BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN QUANG HƢNG SÀNG LỌC DOCKING TÌM KIẾM HỢP CHẤT LÀM BỀN VỮNG CẤU TRÚC CHUỖI XOẮN TỨ ADN (G4) TRÊN TẾ BÀO UNG THƢ Ở NGƢỜI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2019 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN QUANG HƢNG Mã sinh viên: 1401298 SÀNG LỌC DOCKING TÌM KIẾM HỢP CHẤT LÀM BỀN VỮNG CẤU TRÚC CHUỖI XOẮN TỨ ADN (G4) TRÊN TẾ BÀO UNG THƢ Ở NGƢỜI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Phạm Thế Hải Nơi thực hiện: Bộ mơn Hố Dƣợc HÀ NỘI - 2019 Lời cảm ơn Trước hết, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới người thầy – TS Phạm Thế Hải, người đồng hành vượt qua khó khăn, ân cần quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn, bảo cho tơi từ bước chập chững đường nghiên cứu khoa học suốt quãng thời gian thực khóa luận Tơi vơ biết ơn xin chân thành cảm ơn thầy cô Bộ mơn Hóa dược nhiệt tình, tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi q trình thực khóa luận Tơi xin cảm ơn người bạn đồng hành suốt thời gian làm khóa luận Cuối cùng, tơi xin dành biết ơn sâu sắc tới bố mẹ tất người thân gia đình, người ln u thương, ủng hộ để tơi có ngày hôm nay! Hà Nội, Ngày 19 tháng năm 2019 Sinh Viên Nguyễn Quang Hƣng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Chuỗi xoắn tứ ADN (G4) 1.1.1 Khái niệm Chuỗi xoắn tứ ADN 1.1.2 Phân loại Chuỗi xoắn tứ ADN 1.1.3 Chuỗi xoắn tứ ADN vai trò ung thư 1.2 Kỹ thuật Protein docking 1.2.1 Đại cương phương pháp Protein docking 1.2.2 Quy trình Docking 1.3 Dự đoán đặc điểm dƣợc động học hợp chất tiềm CHƢƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11 2.1 Nguyên liệu thiết bị 11 2.2 Nội dung nghiên cứu 11 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 11 2.3.1 Dock lại 11 2.3.2 Mô protein docking 36 hợp chất 13 2.3.3 Dự đoán đặc điểm dược động học 13 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 14 3.1 Dock lại BRACO-19 14 3.2 Cơ chế phân tử làm ổn định cấu trúc chuỗi xoắn tứ ADN 16 3.2.1 Cơ chế làm ổn định protein 1KF1 16 3.2.2 Cơ chế làm ổn định protein 143D 17 3.3 Docking 36 hợp chất với protein 18 3.3.1 Dock 36 chất với protein 1KF1 27 3.3.2 Dock 36 chất với protein 143D 28 3.4 Dự đoán đặc điểm dƣợc động học hợp chất tiềm 30 3.5 Bàn luận 33 3.5.1 Về tối ưu hoá lượng hợp chất 33 3.5.2 Về sàng lọc ảo Autodock Vina 33 3.5.3 Về ưu điểm phương pháp 34 3.5.4 Về hạn chế phương pháp 34 3.5.5 Về nghiên cứu nước hướng 34 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO 36 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT A Adenine ADN Acid deoxyribo-nucleic – phân tử mang thông tin di truyền ARN Acid ribo-nucleic C Cytosine CSDL Cơ sở liệu G4 G-quadruplex (Cấu trúc ADN bậc gồm guanin mặt phẳng) NMR Nuclear magnetic resonance – cộng hưởng từ hạt nhân NST Nhiễm sắc thể G Guanine IC50 The half maximal inhibitory concentration (Nồng độ ức chế 50%, thường dùng chất ức chế enzym, chất đối vận receptor,…) PDB Protein Data Bank (Ngân hàng liệu Protein) QSAR Quantitative structure-activity relationships (Quan hệ định lượng cấu trúc tác dụng sinh học) RMSD Root mean square deviation (Độ lệch quân phương) T Thymine DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Phân loại chuỗi xoắn tứ ADN Bảng 2: So sánh tương tác BRACO-19 gốc BRACO-19 dock lại .15 Bảng 3: Kết docking (G tương tác) 36 chất với 1KF1 143D .19 Bảng 4: Thông số dược động học hợp chất tiềm năng: 8, 16 20 31 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1: Cấu trúc ADN Hình 2: Telomere chép telomerase Hình 3: Cấu trúc sợi G G-tetrad Hình 4: Các cấu dạng phổ biến chuỗi xoắn tứ ADN Hình 5: Vai trò telomerase tế bào ung thư Hình 6: Bản chất phương pháp protein docking Hình 1: Cơ chế ức chế protein 3CE5 cấu tử BRACO-19 14 Hình 2: Cấu dạng BRACO-19 dock lại BRACO-19 mẫu protein 3CE5 15 Hình 3: Cấu trúc trung tâm hoạt động 1KF1 17 Hình 4: Cấu trúc protein 143D 18 Hình 5:Hình ảnh tổng thể cấu trúc 36 hợp chất sau dock protein 1KF1 .27 Hình 6: Mơ tả tương tác hợp chất 8, 16, 20 với protein 1KF1 28 Hình 7: Hình ảnh tổng thể cấu trúc 36 hợp chất sau dock protein 143D 29 Hình 8: Mơ tả tương tác hợp chất 8, 16, 20 với protein 143D 30 ĐẶT VẤN ĐỀ Chuỗi xoắn tứ ADN (G4) cấu trúc ADN hoàn toàn mới, không xoắn kép không tuân theo nguyên tắc bổ sung A-T G-C Chuỗi xoắn tứ ADN gồm đoạn giàu guanine có mặt vị trí quan trọng gen telomere, ARN vùng gen khởi động Chuỗi xoắn tứ ADN (G4) thường xuất telomere, cấu trúc nằm hai đầu nhiễm sắc thể có vai trò ngăn chặn tiêu biến nhiễm sắc thể làm ổn định gen Những khám phá với quan sát in vivo tế bào người cho thấy vai trò quan trọng chuỗi xoắn tứ G4 ADN tế bào Nhiều nghiên cứu chứng cho thấy phân tử nhỏ gắn với chuỗi xoắn tứ G4 ADN để ức chế trình chép nhân lên tế bào ung thư Cho đến nay, số hợp chất xác định tương tác chúng với chuỗi xoắn tứ G4 nghiên cứu rộng rãi BRACO-19, RHPS4 Telomestatin Tuy nhiên, đa hình chuỗi xoắn tứ – G4 tồn nhiều cấu dạng không gian, phụ thuộc vào chuỗi acid nucleic điều kiện trường (Na+ K+) thách thách lớn việc tìm kiếm hợp chất làm bền vững chuỗi xoắn tứ G4 nhằm ức chế tế bào ung thư Trong nghiên cứu tìm kiếm thuốc mới, docking phương pháp sử dụng phổ biến có khả dự đốn với độ xác cao hình thành liên kết cấu tử với receptor túi liên kết Ra đời từ năm 1980, docking phân tử trở thành công cụ thiết yếu nghiên cứu phát triển thuốc [18] Vì vậy, chúng tơi tiến hành khố luận ―Sàng lọc docking tìm kiếm hợp chất làm bền vững cấu trúc chuỗi xoắn tứ ADN (G4) tế bào ung thư người ‖ với ba mục tiêu sau: - Tìm hiểu chế phân tử làm bền vững chuỗi xoắn tứ ADN (G4) tế bào ung thư người - Sàng lọc docking tìm kiếm hợp chất làm bền vững cấu trúc chuỗi xoắn tứ ADN (G4) tế bào ung thư người - Dự đoán đặc điểm dược động học hợp chất tiềm ức chế tế bào ung thư người CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Chuỗi xoắn tứ ADN (G4) 1.1.1 Khái niệm Chuỗi xoắn tứ ADN