BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ NHẬT ANH XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG IMIPENEM TRONG HUYẾT TƯƠNG VÀ ỨNG DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ NHẬT ANH MÃ SINH VIÊN: 1401033 XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG IMIPENEM TRONG HUYẾT TƯƠNG VÀ ỨNG DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn Ths Vũ Ngân Bình Ths Đỗ Thị Hồng Gấm Nơi thực Bộ mơn hóa phân tích – độc chất HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Sau thời gian hoàn thành khóa luận, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Vũ Ngân Bình Đỗ Thị Hồng Gấm – người tận tình hướng dẫn, bảo tơi thao tác q trình thực đề tài Tôi xin cảm ơn khoa Hô hấp, khoa Hồi sức tích cực, khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện cho tiếp cận mẫu huyết tương bệnh thực tế Hơn nữa, xin cảm ơn tới PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – GĐ Trung tâm DI & ADR Quốc gia, TS Vũ Đình Hòa – Giảng viên Bộ mơn Dược lâm sàng TS Lê Đình Chi - Giảng viên Bộ mơn Hóa phân tích – Độc chất tồn thể thầy cơ, anh chị kỹ thuật viên mơn Hóa phân tích – Độc chất trường đại học Dược Hà Nội, cán Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia ln nhiệt tình giải đáp, giúp đỡ tơi q trình làm nghiên cứu Đồng thời tơi xin gửi lời cảm ơn tới tồn thể thầy cơ, ban giám hiệu trường đại học Dược Hà Nội tận tâm giảng dạy, tạo điều kiện học tập tốt cho năm năm học vừa qua Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình, bạn bè bên cạnh động viên tinh thần để hồn thành khóa lụận Do hạn chế kinh nghiệm thời gian thực nên đề tài khơng tránh khỏi nhiều thiếu sót Tơi mong nhận góp ý thầy bạn bè để khóa luận hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội ngày 20 tháng năm 2019 Sinh viên Phạm Thị Nhật Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Imipenem 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Đặc điểm dược lực học, dược động học 1.1.4 Phổ tác dụng, định liều dùng 1.1.5 Một số phương pháp phân tích nghiên cứu để định lượng imipenem huyết tương 1.2 Tổng quan Dược động học ngăn đường truyền tĩnh mạch liên tục bậc 1, thải trừ theo động học bậc 10 1.2.1 Mơ tả mơ hình 10 1.2.2 Diễn biến thay đổi lượng thuốc ngăn trung tâm 11 1.2.3 Mô tả đồ thị nồng độ thuốc – thời gian 11 1.3 Một số nghiên cứu dược động học nhóm Carbapenem Việt Nam ứng dụng 12 1.4 Tổng quan đợt cấp bệnh phổi tác nghẽn mãn tính 14 1.4.1 Định nghĩa 14 1.4.2 Chẩn đoán phân loại 14 1.4.3 Điều trị 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 15 2.1.1 Hóa chất – chất chuẩn 15 2.1.2 Thiết bị 15 2.2 Nội dung, đối tượng phương pháp nghiên cứu 16 2.2.1 Nội dung nghiên cứu 16 2.2.2 Đối tượng nghiên cứu 16 2.2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 20 2.2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 22 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Khảo sát xây dựng điều kiện sắc ký để định lượng imipenem huyết tương 23 3.1.1 Quy trình xử lý mẫu 24 3.1.2 Lựa chọn