lớn Điều trị hạ áp làm giảm nguy đái tháo đường mắc giúp ngăn ngừa biến chứng người bị đái tháo đường.2 Thất bại điều trị tăng huyết áp cho điều trị không đủ thuốc liều lượng, thiếu đồng vận phối hợp nhiều thuốc, tuân thủ điều trị.3 Dùng thuốc phối hợp liều cố định giải bất lợi nên hướng dẫn quốc tế khuyến cáo để tối ưu hóa điều trị tăng huyết áp.2,4,5 Tuy nhiên, có nhiều cách lựa chọn thuốc phối hợp liều cố định (ức chế beta/lợi tiểu, ức chế beta/ức chế canxi, ức chế men chuyển/lợi tiểu, ức chế thụ thể angiotensin/ lợi tiểu, ức chế thụ thể angiotensin/ức chế canxi, ), nên thách thức chọn phối hợp có chứng tốt Perindopril amlodipine thầy thuốc sử dụng đơn trị liệu điều trị tăng huyết áp cách có hiệu quả.7-11 Chúng phối hợp với thuốc khác điều trị tăng huyết áp bệnh mạch vành ổn định, đặc biệt từ có hai thử nghiệm lâm sàng lớn, ASCOTBPLA6 (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm) EUROPA12 (the European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) Một bổ sung phối hợp liều cố định ức chế men chuyển perindopril arginine ức chế canxi amlodipine besylate (Coveram; gồm liều: 5/5 mg, 5/10 mg, 10/5 mg, 10/10 mg) Bài báo kiểm tra sở hợp lý chứng lợi ích lâm sàng cách phối hợp tăng huyết áp bảo vệ tim Perindopril phối hợp với amlodipine liều cố định lựa chọn đáng tin cậy điều trị bệnh mạch vành ổn định Bệnh nhân đau thắt ngực ổn định cần chiến lược điều trị kép, nhằm cải thiện tiên lượng dài hạn để làm giảm triệu chứng.13 Sự kết hợp hai thuốc thường dùng bệnh mạch vành giúp đơn giản hóa điều trị, uống thuốc lần ngày đạt ba mục đích: hiệu hạ áp, giảm đau thắt ngực, phòng ngừa thứ phát biến cố tim mạch Các nghiên cứu có liên quan tìm thấy PubMed/MEDLINE qua báo viết tiếng Anh ấn từ năm 1998 đến tháng Ba năm 2008 chiến lược tra cứu bao gồm thuật ngữ tăng huyết áp, bệnh động mạch vành, bệnh tim mạch vành, điều trị phối hợp, perindopril amlodipine Các tra cứu riêng biệt tiến hành dùng thuật ngữ chọn lọc thử nghiệm lâm sàng, tra cứu với thuật ngữ phối hợp Tổng cộng có 2368 báo xem xét, có 91 nghiên cứu lâm sàng - đặc biệt thử nghiệm dự hậu, chế tác động điều trị phối hợp tăng huyết áp hay bệnh mạch vành ổn định với thuốc ức chế men chuyển (perindopril) thuốc ức chế canxi (amlodipine) Bằng chứng từ thử nghiệm sàng lớn: ASCOT Cơ sở cho phối hợp perindopril/amlodipine liều cố định xuất phát từ kết nghiên cứu ASCOT,6 nghiên cứu mặt chứng minh khác biệt tử vong toàn bệnh tật tim mạch hai nhóm thuốc điều trị hạ áp Nghiên cứu ASCOT gồm19257 bệnh nhân tăng huyết áp có ba yếu tố nguy tim mạch khác, khơng có bệnh tim mạch Những người tham gia phân ngẫu nhiên vào hai chiến lược điều trị theo bậc thang: nhóm thuốc bệnh nhân dùng amlodipine, kết hợp với perindopril cần; nhóm thuốc cũ dùng atenolol, cộng với bendroflumethiazide kali cần Huyết áp mục tiêu < 140/90 mmHg < 130/80 mmHg bệnh nhân đái tháo đường Do nhóm amlodipine/perindopril có tỷ lệ tử vong tim mạch tử vong toàn thấp nên nghiên cứu ASCOT dừng lại sớm sau thời gian 5,5 năm Tại thời điểm này, tử vong nguyên nhân thấp 11% nhóm amlodipine/perindopril (p = 0,0247) so với nhóm thuốc cũ (Hình 1) Với kết cục thứ phát khác kết ủng hộ nhóm thuốc này, tử vong tim mạch thấp 24% (p = 0,001), biến cố mạch vành thấp 13% (p = 0,007), đột qụy tử vong không tử vong thấp 23% (p = 0,0003) Đau thắt ngực ổn định tiêu chuẩn loại