ADN phân tử mang thông tin di truyền, cấu tạo từ hai mạch polyme sinh học xoắn quanh trục tưởng tượng tạo thành chuỗi xoắn kép Hai mạch ADN gọi polynucleotide, bao gồm đơn phân nucleotide Mỗi nucleotide cấu tạo từ bốn loại nucleobase chứa nitơ - cytosine (C), guanine (G), adenine (A), hay thymine (T)—liên kết với đường deoxyribose nhóm phosphat Khung xương mạch ADN hình thành từ nhóm phosphat phân tử đường luân phiên Các phân tử đường liên kết với thơng qua trung gian nhóm phosphat tạo thành liên kết phosphodieste nguyên tử cacbon thứ với nguyên tử cacbon thứ hai mạch vòng hai phân tử đường kế cận Các đầu không đối xứng kết thúc chuỗi ADN đầu 5′ (năm phẩy) đầu 3′ (ba phẩy), với đầu 5′ kết thúc nhóm phosphat đầu 3′ kết thúc nhóm hydroxyl (OH) [5] Rãnh ADN khoảng trống nằm cách hai mạch polynucleotid Những rãnh nằm liền kề với cặp base hình thành túi liên kết Vì hai mạch đơn không đối xứng nên dẫn đến rãnh có kích thước khơng đều, rãnh lớn rộng 22 Å rãnh nhỏ rộng 12 Å Độ rộng rãnh giúp cho cạnh base trở nên dễ tiếp cận rãnh lớn so với rãnh nhỏ [24] Hình 1: Cấu trúc ADN (a) Chuỗi polynucleotid (b) Rãnh ADN 29 -6.9 -7.4 30 -7.3 -6.7 31 -6.8 -6.7 32 -7.6 -6.5 25 33 -6.8 -7.8 34 -6.9 -5.8 35 -6.8 -5.9 36 -7.2 -6.6 Từ 36 hợp chất, quy trình sàng lọc docking Autodock Vina cho thấy phần lớn hợp chất tương tác với protein 1KF1 mặt đáy, nằm song song với mặt phẳng Gtetrad tương tác với protein 143D cho thấy toàn hợp chất tương tác mặt bên protein Sau xếp hạng tương tác lượng liên kết ΔG protein, thu hợp chất số 8, 16, 20 có tương tác tốt 26 3.3.1 Dock 36 chất với protein 1KF1 Kết docking 36 chất với protein 1KF1 thể hình 3.5: Hình 5:Hình ảnh tổng thể cấu trúc 36 hợp chất sau dock protein 1KF1 (a) Góc nhìn từ xuống protein (b) Góc nhìn ngang mặt đáy protein Hình ảnh phân tích docking cho thấy, tồn 36 chất có vòng thơm phẳng, song song với mặt phẳng G-tetrad đầu 3’ gồm guanine: G4, G10, G16 G22 Trong 36 hợp chất, 20 hợp chất stack pi-pi với hai guanine mặt phẳng Gtetrad, hợp chất stack pi-pi tương tác pi-cation với guanine 11 hợp chất stack pi-pi với guanine G-tetrad Đồng thời, 36 hợp chất có cấu trúc khơng q lớn, cồng kềnh khơng có nhiều nhóm nên khơng có tương tác với rãnh ADN Chúng chủ yếu nằm mặt phẳng G-tetrad hợp chất tiềm 8, 16, 20 có tương tác tốt với protein 1KF1 Hợp chất số 16 stack pi-pi với G10 G16 Hợp chất số 20 stack pi-pi với G4 G10 Cả chất tiêu biểu nằm gọn mặt phẳng G-tetrad đầu 3’ Ngoài ra, chất bền vững tính theo điểm đánh giá docking nằm khoảng từ -7.8 đến -8.1 Kcal/mol Theo Autodock Vina, hợp chất có ΔG=-8.1 Kcal/mol, hợp chất 16 có ΔG=-7.8 Kcal/mol, hợp chất 20 có ΔG=-7.9 Kcal/mol 27 Hình 6: Mơ tả tương tác hợp chất 8, 16, 20 với protein 1KF1 (Ghi chú: Hợp chất – màu xanh dương, hợp chất 16 – màu vàng, hợp chất 20 – màu tím, guanine – màu đỏ) Như kết phân tích mơ protein docking cho thấy tồn hợp chất có hệ vòng thơm phẳng, song song, xếp chồng tương tác pi-pi