thành phần pha động 25 3.1.3 Lựa chọn chế độ gradient pha động 25 3.1.4 Điều kiện sắc ký xây dựng 26 3.2 Kết thẩm định phương pháp phân tích 27 3.2.1 Chuẩn bị dung dịch chạy sắc ký 27 3.2.2 Thẩm định phương pháp 27 3.3 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu 36 3.3.1 Đặc điểm bệnh nhân thời điểm nhập viện 36 3.3.2 Tỷ lệ bệnh nhân tăng thải thận, không tăng thải thận 37 3.3.3 Đặc điểm dùng thuốc 38 3.4 Kết phân tích thơng số dược động học 38 3.4.1 Kết định lượng nồng độ thuốc tự huyết tương bệnh nhân 38 3.4.2 Khả đạt mục tiêu T>MIC số MIC giả định 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Nghĩa tiếng anh Nghĩa tiếng việt ARC Augmented renal clearance Tăng thải thận CLi Clearance Imipenem Độ thải imipenem CLcr Clearance creatinin Độ thải creatinin CV Co-efficient of Variation Hệ số biến thiên ES External Standard Chuẩn ngoại IS Internal Standard Chuẩn nội (Meropenem 20ppm) HPLC High LiquidSắc ký lỏng hiệu cao Performance Chromatography HQC Mẫu chuẩn nồng độ cao High Quality Control Imi Imipenem LQC Low Quality Control Mẫu chuẩn nồng độ thấp LLOQ Lower Limit of Quantification Giới hạn định lượng MIC Minimum MOPS Concentration 3-morpholinopropanesulfonic MQC Medium Quality Control InhibitoryNồng độ ức chế tối thiểu Mero Mẫu chuẩn nồng độ trung Meropenem bình MS Mass Spectrometry Khối phổ PD Pharmacodynamic Dược lực học PK Pharmacokinetic Dược động học Ppm Part per million Nồng độ phần triệu QC Quality Control Mẫu chuẩn RSD (%) Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn SKĐ Sắc kí đồ TB Giá trị trung bình TDM Therapeutic Drug Monitoring Giám sát điều trị T/MIC Time above MIC Thời gian nồng độ thuốc lớn nồng độ ức chế tối thiểu t1/2 UPLC Thời gian bán thải Ultra Performance Liquid Sắc ký lỏng siêu hiệu Chromatography Vd Thể tích phân bố DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Thơng số dược động học imipenem Bảng 1.2 Tóm tắt nghiên cứu thực định lượng nồng độ Imipenem huyết tương Bảng 1.3 Tóm tắt nghiên cứu dược động học quần thể nhóm Carbapenem 13 Bảng 3.1 Pha dung dịch chuẩn 26 Bảng 3.2 Kết khảo sát độ phù hợp hệ thống phương pháp 28 Bảng 3.3 Ảnh hưởng mẫu trắng thời gian lưu Imi 29 Bảng 3.4 Kết khảo sát tính tuyến tính Imipenem 31 Bảng 3.5 Kết thẩm định giới hạn định lượng .32 Bảng 3.6 Kết thẩm định độ đúng, độ xác ngày .32 Bảng 3.7 Kết hiệu suất chiết Imi 34 Bảng 3.8 Đặc điểm bệnh nhân thời điểm nhập viện .36 Bảng 3.9 Kết theo dõi chức thận bệnh nhân 37 Bảng 3.10 Thông tin chung sử dụng imipenem bệnh nhân .37 Bảng 3.11 Kết nồng độ imipenem tự mẫu nghiên cứu 38 Bảng 3.12 Kết tính tốn thơng số dược động học 38 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Imipenem Hình 2.2 Sơ đồ thiết kế lấy mẫu 19 Hình 3.1 SKĐ huyết tương bệnh nhân chạy phương pháp cũ 23 Hình 3.2 SKĐ huyết tương bệnh chạy phương pháp 25 Hình 3.3 SKĐ huyết tương trắng .28 Hình 3.4 SKĐ huyết tương trắng thêm Imi IS 28 Hình 3.5 SKĐ huyết tương trắng thêm Imi 29 Hình 3.6 SKĐ huyết tương trắng thêm IS 29 Hình 3.7 SKĐ mẫu LLOQ 30 Hình 3.8 SKĐ mẫu 50ppm (HQC) .35 Hình 3.9 SKĐ mẫu HTT 35 Hình 3.10-a Khả đạt T>MIC mục tiêu 40%, 70%, 100% với mức liều 1g 8h 41 Hình 3.10-b Khả đạt T>MIC mục tiêu 40%, 70%, 100% với mức liều 0,5g 6h 41 Hình 3.11 Tỉ lệ % bệnh nhân đạt mục tiêu 40% T>MIC với mức liều .43 Hình 3.12-a Khả đạt mục tiêu 70% T>MIC nhóm bệnh nhân có chức thận khác 44 Hình 3.12-b Khả đạt mục tiêu 100% T>MIC nhóm bệnh nhân có chức thận khác 44 ĐẶT VẤN ĐỀ Carbapenem, điển imipenem, nhóm kháng sinh quan trọng Thuốc có phổ tác dụng rộng vi khuẩn hiếu khí kỵ khí Các chủng vi khuẩn nhạy cảm bao gồm streptococci (kể phế cầu kháng penicilin), Enterococci, Listeria Imipenem có tác dụng phần lớn chủng Pseudomonas Acinetobacter Đây nguyên nhân trực tiếp thường gặp gây đợt cấp nhiễm khuẩn khí phế quản phổi virus vi khuẩn Theo khuyến cáo y tế, ưu tiên sử dụng kháng sinh imipenem, với liều lượng cân nhắc điều chỉnh phù hợp theo chức thận người bệnh, điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (BPTNMT) mức độ nặng nguy kịch [2] Imipenem kháng sinh có tác dụng phụ thuộc thời gian, biến thiên dược động học đối tượng bệnh nhân phụ thuộc vào mức độ nặng chức thận Tại Việt Nam, định lượng imipenem huyết tương nhằm tìm chế độ liều phù hợp triển khai thực nhóm đối tượng khác bệnh nhân bỏng [7] hay đối tượng hồi sức tích cực [8] Do tác động thay đổi sinh lý bệnh, dược động học thuốc kháng sinh bệnh nhân biến thiên phức tạp bệnh nhân thời điểm dùng thuốc bệnh nhân [13], [22] Sự thay đổi thông số dược động học kháng sinh bên cạnh làm tăng nguy độc tính gây tình trạng khơng đạt nồng độ thuốc dẫn đến điều trị thất bại tăng nguy kháng kháng sinh vi khuẩn Mặc dù imipenem kháng sinh dự trữ quan trọng để điều trị tình trạng nhiễm khuẩn nặng, liệu bệnh nhân sử dụng imipenem để điều trị BPTNMT Việt Nam nhiều hạn chế Mặt khác, Việt Nam có phương pháp định lượng imipenem, meropenem ertapenem sắc ký lỏng hiệu cao áp dụng phân tích thường quy [5], [8] Tuy nhiên, ứng dụng đối tượng bệnh nhân nghiên cứu phương pháp số điểm cải thiện để tăng độ phân giải pic imipenem pic khác Xuất phát từ yêu cầu thực tế lâm sàng cần xác định nồng độ imipenem huyết tương để xây dựng mơ hình dược động học thuốc tương ứng với cá thể bệnh nhân, tiến hành cải tiến phương pháp tính tốn thơng số dược động học Tỉ lệ (%) đạt mục tiêu %T>MIC 100 80 60 100%t>Mic 40 70%t>Mic 40%t>Mic 20 0.1 0.25 0.5 16 MIC (mg/L) Hình 3.10-a Khả đạt T>MIC mục tiêu 40%, 70%, 100% với mức liều 1g 8h Đối với chủng vi khuẩn nhạy cảm (MIC 0,1 – mg/L) , khả đạt mục tiêu 40%T>MIC đạt 100% Mục tiêu 70%T>MIC đạt 100% với MIC 0,1 – mg/L, với giá trị mg/L 91,67% Mục tiêu 100%T>MIC đạt 100% với MIC 0,1 mg/L, đạt 95,83%, 83,33%, 45,83%, 29,17% với MIC từ 0,1 mg/L – mg/L Với ngưỡng MIC mg/L, khả đạt mục tiêu 40%, 70%T>MIC 100% 50,00%, mục tiêu 100%T>MIC chi đạt 12,50% Với ngưỡng MIC mg/L, khả đạt mục tiêu 40%, 70%T>MIC, 100%T>MIC 83,33%, 20,83% 8,33% Đối với chủng vi khuẩn có giá trị MIC 16 mg/L, tất thời điểm không đạt tất mục