trừ nghiên cứu ASCOT, gây trở ngại cho việc đánh giá hiệu việc phối hợp triệu chứng tiên lượng bệnh mạch vành ổn định Tuy nhiên, biến cố mạch vành giảm 13% có khác biệt 32% kết cục thứ ba đau thắt ngực khơng ổn định (p = 0,01) nhóm amlodipine/perindopril cho thấy lợi ích dân số bệnh mạch vành Có khác biệt 30% kết cục thứ ba đái tháo đường mắc (p < 0,0001) 16% tử vong tim mạch, nhồi máu tim đột qụy (p =0,0003) Những kết cao so với nghiên cứu LIFE14 (the Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study) so sánh ức chế thụ thể angiotensin/lợi tiểu với ức chế beta/lợi tiểu với nguy giảm tương ứng 25% 13% Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, 78% dân số điều trị phối hợp thuốc, 15% nhánh amlodipine dùng đơn trị liệu.6 Mặc dù giảm huyết áp báo cáo tương tự hai nhóm, có khác biệt trung bình 2,7/1,9 mmHg hai phối hợp điều trị thời gian nghiên cứu (p < 0,0001) Phân tích đa biến liệu ASCOT cho thấy lợi ích amlodipine/perindopril việc làm giảm biến cố mạch vành đột quỵ khơng giải thích hồn tồn dựa vào khác biệt huyết áp hai nhóm.15 Cuối cùng, mà hai chế độ điều trị nghiên cứu ASCOT dung nạp tốt, có khác biệt đáng kể tỷ lệ tác dụng phụ quan trọng, 2% nhóm amlodipine/perindopril so với 3% ức chế beta/lợi tiểu với p < 0,0001).6 Kết ASCOT chứng minh việc phối hợp amlodipine/perindopril hạ áp hiệu bảo vệ chống lại biến cố tim mạch đái tháo đường khởi phát sớm tốt ức chế beta/lợi tiểu Những tác dụng bảo vệ tim khơng hồn tồn khác biệt huyết áp hai nhóm mà khác biệt khác.15,16 Có nhiều báo nhiều nhận xét kết ASCOT,17,18 ví dụ, thử nghiệm ALLHAT19 (the Antihypertensive and LipidLowering treatment to prevent Heart Attack Trial) VALUE20 (the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), khơng có khác biệt lớn dự hậu tim mạch nhánh đơn trị liệu có khác biệt hạ áp Điều gợi ý kết ASCOT phần lớn lợi ích từ phối hợp ức chế canxi ức chế men chuyển Từ nghiên cứu ASCOT tự tin dự báo rằngphối hợp amlodipine perindopril liều cố định kết hợp hạ áp hiệu dung nạp tốt với giảm bệnh tật giảm tử vong toàn tim mạch Điều trị phối hợp liều cố định: đồng vận hai chế bổ sung Sự phối hợp đắn thuốc từ hai nhóm với chế tác động khác bổ sung đồng vận với (ức chế canxi ức chế men chuyển) mang lại lợi ích cho việc điều trị hạ huyết áp (Hình 2) Thuốc ức chế canxi ức chế dòng canxi qua kênh canxi hoạt động dựa điện thụ thể trơn mạch máu Thuốc ức chế men chuyển làm giảm tác dụng co mạch angiotensin II cách ngăn chặn chuyển angiotensin I thành angiotensin II Các đặc tính liên quan đến: (1) giảm tái hấp thu natri giữ nước gây aldosterone; (2) tác dụng trực tiếp angiotensin II lên trơn mạch máu chủ yếu qua trung gian chu trình inositol-triphosphate tế bào Ngồi ra, perindopril làm tăng sản xuất nitric oxide (NO) tăng men NO synthetase qua trung gian bradykinin (eNOS) Như vậy, trơn mạch máu, amlodipine gây giãn mạch giảm dòng canxi vào từ bên ngồi, perindopril gây giãn mạch nhờ làm giảm phóng thích canxi bên làm tăng phóng thích NO 25 Hai nhóm thuốc có tác dụng đồng vận bảovệ tim Ở cấp độ phân tử, ức chế canxi trì khả sống tim làm chậm xuất tổn thương không hồi phục thiếu máu cục bộ.26 Những tác dụng đòi hỏi phải dùng thuốc phòng ngừa, dựa vào tiêu hao ATP giảm tải canxi bào tương thiếu máu cục bộ.26,27 Ức chế men chuyển chứng minh có tác dụng bảo vệ tim Tác dụng bảo vệ độc lập với