với mặt phẳng G-tetrad đầu 3’ gồm guanine; G4, G10, G16, G22; thỏa mãn điều kiện cần thiết để làm ổn định chuỗi xoắn tứ ADN Do cấu dạng 3D thu từ kết docking mơ tả xác cấu dạng hợp chất làm bền vững chuỗi xoắn tứ ADN 3.3.2 Dock 36 chất với protein 143D Kết docking 36 chất với protein 143D thể hình 3.7: 28 Hình 7: Hình ảnh tổng thể cấu trúc 36 hợp chất sau dock protein 143D Khác với cấu dạng thu dock protein 1KF1, 36 cấu tử dock với protein 143D hệ vòng thơm nằm song song với mặt phẳng G-tetrad mà hoàn toàn nằm mặt bên chuỗi xoắn tứ ADN Trong 36 cấu tử có 23 cấu tử có tương tác với A7 hợp chất tiềm 8, 16, 20 có tương tác tốt với A7 Ngồi ra, chất bền vững tính theo điểm đánh giá docking, nằm khoảng -7.0 đến -7.9 Kcal/mol Theo Autodock Vina, shợp chất có ΔG=-7.9 Kcal/mol, hợp chất 16 có ΔG=-7.1 Kcal/mol, hợp chất 16 có ΔG=-7.0 Kcal/mol 29 Hình 8: Mơ tả tương tác hợp chất 8, 16, 20 với protein 143D (Ghi chú: Hợp chất – màu xanh dương, hợp chất 16 – màu vàng, hợp chất 20 – màu tím, A7 – màu đỏ) Như kết phân tích mơ protein docking cho thấy tồn hợp chất tương tác với protein 143D hoàn toàn khác tương tác protein 1KF1 Tất hợp chất nằm mặt bên protein không song song với mặt phẳng G-tetrad hai đầu 23 36 chất (63.89%) có tương tác với A7 cho thấy vai trò quan trọng A7 chuỗi xoắn tứ ADN cấu dạng không song song trường K+ 3.4 Dự đoán đặc điểm dƣợc động học hợp chất tiềm Server SwissADME sử dụng để tính tốn thơng số dược động học tính chất hóa lý hợp chất Các hợp chất chuyển đổi cấu dạng SMILES trước phân tích Việc dự đốn tính chất hóa lý dược động học nhằm cân nhắc tác động chất thể, đồng thời số hóa lý hỗ trợ việc xem xét chất phát triển thành chế phẩm thuốc cung cấp cho thị trường hay không 30 Bảng 4: Thông số dược động học hợp chất tiềm năng: 8, 16 20 Đặc điểm Hợp chất Hợp chất 16 Hợp chất 20 TPSA 6.25 Ų 45.98 Ų 54.88 Ų log Po/w 8.45 5.10 4.41 Không tan Tan Độ tan trung bình 1.27e-08 mg/ml 2.61e-05 mg/ml 2.44e-03 mg/ml Thấp Cao Cao Khơng Khơng Có Khơng CYP1A2 Tổng quan Độ tan Hấp thu qua đường tiêu hóa Đi qua hàng rào máu não Ức chế cytochrome Quy tắc Lipinski Sinh khả dụng Abbot vi phạm: trọng lượng phân tử >500 MLOGP>4.15 vi phạm: MLOGP>4.15 0.17 0.55 CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 Khơng vi phạm 0.55 Chú thích: Các thuật tốn sử dụng để tính tốn thơng số: - TPSA: Topological Polar Surface Area – Diện tích bề mặt phân cực [16] Chỉ số TPSA đánh giá phân cực phân tử Với phân tử thuốc, TPSA không nên vượt 140, không khả thấm qua màng tế bào [25] - Log Po/w: Hệ số phân bố octanol – nước Giá trị log Po/w thu kết trung bình phương pháp: XLOGP3, WLOGP [33], MLOGP [22], SILICOS-IT 31 (silicos-it.be.s3-website-eu-west-1.amazonaws.com/software/filter-it/1.0.2/filterit.html) iLOGP [12] Độ phân cực lớn hay q nhỏ khơng thích hợp để thể hấp thu Theo thống kê, số logP phân tử thuốc phù hợp với thể có giá trị từ -0,4 đến 5,6 [17] - Độ tan: Dùng phương pháp tính theo