tiêu 100%T>MIC, mục tiêu 40%T>MIC đạt 41,67% mục tiêu 70%T>MIC đạt 8,33% 42 Tỉ lệ (%) đạt mục tiêu %T>MIC 100 80 60 100%t>MIC 40 70%t>Mic 40%t>MIC 20 0.1 0.25 0.5 16 MIC (mg/L) Hình 3.10-b Khả đạt T>MIC mục tiêu 40%, 70%, 100% với mức liều 0,5g 6h Đối với chủng vi khuẩn nhạy cảm (MIC 0,1 – mg/L) , khả đạt mục tiêu 40%T>MIC, 70%T>MIC đạt 100% Mục tiêu 100%T>MIC đạt 100% với MIC 0,1- 0,5 mg/L, đạt 83,33% 50% với MIC mg/L mg/L Với ngưỡng MIC mg/L, khả đạt mục tiêu 40%, 70%T>MIC 100% 83,33%, mục tiêu 100%T>MIC đạt 16,67% Với ngưỡng MIC mg/L, khả đạt mục tiêu 40%, 70%T>MIC, 100%T>MIC 83,33%, 16,67% 16,67% Đối với chủng vi khuẩn có giá trị MIC 16 mg/L, tất thời điểm không đạt tất mục tiêu T>MIC 3.4.2.2 Khả đạt mục tiêu 40%T>MIC với mức liều khác 43 Tỉ lệ (%) đạt mục tiêu 40%T>MIC 100 80 60 1g-12h 40 1g-8h 0,5g-6h 20 0.1 0.25 0.5 16 MIC (mg/L) Hình 3.11 Tỉ lệ % bệnh nhân đạt mục tiêu 40% T>MIC với mức liều Đối với MIC (0,1 – 4) mgL, khả đạt mục tiêu 40%T>MIC với chế độ liều 1g 12h, 1g 8h 0,5g 6h đạt 100% Với ngưỡng MIC mg/L, khả đạt mục tiêu 40%T>MIC với chế độ liều 1g 12h, 1g 8h 0,5g 6h 50,00%; 83,83% 83,83% Đối với chủng vi khuẩn có giá trị MIC 16 mg/L, khả đạt mục tiêu 40%T>MIC với chế độ liều 1g 12h, 1g 8h 33,33% 41,67% Chế độ liều 0,5g 6h không đạt mục tiêu 40% T>MIC 3.4.2.3 Ảnh hưởng chức thận đến khả đạt mục tiêu T>MIC số giá trị MIC giả định Ảnh hưởng chức thận dựa nồng độ creatinin huyết tương đến khả đạt mục tiêu mục tiêu 70 100%T>MIC thể Hình 3.12a 3.12b 44 Tỉ lệ (%) đạt mục tiêu 70%T>MIC 100 80 60 40 Không-ARC ARC 20 0.1 0.25 0.5 16 MIC (mg/L) Hình 3.12a Khả đạt mục tiêu 70% T>MIC nhóm bệnh nhân có chức thận khác Tỉ lệ (%) đạt mục tiêu 100%T>MIC 100 80 60 40 Không-ARC ARC 20 0.1 0.25 0.5 16 MIC (mg/L) Hình 3.12b Khả đạt mục tiêu 100% T>MIC nhóm bệnh nhân có chức thận khác Trong đó: Khơng-ARC: Nhóm thời điểm khơng có tăng thải: CLcr < 130 ml/phút/1,73m2; ARC: Nhóm thời điểm có tăng thải thận: CLcr ≥ 130 ml/phút/1,73m2 (Tính theo công thức CG) 45 Nhận xét: Với mục tiêu 70%T>MIC, MIC 0,1 mg/L 0,25 mg/L, hai nhóm thời điểm có khả đạt mục tiêu với tỷ lệ 100% Tại MIC mg/L, tỷ lệ đạt mục tiêu 70% T>MIC nhóm khơng có tăng thải (khơng-ARC) 51,51%, nhóm có tăng thải, tỷ lệ đạt mục tiêu 66,67% Tuy nhiện, MIC mg/L 16 mg/L tỷ lệ đạt mục tiêu nhóm khơng có tăng thải giảm 24,24% 9,09%, với nhóm có tăng thải khơng đạt mục tiêu 70%T>MIC (Hình 3.6a) Với mục tiêu 100%T>MIC, MIC ≤ 0,5 mg/L, có nhóm ARC đạt mục tiêu với tỷ lệ 100% Giá trị MIC tăng, tỉ lệ đạt mục tiêu nhóm ARC giảm nhanh Tại MIC mg/L, tỷ lệ đạt mục tiêu nhóm khơng có tăng thải 15,15%, đó, nhóm bệnh nhân tăng thải khôn đạt mục tiêu 100% T>MIC Sau tiến hành thu mẫu định lượng đối tượng bệnh nhân hô hấp Trung tâm hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai, nhận thấy: Về thiết kế nghiên cứu, việc lấy mẫu thời điểm lấy tất bệnh nhân có định imipenem đạt tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ giúp thuận tiện việc thu thập phân tích số liệu dù bệnh nhân dùng mức