ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 1935, Irving F.Stein Michael L.Leventhal hai bác sỹ phụ khoa người Mỹ mô tả lần hội chứng phức tạp có liên quan đến rối loạn phóng nỗn Hai tác giả mô tả bệnh nhân vô sinh với triệu chứng rối loạn kinh nguyệt, nam tính hóa, buồng trứng to, vỏ dày đa nang Hai tác giả đưa quan điểm diều trị phẫu thuật cắt bỏ phần buồng trứng với lý buồng trứng to vỏ dày dẫn đến vô sinh[1],[2] Ngày nay, hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) biết đến bệnh lý gây rối loạn phóng nỗn thường gặp lứa tuổi sinh sản Theo nghiên cứu Franks năm 1995 [3], HCBTĐN chiếm từ 5-10% bệnh nhân vơ sinh chiếm 70% trường hợp vô sinh khơng phóng nỗn[4],[5] Ngồi ra, HCBTĐN liên quan đến bệnh đái tháo đường type 2, bênh tim mạch [6] Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, HCBTĐN vấn đề quan tâm, vi nó bệnh lý gây vô sinh phổ biến với biểu lâm sàng đa dạng kết điều trị hạn chế Đặc biệt có tỷ lệ cao bệnh nhân thất bại với hầu hết phương pháp điều trị áp dụng, kể nội khoa ngoại khoa Cùng với y học đại (YHHĐ), y học cổ truyền(YHCT) góp phần khơng nhỏ điều trị nội khoa Với ưu điểm an tồn, gần gũi thiên nhiên tác dụng phụ, thuốc YHCT ngày ưa chuộng Hơn YHCT làm phong phú thêm phương pháp điều trị, giúp bệnh nhân có thêm nhiều lựa chọn phương pháp điều trị tăng khả điều trị thành công Bài thuốc ‘Ngũ tử diễn tơng hồn’ thuốc cổ phương ‘Chứng trị chuẩn thẳng’ danh y Vương Khẳng Đường coi phương thuốc coi thần dược chứng vô sinh nam sản xuất thành chế phẩm thương mại Đã có nhiều nghiên cứu chế tác dụng thuốc chứng minh, thuốc có tác dụng lên trục đồi – tuyến yên làm tăng tiết hormon sinh dục Mà chế gây hội chứng buồng trứng đa nang rối loạn nội tiết gây rối loạn phóng nỗn Tuy chưa có nghiên cứu đánh giá tác dụng thuốc bệnh nhân vơ sinh nữ Vì nhóm nghiên cứu thực đề tài “Đánh giá tác dụng kích thích phóng nỗn thuốc ‘Ngũ tử diễn tông’ bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang” Chúng thực nghiên cứu với hai mục tiêu: Đánh giá tác dụng kính thích phóng nỗn thuốc ‘Ngũ tử diễn tơng’ bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang Theo dõi số tác dụng không mong muốn qua số số lâm sàng cận lâm sàng Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG THEO YHHĐ 1.1.1 Lịch sử hội chứng buồng trứng đa nang Năm 1953, Stein Leventhal lần mô tả bảy trường hợp phụ nữ vơ kinh có kèm theo buồng trứng to có nhiều nang, trường hợp sau cắt góc buồng trứng kinh nguyệt trở bình thường Mười năm sau đó, báo cáo báo Sản phụ khoa Mỹ, Stein nhấn mạnh lần kết hợp triệu chứng với chứng rậm lơng, béo phì định nghĩa hội chứng Stein – Levethal[7] Đến năm 1958, gia tăng nồng độ LH máu hội chứng ghi nhận, từ đó, tiêu chuẩn lâm sàng đưa Năm 1981, Swanson người mơ tả hình ảnh buồng chứng đa nang qua siêu âm [8] Đến năm 1985, Adams người đưa tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN cách hoàn chỉnh [9] 1.1.2 Tỷ lệ hội chứng buồng chứng