nghiên cứu Ali et al [2] - Độ hấp thu qua đường tiêu hóa khả qua hàng rào máu não: Tính theo mơ hình BOILED-Egg -Ức chế cytochrome: Sử dụng mạng lưới siêu vector [11] -Quy tắc Lipinski [20] -Sinh khả dụng Abbot: Dự đốn xác suất để có sinh khả dụng chuột tối thiểu 10% đo khả thấm qua tế bào Caco-2 [21] Hợp chất gồm nhiều vòng thơm liên hợp nên phân tử khơng phân cực, không tan nước hấp thu qua đường tiêu hóa - chất tế bào màng phospholipid kép phân cực Hợp chất khơng thấm qua hàng rào máu não có sinh khả dụng thấp (17%) Hợp chất 16 có độ phân cực cao, tan nước, hấp thu tốt qua đường tiêu hóa khơng thấm qua hàng rào máu não - chất hàng rào có khả ngăn cản chất phân cực mạnh Hợp chất 16 ức chế CYP1A2 có sinh khả dụng tốt (55%) Hợp chất 20 có độ phân cự thấp, độ tan trung bình nước , hấp thu tốt qua đường tiêu hóa có khả thấm qua hàng rào máu não Hợp chất 20 dự đoán ức chế enzyme CYP1A2, 2C19, 2D6 3A4 nên chúng làm tăng sinh khả dụng chất bị chuyển hóa enzyme sử dụng Do có hấp thu tốt qua đường tiêu hóa độ phân cực thấp nên sinh khả dụng hợp chất 20 tốt (55%) 32 3.5 Bàn luận 3.5.1 Về tối ưu hoá lượng hợp chất Trong trình vẽ cấu trúc 3D hợp chất cấu trúc độ dài liên kết, góc liên kết, góc xoắn khơng phù hợp Bên cạnh số tương tác khơng liên kết bất thường xuất (các nguyên tử phần khác phân tử chiếm khoảng trống khơng gian Do q trình tối ưu hoá lượng cần thực để xây dựng cấu trúc 3D bền vững Quá thực chương trình học lượng tử cách tính tốn lượng cấu dạng lúc đầu, sau thay đổi độ dài liên kết, góc liên kết, góc xoắn để tạo cấu dạng Năng lượng cấu dạng tính tốn xem cấu dạng có bền cấu dạng cũ hay khơng Khi thay đổi lượng cấu dạng cấu dạng cũ khơng đáng kể, chương trình hiểu cấu dạng bền vững chương trình dừnglại Hiện có nhiều phần mềm tối ưu hoá lượng server online Sau thử chương trình tối ưu hố lượng cho BRACO-19 (cấu tử dock lại để kiểm chứng quy trình docking) chúng tơi nhận thấy sử dụng chương trình MarvinSketch cho kết tốt Tương tác BRACO-19 sau dock lại gần bảo tồn so với BRACO-19 gốc tinh thể protein Mặt khác trình tối ưu hố lượng cho kết nhanh Vì chúng tơi sử dụng MarvinSketch cho q trình tối ưu hoá lượng 3.5.2 Về sàng lọc ảo Autodock Vina Autodock Vina phần mềm phổ biến, dễ sử dụng sử dụng nhiều tác giả khác docking chuỗi xoắn tứ ADN Do đó, chọn Autodock Vina để sàng lọc hợp chất làm bền vững chuỗi xoắn tứ ADN tế bào ung thư người Tuy nhiên Autodock Vina cài đặt để dock nhiều cấu tử lần Do vậy, việc sử dụng phần mềm plugin để hỗ trợ sàng lọc nhiều hợp chất Autodock Vina cần thiết Sau thử nhiều phần mềm hỗ trợ sàng lọc ảo cho Autodock Vina PyRx, Autodock/vina plugin for PyMOL, VSDK, MOLA, AUDoker,… Chúng nhận thấy PyRx dễ cài đặt sử dụng Đồng thời, PyRx cài đặt xếp để Autodock 33 Vina dock nhiều cấu tử liên tục lần chạy, khơng thay đổi thuật tốn docking Do vậy, chúng tối sử dụng PyRx để sàng lọc ảo 36 hợp chất 3.5.3 Về ưu điểm phương pháp Khi chất có khả dock vào trung tâm