giảm tiêu hao ATP hay tải canxi, liên quan đến giảm phóng thích adrenaline giảm tốc độ chết tế bào theo chương trình.28 Tác dụng khơng cần thiết phải dùng phòng ngừa Như vậy, chế bảo vệ tế bào tim cấp độ phân tử khác bổ sung cho chế tác dụng ức chế canxi Perindopril chứng minh có tác dụng bảo vệ nội mạc, ngăn ngừa khởi phát tiến triển rối lọan chức lớp nội mạc xơ vữa động mạch, kết làm giảm biến cố mạch vành cấp.12 Tác dụng bảo vệ nội mạc làm chậm tốc độ chết tế bào nội mạc theo chương trình tăng họat động eNOS.29,30 Trong tác dụng sau có tất thuộc tính ức chế men chuyển, tác dụng chống chết tế bào theo chương trình có vẻ, dựa thực nghiệm, có perindopril.31 Nó chứng minh liên quan đến trì cân angiotensin bradykinin với lực mạnh tương đối tăng bradykinin so với giảm angiotensin II.32 Thuốc ức chế canxi khơng có tác dụng cân bradykinin/ angiotensin II, có tác động lên nội mạc khơng có kênh canxi Nhưng có tác dụng trình chết theo chương trình33 nội mạc thơng qua giảm họat động caspase (một nhóm protease làm trung gian cho trình chết theo chương trình) Và có đồng vận ức chế men chuyển ức chế canxi, bảo vệ lớp nội mạc Trong thể sống, ức chế men chuyển có thêm đặc tính bảo vệ tim khả can thiệp vào hệ thần kinh trung ương ngọai biên, hệ kallikrein-kinin, nồng độ prostaglandin hệ thần kinh giao cảm Hơn nữa, ức chế men chuyển, mà ức chế canxi, chứng minh nhiều lần làm chậm tiến triển tái cấu trúc thất sau thiếu máu cục Như vậy, việc phối hợp amlodipine với perindopril có ích khơng điều trị tăng huyết áp mà bệnh tim thiếu máu cục Hai thuốc phối hợp với cải thiện chức tiêu sợi huyết, viêm, đông máu hình thành xơ vữa, cải thiện tiên lượng bệnh mạch vành.11,29 Mặt khác, ức chế canxi làm giãn mạch vành giảm co thắt gắng sức.3,36 Các chế tác động ức chế men chuyển ức chế canxi họat động đồng vận với làm giảm huyết áp hiệu hơn, cải thiện chức tiêu huyết giảm tác dụng phụ Sự đồng vận dẫn đến hạ huyết áp hiệu Hạ áp hiệu phối hợp ức chế men chuyển/ức chế canxi giải thích tác dụng giãn mạch thuốc Ức chế canxi gây giãn mạch làm kích thích hai hệ renin-angiotensin (RAS) hệ thần kinh giao cảm, dẫn đến co mạch nhịp nhanh phản xạ Giãn mạch ức chế men chuyển làm tác dụng này, làm tăng hiệu hạ áp.37,38 Hiệu điều trị tăng huyết áp phối hợp perindopril/amlodipine liều cố định kiểm tra thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, nhãn mở 500 người tuần Tại thời điểm ban đầu, dân số có huyết áp tăng trung bình đến nặng (huyết áp trung bình 166/100 mmHg), 12% có tăng huyết áp nặng (HATTh > 180 mmHg) Huyết áp giảm dần qua tuần xuống mức 132/83 mmHg (p < 0,0001) mức độ giảm trung bình 34/17 mmHg thời điểm kết thúc nghiên cứu.39 Huyết áp mục tiêu (< 140/90 mmHg) đạt 67% bệnh nhân sau tuần Huyết áp giảm phân nhóm tăng huyết áp nặng nhiều (-58/22 mmHg) có ý nghĩa thống kê rõ (p < 0,0001) Perindopril/amlodipine liều cố định dung nạp tốt Tác dụng phụ gặp (1%); ho khan xuất 0,4% dân số Thêm ủng hộ cho hiệu hạ áp perindopril/amlodipine phối hợp liều cố định đến từ nghiên cứu ASCOT Tuy nhiên, hiệu không tất yếu mở rộng cho tất phối hợp ức chế men chuyển/ức chế canxi Chẳng hạn, nghiên cứu INVEST, phối hợp verapamil/trandolapril không khác biệt so với atenolol/hydrochlorothiazide điều trị hạ áp sau thời gian năm.21 Sự đồng vận dẫn đến cải thiện cân tiêu sợi huyết Bệnh nhân tăng huyết áp bệnh