liều khác nhau, thời điểm khác Lấy mẫu bệnh nhân thời điểm so với lấy mẫu thời điểm [8] có ưu điểm phù hợp với nhóm quần thể trẻ sơ sinh, bệnh nhân nặng, bệnh nhân AIDS, bệnh nhân ung thư – đối tượng mà thường lấy nhiều mẫu vấn đề liên quan đến đạo đức y tế [14], [16], [21] Tiến hành khảo sát mức liều cho thấy chế độ liều 1g 8h cho khả đạt mục tiêu 40% T>MIC cao Trên nhóm bệnh nhân tăng thải không tăng thải, chênh lệch số lượng mẫu chế độ liều khác chưa khẳng định xác mối tương quan chức thận khả đạt mục tiêu điều trị Kết thực nghiệm cho thấy nồng độ thuốc bệnh nhân dao động lớn cá thể khác cho thấy tầm quan trọng việc giám sát nồng độ thuốc máu để cá thể hóa điều trị Các nồng độ định lượng huyết tương bệnh thực tế nồng độ lý thuyết nằm khoảng tuyến tính đường chuẩn, khoảng nồng đường chuẩn xây dựng hợp lý để định lượng nồng độ thuốc thực tế 46 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Đã xây dựng phương pháp định lượng imipenem huyết tương sắc ký lỏng hiệu cao Điều kiện triển khai sắc ký: Kênh A: Methanol Kênh B: Dung dịch đệm phosphat 0,075 M; pH 7,4 (phụ lục 4) Chế độ gradient pha động Thời gian (phút) Tỷ lệ Methanol (%) 0–4 4–9 2-40 – 10.50 40 10.50 – 10.51 - Cột sắc ký: Inertsustain C8 (150 x 4,6 mm; µm) - Detector UV: 298 nm - Tốc độ dòng: mL/phút - Thể tích tiêm mẫu: 50 µL - Thời gian chạy sắc ký 14 phút Phương pháp HPLC xây dựng thẩm định tiêu chí FDA 2018 với độ chọn lọc tốt, độ tuyến tính cao khoảng nồng độ từ 0,5 đến 80 ppm Phương pháp có độ xác giới hạn cho phép Imipenem chứng minh ổn định thời gian phân tích Qua theo dõi phân tích thơng tin 40 bệnh nhân BPTNMT Trung tâm hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai bước đầu rút kết luận sau: - Nồng độ thuốc cá thể có dao động lớn cần tối ưu hóa mức liều nhằm đạt mục tiêu điều trị, giảm đề kháng - Với chủng vi khuẩn có MIC MIC 16, cần xem xét hiệu chỉnh liệu phối hợp thuốc để đạt hiệu điều trị Đề xuất Từ kết nghiên cứu thu được, đề xuất sau: 47 Áp dụng phương pháp xây dựng việc định lượng nồng độ kháng sinh Imipenem huyết tương để thực giám sát nồng độ thuốc máu (TDM) nghiên cứu dược động học, dược lực học để đảm bảo hiệu điều trị giảm đề kháng 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tham khảo tiếng Việt Bộ y tế (2007), Dược lý tập 2, NXB y học, tr.153 Bộ y tế (2015), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, NXB Y học, Hà Nội Bộ y tế (2015), "Imipenem chất ức chế enzym", Dược Thư Quốc Gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội Lương Quốc Huy (2007), Xây dựng phương pháp định lượng imipenem huyết tương sắc ký lỏng hiệu cao, Luận án tốt nghiệp dược sĩ, Đại Học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Hương (2017), Xây dựng phương pháp định lượng Imipenem meropenem huyết tương sắc kí lỏng hiệu cao, Luận án tốt nghiệp dược sĩ, Đại Học Dược Hà Nội Trần Khánh Linh, Lê Thị Liên, Trần Thị Bích Phượng, Lê Hà Tầm Dương, Cao Thị Bảo Vân (2016) “Phát vi khuẩn kháng hầu hết kháng sinh kể Carbapenem Colistin số