đa nang Trong 60 năm qua HCBTĐN nhiều nhà phụ khoa nội tiết học quan tâm nghiên cứu Với nhiều nghiên cứu khác nhau, tỷ lệ mắc HCBTĐN khác Theo Adams cộng (1986), hội chứng buồng trứng đa nang chiếm tỷ lệ 75% trường hợp vô sinh khơng phóng nỗn [Error: Reference source not found] Theo Polson cộng (1988), tần suất hội chứng buồng trứng đa nang phụ nữ độ tuổi sinh đẻ khỏe mạnh không vô snh 22% [11] Trong nghiên cứu tương tự 100 người phụ nữ Ả-rập bình thường, Gadir (1992) cho biết tỷ lệ mắc hội chứng buồng trứng đa nang 16% [12] Mặc dù tỷ lệ mắc HCBTĐN có khác nhau, tất tác giả có nhận định thống HCBTĐN biểu thường gặp rối loạn chức buồng trứng phụ nữ độ tuổi sinh sản Tại Việt Nam, chưa có điều tra dịch tễ học tỷ lệ mắc HCBTĐN Tuy nhiên hội chứng hay gặp lâm sàng công tác khám chữa bệnh HCBTĐN ngày quan tâm nhắc đến 1.1.3 Buồng trứng chế phóng nỗn 1.1.3.1 Buồng trứng Buồng trứng quan hình bầu dục nằm hai bên, cạnh tử cung với kích thước x x 1cm Ở người trưởng thành, người ta chia buồng trứng làm hai phần theo cấu trúc chức vùng vỏ buồng trứng vùng tủy buồng trứng Các nang noãn nguyên thủy tập trung chủ yếu vùng vỏ buồng trứng, chúng bao gồm noãn bào bao bọc tế bào hạt, tế bào vỏ Vùng tủy buồng trứng chủ yếu tế bào tổ chức liên kết khơng có chức sinh sản Khởi đầu thời kỳ trưởng thành sinh dục, hai buồng trứng có khoảng 400.000 nang nỗn ngun thủy nang nỗn tất giai đoạn Sự trưởng thành nang noãn trải qua giai đoạn: nang noãn nguyên thủy, nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, nang noãn tam cấp nang Graaf Từ giai đoạn nang noãn thứ cấp hình thành gò nỗn Sự trưởng thành từ nang noãn nguyên thủy đến giai đoạn nang noãn thứ cấp phụ thuộc vào FSH LH kéo dài khoảng tháng [13],[14],[1529] 1.1.3.2 Cơ chế phóng nỗn Trong chu kỳ phóng nỗn tạo thành đồn hệ nỗn mà phát triển chúng phụ thuộc vào gonadotropin Từ đồn hệ nỗn có nang noãn vượt trội chọn lọc, phát triển trưởng thành[16] Các hormon tham gia vào trình phát triển trưởng thành nang nỗn gồm có FSH LH, insulinlike-growth-factor1 (IGF-1 2), gonadotropin, activin, inhibin, estrogen progesteron Người ta chia trình phát triển nang noãn thành giai đoạn sau[17]: - Pha nang noãn sớm - Pha chọn lọc - Sự phóng nỗn  Pha nang nỗn sớm FSH sau vượt qua giá trị ngưỡng cá thể kích thích tế b hạt buồng trứng sản xuất IGF -2 Dưới tác dụng IGF-2, tế bào vỏ buồng trứng biệt hóa thành lớp tế bào vỏ bao bọc noãn cách trực tiếp tế bào vỏ đáp ứng với tác động điều hòa tuyến n thơng qua thụ thể FSH LH Khi cholesterol máu đưa vào tế bào vỏ, chúng chuyển hóa thành androstenedion testosteron Các steroid tạo nhân thơm duwois tác động aromatase FSH hormon điều hòa tuyến n phát triển nang noãn Trước hết, tác dụng FSH, tế bào hạt kích thích sản xuất IGF-2, IGF-2 biệt hóa lớp tế bào vỏ buồng trứng thành lớp tế bào vỏ nang nỗn Cuối LH kích thích tế bào vỏ nang noãn tổng hợp testosteron từ cholesterol Để hạn chế sản xuất androgen mức, tế bào hạt