mạch vành thường có giảm chức tiêu sợi huyết, chứng có tăng PAI-1 (plasma plasminogen activator inhibitor type-1: chất ức chế hoạt hóa plasminogen huyết tương týp-1)và giảm hoạt động t-PA (tissue plasminogen activator: chất hoạt hóa plasminogen mơ), góp phần làm tăng nguy xơ vữa động mạch bệnh tim mạch Ức chế men chuyển cải thiện cân tiêu sợi huyết cách gia tăng hoạt động t-PA giảm nồng độ PAI-1, ức chế canxi làm tăng hoạt động t-PA41 (Bảng 1) Khi dùng chung với nhau, chúng có tác dụng làm cải thiện cân tiêu sợi huyết tốt dùng riêng lẻ thuốc Một nghiên cứu tuần so sánh hiệu phối hợp thuốc ức chế men chuyển với thuốc ức chế canxi (benazepril/amlodipine) với thuốc dùng riêng lẻ 38 bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường có giảm tiêu sợi huyết.42 Ức chế men chuyển đơn độc làm giảm đáng kể PAI-1 không ảnh hưởng lên t-PA, ức chế canxi đơn độc làm giảm đáng kể t-PA mà không ảnh hưởng lên PAI-1 thay đổi tương tự PAI-1 t-PA quan sát thấy nhóm phối hợp thuốc, đáng ý có giảm nhiều tỷ lệ PAI-1/t-PA.42 Hiệu đồng vận độc lập với giảm huyết áp, mà không nhận thấy mối tương quan có ý nghĩa PAI-1 hay t-PA với hạ áp Perindopril chứng minh có tác dụng tốt cân tiêu sợi huyết.43,44 Trong hiệu amlodipine thiết lập, chế khơng rõ, liên quan đến tác động nội mạc mạch máu.41 Nồng độ PAI-1 t-PA không đo nghiên cứu ASCOT, kết làm giảm tử vong tim mạch, biến cố mạch vành, đột quỵ tử vong không tử vong với liệu pháp phối hợp thuốc xem chứng gián tiếp cho đồng vận tác dụng perindopril/amlodipine liều cố định cân tiêu sợi huyết.6 Sự đồng vận làm giảm tác phụ Ức chế canxi Dihydropyridine gây phù ngoại biên làm tăng áp lực thủy tĩnh mao mạch làm giãn mạch nhiều tiền mao mạch mạch máu cản hậu mao mạch.46 Đối với amlodipine, triệu chứng có 22% bệnh nhân, với tỷ lệ nữ cao nam.47 Ức chế men chuyển chứng minh làm giảm tác dụng phụ ức chế canxi chủ yếu làm giãn hậu mao mạch, làm áp lực mao mạch trở bình thường, làm giảm dịch tiết vào mơ kẽ (Hình 3) Trong thử nghiệm tiến hành 500 bệnh nhân tăng huyết áp điều trị Perindopril/amplodipine liều cố định, khơng thấy có báo cáo tác dụng phụ phù mắt cá chân Kỳ tới: Vai trò phối hợp perindopril-amlodipine bệnh nhân tăng huyết áp và/hoặc bệnh mạch vành ổn định Tài liệu tham khảo Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, et al Global burden of hypertension: analysis of worldwide data Lancet 2005; 365:217-23 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003;42:1206-52 Kaplan NM Clinical Hypertension Philadelphia, PA: Lippincott, Williams, & Wilkins, 2006 Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J 2007;28:1462-536 National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) - British Hypertension Society (BHS) Hypertension: management of hypertension in adults in primary care Available from www.nice.org.uk/CG034guidance [Accessed 12 July 2006] Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, et al Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA): a multicentre randomised controlled trial Lancet 2005;366:895-906 Julius S, Cohn JN, Neutel J, et al Antihypertensive utility of perindopril in a large, general practice-based clinical trial J Clin Hypertens (Greenwich) 2004;6:10-17 Opie LH, Schall R Evidence-based evaluation of calcium channel blockers for hypertension: equality of mortality and cardiovascular