hoạt động protein, phân tích hàm tính điểm (năng lượng liên kết) phân tích tương tác kết luận cách định tính chất có hoạt tính ức chế protein Điều giúp loại bỏ lựa chọn hợp chất thiết kế có hoạt tính Q trình nghiên cứu thực hồn tồn máy tính nên tiết kiệm thời gian, chi phí, nguồn lực 3.5.4 Về hạn chế phương pháp Q trình xây dựng mơ hình sử dụng nhiều phần mềm khác nhau, phần mềm có sở lý thuyết thuật tốn khác nhau, sử dụng nhiều phần mềm gây sai lệch Protein docking yêu cầu cần phải có cấu trúc tinh thể protein độ phân giải cao kết đủ tin cậy Hơn nữa, nghiên cứu hồn tồn máy tính nên cần tiến hành thực nghiệm để đưa kết cách xác 3.5.5 Về nghiên cứu nước hướng Docking đời từ năm 1980 phương pháp thông dụng nghiên cứu phát triển thuốc [18] Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu thực nhằm tìm khả gắn kết mơ hình liên kết protein acetylcholinesterase (Chất ức chế AChEI điều trị triệu chứng bệnh Alzheimer), bơm ABCC2 (Chất ức chế bơm ABCC2 nhằm ngăn chặn tình trạng kháng thuốc tế bào ung thư),… Chuỗi xoắn tứ ADN (G4) cấu trúc hoàn toàn Giải Nobel y học 2009 trao cho khám phá tác dụng bảo vệ nhiễm sắc thể telomere enzym telomerase [30] Hiện Việt Nam chưa có nghiên cứu docking chuỗi xoắn tứ ADN G4 telomere, nhóm nghiên cứu phải tham khảo nhiều tài liệu nước Các nghiên cứu docking chuỗi xoắn tứ ADN G4 nước tập trung vào chế làm ổn định telomere việc dock vào nhiều cấu trúc chuỗi xoắn tứ đa hình tồn nhiều cấu trúc không gian chuỗi xoắn tứ ADN (G4) 34 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu trình bày chúng tơi rút kết luận sau: Đã tìm hiểu chế phân tử làm bền vững chuỗi xoắn tứ ADN (G4) tế bào ung thư người Đã sàng lọc docking 36 hợp chất làm bền vững cấu trúc chuỗi xoắn tứ ADN (G4) tế bào ung thư người Đã dự đoán đặc điểm dược động học hợp chất tiềm tế bào ung thư người KIẾN NGHỊ Để tiếp tục phát triển kết nghiên cứu khóa luận tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học làm bền chuỗi xoắn tứ ADN cao nhằm ức chế tế bào ung thư người, xin đưa đề xuất sau: Tiến hành nghiên cứu thêm hợp chất sàng lọc cân nhắc việc tổng hợp thử hoạt tính sinh học 36 hợp chất sàng lọc Tiếp tục sàng lọc tìm kiếm hợp chất có hoạt tính làm ổn định cấu trúc chuỗi xoắn tứ ADN, sử dụng phương pháp mô protein docking xây dựng để dự đốn hoạt tính sinh học 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO Alcaro, Stefano, et al (2012), ―The polymorphisms of DNA G-quadruplex investigated by docking experiments with telomestatin enantiomers‖, Current pharmaceutical design, 18(14), pp.1873-1879 Ali, Jogoth, et al (2012), ―Revisiting the general solubility equation: in silico prediction of aqueous solubility incorporating the effect of topographical polar surface area‖, Journal of chemical information and modeling, 52(2), pp.420428 Artese, Anna, et al (2013), ―Toward the design of new DNA G-quadruplex ligands through rational analysis of polymorphism and binding