bệnh viện Thành phố Hồ Chí Minh”, Tạp chí y học dự phòng, tập XXVI, tr.34 Nơng Thị Thanh Phương (2017), Phân tích dược động học Imipenem bệnh nhân bỏng khoa hồi sức tích cực, viện bỏng quốc gia, Luận văn thạc sỹ dược học, Đại Học Dược Hà Nội Trần Mạnh Thông, Phạm Thị Thanh Hà, Nguyễn Thị Kiều Anh, Nguyễn Thanh Hiền, Quyễn Quốc Kính, Nguyễn Hồng Anh (2012), “Xây dựng phương pháp định lượng ba kháng sinh huyết tương HPLC”, Tạp chí nghiên cứu Dược thơng tin thuốc số 1/2012, tr.12 – 16 Nguyễn Thị Thu Thủy (2017), Xây dựng mơ hình dược động học quần thể kháng sinh Meropenem bệnh nhân điều trị Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, Luận văn thạc sỹ dược học, Đại Học Dược Hà Nội Tài liệu tham khảo nước 10 Abdul-Aziz M.H., et al (2015), “Applying Pharmacokinetic / Pharmacodynamic principles in critically ill patients: optimizing efficacy and reducing resistance development”, Semin Respir Crit Care Med., vol 36 (01), pp 136–153 i 11 American Society of Health-System Pharmacists (2011), AHFS DRUG INFORMATION, McEvoy G K., ed, American Society of Health-System Pharmacists, Bethesda, Maryland 12 Banerjee S., Narayanan M., et al (2012), “Monitoring aminoglycoside level”, BMJ, pp 345-e6354 13 Blanchet B et al (2008), "Influence of burns on pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs used in the care of burn patients", Clin Pharmacokinet 47, pp 635 - 654 14 Charles Bruce (2014), “Population pharmacokinetics an overview”, Australian Prescriber, 37(6), pp 15 E Daillya, R Bouquié, G Deslandes, P Jolliet, R Le Flochc (2011), “A liquid chromatography assay for a quantification of doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem concentrations in human plasma: Application to a clinical pharmacokinetic study”, Journal of Chromatography B, pp 1138 – 1139 16 Ette Ene I, Williams Pan J (2014), “Population pharmacokinetics I: backgruond, concepts, and models”, Annals of Pharmacotherapy, 38(10), pp 1702-1706 17 Rei Kato, Xiao-Pen Lee, Takeshi Kumazawa, Masaya Fujishiro, Junichi Sato, Toshiko Sawaguchi, Akemi Marumo, Mikako Ueshima Takeshi Aoki, Masahiro Murakami, Yohei Sasaki, Takuro Furuya, Keizo Sato (2016), “High throughput analysis of carbapenems in human plasma”, Journal of The Showa University society, pp.1 – 18 Nadine Pinder, Thorsten Brenner, Stefanie Swoboda, Markus A Weigand, Torsten Hoppe-Tichy (2017), “Therapeutic drug monitoring of beta- lactam antibiotics – Influence of sample stability on the analysis of piperacillin, meropenem, ceftazidime and flucloxacillin by HPLC-UV”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, vol 143, pp 86-93 19 Owens R C Jr Shorr A F (2009), "Rational dosing of antimicrobial agents: pharmacokinetic and pharmacodynamic strategies", Am J Health Syst Pharm 66(12 Suppl 4), pp S23-30.(58) 20 Roberts J.A., Norris R., et al (2012), “Therapeutic drug monitoring of antimicrobials”, Br J Clin Pharmacol, vol 73(1), pp 27-36.