risk relative to conventional therapy J Am Coll Cardiol 2002;39:315-22 Weir MR Calcium channel blockers: their pharmacologic and therapeutic role in hypertension Am J Cardiovasc Drugs 2007;7(Suppl 1):5-15 10 Telejko E Perindopril arginine: benefits of a new salt of the ACE inhibitor perindopril Curr Med Res Opin 2007;23:953-60 11 Ferrari R.Angiotensinconverting enzyme inhibition in cardiovascular disease: evidence with perindopril Expert Rev Cardiovasc Ther 2005;3:15-29 12 Fox KM Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double blind, placebocontrolled, multicentre trial (the EUROPA study) Lancet 2003;362:782-8 13 Management of stable angina pectoris Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology Eur Heart J 2006;27:1341-81 14 Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol Lancet 2002;359:995-1003 15 Poulter NR, Wedel H, Dahlof B, et al Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) Lancet 2005; 366:907-13 16 Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al Differential impact of blood pressurelowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study Circulation 2006; 113:1213-25 17 Brady AJ Perindopril versus angiotensin II receptor blockade in hypertension and coronary artery disease: implications of clinical trials Clin Drug Investig 2007;27:149-61 18 Meurin P The ASCOT trial: clarifying the role of ACE inhibition in the reduction of cardiovascular events in patients with hypertension Am J Cardiovasc Drugs 2006; 6:327-34 19 Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensinconverting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2002;288:2981-97 20 Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial Lancet 2004;363:2022-31 21 Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, et al A calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial JAMA 2003;290: 2805-16 22 Ferrari R Angiotensin converting enzyme inhibitor-calcium antagonist combination: an alliance for cardioprotection? J Hypertens Supply 1997;15:S109-17 23 Ferrari R Major differences among the three classes of calcium antagonists Eur Heart J 1997;18(Suppl A):A56-70 24 Riordan JF Angiotensin-I-converting enzyme and its relatives Genome Biol 2003;4:225 25 Wiemer G, Linz W, Hatrik S, et al Angiotensin-converting enzyme inhibition alters nitric oxide and superoxide release in normotensive and hypertensive rats Hypertension 1997; 30:1183-90 26 Boraso A, Bernocchi P, Benigno M, et al Time-dependence of the cardioprotective effects of lercandipine J Cardiovasc Pharmacol 1997;29:69-77 27 Ferrari R, Visioli O Protective effects of calcium antagonists against ischaemia and reperfusion damage Drugs 1991; 42(Suppl 1):14-26 28 Ferrari R Mechanisms of protective effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in myocardial ischaemia In: Fox K, Remme W ACE inhibition and ischaemic heart disease London, UK: Science Press, 1999:13-23 29 Ceconi C, Fox KM, Remme WJ, et al ACE inhibition with perindopril and endothelial dysfunction Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT Cardiovasc Res 2007;73:237-46 30 Comini L, Bachetti T, Cargnoni A, et al Therapeutic modulation of the nitric oxide pathway: are all ACE inhibitors equivalent? Pharmacol Res 2007;56:42-8 31 Ceconi C, Francolini G, Bastianon D, et al Differences in the effect