data‖, European journal of medicinal chemistry, 68, pp.139-149 Artese, A., Parrotta, L., Alcaro, S., Ortuso, F., Costa, G., & Sissi, C (2013), ―Molecular recognition of human telomeric DNA by phenanthroline-based Gquadruplex ligands‖, Open Journal of Medicinal Chemistry, 3(02), pp.41 Berg, J M., Tymoczko, J L., & Stryer, L (2012), Biochemistry, Palgrave MacMillan, London Blackburn, E H (2001), ―Switching and signaling at the telomere‖, Cell, 106(6), pp.661-673 Burger, Angelika M., et al (2005), ―The G-quadruplex-interactive molecule BRACO-19 inhibits tumor growth, consistent with telomere targeting and interference with telomerase function‖, Cancer research, 65(4), pp.1489-1496 Campbell, Nancy H., et al (2008), ―Structural basis of DNA quadruplex recognition by an acridine drug‖, Journal of the American Chemical Society, 130(21), pp.6722-6724 Cheng, F., Li, W., et al., (2012), "admetSAR: a comprehensive source and free tool for assessment of chemical ADMET properties.", Journal of Chemical Information and Modeling, pp.3099-3105 10 Cheng, Tiejun, et al (2007), ―Computation of octanol− water partition coefficients by guiding an additive model with knowledge‖, Journal of chemical information and modeling, 47(6), pp.2140-2148 36 11 Cortes, C., & Vapnik, V (1995), Support-vector networks Machine learning, 20(3), pp.273-297 12 Daina, A., Michielin, O., & Zoete, V (2014), ―iLOGP: a simple, robust, and efficient description of n-octanol/water partition coefficient for drug design using the GB/SA approach‖, Journal of chemical information and modeling, 54(12), pp.3284-3301 13 Daina, A., Michielin, O., & Zoete, V (2017), ―SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules‖, Scientific reports, 7, pp.42717 14 Daina, A., Zoete, V (2016), ―A boiled-egg to predict gastrointestinal absorption and brain penetration of small molecules‖, ChemMedChem, 11(11), pp.1117-1121 15 Dallakyan, S., & Olson, A J (2015), ―Small-molecule library screening by docking with PyRx‖, Chemical Biology, pp 243-250 16 Ertl, P., Rohde, B., & Selzer, P (2000), ―Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragment-based contributions and its application to the prediction of drug transport properties‖, Journal of medicinal chemistry, 43(20), pp.3714-3717 17 Ghose, A K., Viswanadhan, V N., & Wendoloski, J J (1999), ―A knowledgebased approach in designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery A qualitative and quantitative characterization of known drug databases‖, Journal of combinatorial chemistry, 1(1), pp.55-68 18 Jain, A N (2006), ―Scoring functions for protein-ligand docking‖, Current Protein and Peptide Science, 7(5), pp.407-420 19 Kar, Rajiv Kumar, et al (2013), ―Novel G-quadruplex stabilizing agents: insilico approach and dynamics‖, Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 31(12), pp1497-1518 20 Lipinski, C A., Lombardo, F., Dominy, B W., & Feeney, P J (1997), ―Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings‖, Advanced drug delivery reviews, 23(1-3), pp.3-25 37 21 Martin, Y C (2005), ―A bioavailability score”, Journal of medicinal chemistry, 48(9), pp.3164-3170 22 Moriguchi, I., Hirono, S., Nakagome, I., & Hirano, H (1994), ―Comparison of reliability of log P values for drugs calculated by several methods‖, Chemical and pharmaceutical bulletin, 42(4), pp.976-978 23 Morris, Garrett M., et al (1998), ―Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function‖, Journal of computational chemistry, 19(14), pp.1639-1662 24 Pabo, C O., & Sauer, R T (1984), ―Protein-DNA recognition‖, Annual review of biochemistry, 53(1), pp.293-321 25 Pajouhesh, H., & Lenz, G R (2005), ―Medicinal chemical properties of successful central nervous system drugs‖, NeuroRx, 2(4), pp.541-553 26 Parkinson, G N., Lee, M P., & Neidle, S (2002), ―Crystal structure of parallel quadruplexes from human telomeric DNA‖, Nature, 417(6891), pp.876 27 Rocca, Roberta, et al (2016), ―Hit Identification of a Novel Dual Binder for htelo/c-myc G-Quadruplex by a Combination of Pharmacophore Structure-Based Virtual Screening and Docking Refinement‖, ChemMedChem, 11(16), pp.17211733 28 Saleh, Maysaa M., et al (2017), ―Development of a series of bis-triazoles as Gquadruplex ligands‖, RSC Advances, 7(75), pp.47297-47308 29 Trott, O., & Olson, A J (2010), ―AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading‖, Journal of computational chemistry, 31(2), pp.455-461 30 Varela, E., & Blasco, M A (2010), ―2009 Nobel Prize in Physiology or Medicine: telomeres and telomerase‖, Oncogene, 29(11), pp.1561 31 Wang, Y., & Patel, D J (1993) ―Solution structure of the human telomeric repeat d [AG3 (T2AG3) 3] G-tetraplex‖, Structure, 1(4), p.263-282 32 Waszkowycz, B., Clark, D E., & Gancia, E (2011), ―Outstanding challenges in protein–ligand docking and structure-based virtual screening‖, Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Molecular Science, 1(2), pp.229-259 38 33 Wildman, S A., & Crippen, G M (1999), ―Prediction of physicochemical parameters by atomic contributions‖, Journal of chemical information and computer sciences, 39(5), pp 868-873 34 Yaku, H., Fujimoto, T., Murashima, T., Miyoshi, D., & Sugimoto, N (2012), ―Phthalocyanines: a new class of G-quadruplex-ligands with many potential applications‖, Chemical Communications, 48(50), pp.6203-6216 39 ...BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN QUANG HƢNG Mã sinh viên: 1401298 SÀNG LỌC DOCKING TÌM KIẾM HỢP CHẤT LÀM BỀN VỮNG CẤU TRÚC CHUỖI... người ln u thương, ủng hộ để tơi có ngày hơm nay! Hà Nội, Ngày 19 tháng năm 2019 Sinh Viên Nguyễn Quang Hƣng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC... cytosine (C), guanine (G), adenine (A), hay thymine (T)—liên kết với đường deoxyribose nhóm phosphat Khung xương mạch ADN hình thành từ nhóm phosphat phân tử đường luân phiên Các phân tử đường liên