(35) ii 21 Samara E, Granneman R (1997), “Role of population pharmacokinetics in drug development A pharmaceutical industry perspective”, Clin Pharmacokinet, 32(4), pp 294-312 22 Sorgel F Jaehde U (1995), "Clinical Pharmacokinetics in Patients with Burns", Clin Phormocokinet 29(1), pp 15-28 23 Tiphaine Legrand, Stéphanie Chhun, Elisabeth Rey, Bent Blanchet, Jean- Ralph Zahar, Fanny Lanternier, Gérard Pons, Vincent Jullien (2008), “Simultaneous determination of three carbapenem antibiotics in plasma by HPLC with ultraviolet detection”, Journal of Chromatography B, pp.552 – 555 24 U.S Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Veterinary Medicine (CVM) (2018), Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation 25 The Merck Index (2009), Merck & Co 26 Verdier M.C., Tribut O., Tattevin P., Le Tulzo Y., Michelet C., Bentue- Ferrer D (2011) “Simultaneous determination of 12 β-lactam antibiotics in human plasma by high-performance liquid chromatography with UV detection: application to therapeutic drug monitoring”, Antimicrobial agents and chemotherapy, vol 55(10), pp 4873-4879 iii PHỤ LỤC Pha dung dịch ổn định MOPS 2,64% Cân xác khoảng 2,64g MOPS, hòa tan hồn tồn 100mL dung dịch bình định mức nước cất siêu Điều chỉnh đến pH 6,8 dung dịch NaOH 1N Pha dung dịch chuẩn imipenem dung dịch MOPS Căn vào thành phần chất chuẩn imipenem biệt dược MERONEM® xác định khối lượng bột thuốc tương đương 10mg kháng sinh sau: 10,2mg chất chuẩn imipenem tương đương 10mg imipenem 13,5mg MERREM® tương đương 10mg meropenem Pha dung dịch chuẩn gốc 1mg/mL kháng sinh cách hòa tan lượng bột xác tương đương khoảng 5mg với Imipenem 10mg với meropenem vào bình định mức 5mL dung dịch MOPS Từ dung dịch chuẩn gốc pha loãng với dung dịch MOPS để dung dịch chuẩn nồng độ cần thiết gồm dung dịch chuẩn 10ppm 100ppm Định lượng Imipenem dùng Meropenem 20ppm làm chuẩn nội Pha pha động Kênh A: đệm phosphat 0,075 M; pH = 7,4 Pha 2L dung dịch đệm cách sau: Cân xác khoảng 20,42g KH2PO4 Hòa tan 2L nước cất hai lần Chỉnh pH = 7,4 dung dịch NaOH 1N Lọc qua màng lọc 0,45µm Siêu âm đuổi khí 10 phút Kênh B : Methanol tiêu chuẩn HPLC Sắc kí đồ đường chuẩn SKĐ đường chuẩn Imi 0,5ppm SKĐ đường chuẩn Imi 1,0ppm iv SKĐ đường chuẩn Imi 2,0ppm SKĐ đường chuẩn Imi 5,0ppm SKĐ đường chuẩn Imi 10,0ppm SKĐ đường chuẩn Imi 20,0ppm SKĐ đường chuẩn Imi 50,0ppm SKĐ đường chuẩn Imi 80,0ppm Sắc kí đồ dung dịch pha MOP SKĐ dung dịch MOP SKĐ dung dịch Imi 20ppm/ MOP v SKĐ dung dịch Mero 20ppm/ MOP vi ... tránh khỏi nhiều thi u sót Tơi mong nhận góp ý thầy bạn bè để khóa luận hồn thi n Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội ngày 20 tháng năm 2019 Sinh viên Phạm Thị Nhật Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU,... Nguyễn Hoàng Anh – GĐ Trung tâm DI & ADR Quốc gia, TS Vũ Đình Hòa – Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng TS Lê Đình Chi - Giảng viên Bộ mơn Hóa phân tích – Độc chất tồn thể thầy cơ, anh chị kỹ thuật... tháng năm 2019 Sinh viên Phạm Thị Nhật Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Imipenem