of angiotensinconverting enzyme inhibitors on the rate of endothelial cell apoptosis: in vitro and in vivo studies Cardiovasc Drugs Ther 2007;21:423-9 32 Ceconi C, Francolini G, Olivares A, et al Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE Eur J Pharmacol 2007;577:1-6 33 Gao F, Gong B, Christopher TA, et al Anti-apoptotic effect of benidipine, a longlasting vasodilating calcium antagonist, in ischaemic/reperfused myocardial cells Br J Pharmacol 2001;132:869-78 34 Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators Lancet 1993;342:821-8 35 Ferrari R Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome: results of the randomized Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) Study Arch Intern Med 2006;166:659-66 36 Weir MR Targeting mechanisms of hypertensive vascular disease with dual calcium channel and renin-angiotensin system blockade J Hum Hypertens 2007;21:770-9 37 Rosenthal T, Gavras I Fixed-drug combinations as firstline treatment for hypertension Prog Cardiovasc Dis 2006; 48:416-25 38 McInnes GT Antihypertensive drugs in combination: additive or greater than additive? J Hum Hypertens 2007; 21:914-16 39 Jadhav U Evaluation of efficacy and tolerability of perindopril and amlodipine combination in the management of patients with moderate-to severe hypertension in India Poster presentation at the 23rd Annual Scientific Meeting of the American Society of Hypertension, New Orleans, LA, May 14-17 J Clin Hypertens 2008, Abstract 40 Poli KA, Tofler GH, Larson MG, et al Association of blood pressure with fibrinolytic potential in the Framingham Offspring population Circulation 2000;101:264-9 41 Fogari R, Zoppi A Antihypertensive drugs and fibrinolytic function Am J Hypertens 2006;19:129-39 42 Fogari R, Preti P, Lazzari P, et al Effect of benazepril amlodipine combination on fibrinolysis in hypertensive diabetic patients Eur J Clin Pharmacol 2003;59:271-5 43 Fogari R, Mugellini A, Zoppi A, et al Losartan and perindopril effects on plasma plasminogen activator inhibitor-1 and fibrinogen in hypertensive type diabetic patients Am J Hypertens 2002;15:316-20 44 Matsumoto T, Minai K, Horie H, et al Angiotensin-converting enzyme inhibition but not angiotensin II type receptor antagonism augments coronary release of tissue plasminogen activator in hypertensive patients J Am Coll Cardiol 2003; 41:1373-9 45 Gleerup G, Winther K Decreased fibrinolytic activity and increased platelet function in hypertension Possible influence of calcium antagonism Am J Hypertens 1991;4:168-71 46 Messerli FH Vasodilatory edema: a common side effect of antihypertensive therapy Am J Hypertens 2001;14:978-9 47 Fogari R Ankle oedema and sympathetic activation Drugs 2005;65(Suppl 2):21-7 ... phối hợp tăng huyết áp bảo vệ tim Perindopril phối hợp với amlodipine liều cố định lựa chọn đáng tin cậy điều trị bệnh mạch vành ổn định Bệnh nhân đau thắt ngực ổn định cần chiến lược điều trị kép,... amlodipine thầy thuốc sử dụng đơn trị liệu điều trị tăng huyết áp cách có hiệu quả.7-11 Chúng phối hợp với thuốc khác điều trị tăng huyết áp bệnh mạch vành ổn định, đặc biệt từ có hai thử nghiệm... gia tăng 30% nước phát triển.1 Mặc dù vậy, điều trị tăng huyết áp chưa đạt tối ưu 30% bệnh nhân tăng huyết áp không nhận thức rõ bệnh hồn tồn khơng điều trị 70% lại có 30% đạt mục tiêu huyết áp