tăng tiết activin Chất ức chế tiết androgen mà kích thích tuyến n tiết FSH Cơ chế điều hòa đảm bảo cho hệ thống enzym thơm hóa tế bào hạt hoạt động cách đầy đủ, đồng thời giúp cho tế baofhatj trở nên nhạy cảm với tác động LH - Trong pha nang nỗn sớm, FSH kích thích tế bào hạt buồng trứng sản xuất activin lẫn inhibin - Khi nồng độ activin buồng trứng tăng cao kích thích tuyến yên chế tiết ngày nhiều FSH ức chế tế bào vỏ nang tổng hợp testosteron từ cholesterol - Khi nồng độ inhibin buồng trứng tăng ức ché tuyến yên chế tiết FSH đồng thời kích thích tế bào nang tổng hợp testosteron từ cholesterol FSH kích thích sản sinh tế bào hạt buồng trứng thông qua yếu tố IGF-1 IGF-1 sản xuất gan thông qua Gonadotropon Releasing Hormone (GnRH), dạng insulinlike growth factor – binding protein (IGFBP) Khi nồng độ FSH tăng kích thích tác dụng IGFBP protease, IGF-1 tách khỏi IGFBP có tác dụng lên tế bào hạt buồng trứng[13]  Pha chọn lọc Khi nang noãn trưởng thành, số lượng tế bào hạt tăng, sản xuất follistatin tăng lên Follistatin gắn đặc hiệu với inhibin làm giảm tác dụng activin Mặt khác, hormom inhibin đồng thời sản xuất có tác dụng đối lập với activin làm cho FSH thiếu hụt cách tương đối Chỉ nang nỗn có lượng tế bào hạt tăng nhạy với FSH có khả tiếp nhận FSH phát triển Nhờ tác dụng FSH mà số lượng tế bào hạt cảu buồng trứng gia tăng mà sản xuất inhibin, follistatin ngày gia tăng Follistatin ức chế activin ( activin ln có nồng độ cao inhibin) nhờ mà sản xuất androgen nang noãn vượt trội tăng lên mạnh mẽ Cũng qua mà nang nỗn cạnh tranh khác thối hóa để nhường chỗ cho nang nỗn vượt trội phát triển Những nang noãn mà nhạy cảm tế bào hạt không đủ đến mức cần thiết thiếu hụt tương đối FSH thoái triển nhường chỗ cho nang nỗn vượt trội Và nang noãn vượt trội tiếp tục phát triển, trưởng thành chín giai đoạn tiền phóng nỗn  Sự phóng nỗn Nang nỗn vượt trội ngày tiết nhiều estradiol đến mức độ cao vào chu kì dẫn đến xuất đỉnh LH Lượng LH lớn kích thích prostaglandin tạo chuỗi phản ứng sinh enzym tiêu hủy protein thành nàn noãn Các enzym proteinase tiêu hủy màng nang nỗn dẫn đến tượng phóng nỗn ( gọi tượng rụng trứng) Buồng trứng người trưởng thành có nang nỗn giai đoạn khác từ nang nguyên thủy nang nỗn chín có sẹo phóng nỗn 1.1.4 Hội chứng buồng trứng đa nang Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic Ovary Syndrome : PCOS) Stein Leventhal mô tả người phụ nữ vơ sinh có rối loạn kinh nguyệt, khơng phóng nỗn, có béo phì nam tính hóa Hai tác giả nhận định nguyên nhân gây vô sinh bệnh nhân vỏ buồng trứng q dày nên khơng thể phóng nỗn [4],[18] Từ năm 1935 đến có nhiều qua điểm chẩn đốn điều trị vơ sinh HCBTĐN khác theo giai đoạn phát triển y học Tại hội nghị quốc tế chuyên đề HCBTĐN tổ chức tháng năm 2006 Đài Loan, chuyên gia nội tiết học sinh sản xác định lịch sử nghiên cứu HCBTĐN sau: Từ năm 1935 đến 1963, HCBTĐN chẩn đoán điều trị chủ yếu dựa sở hình thể bệnh học buồng trứng Phương pháp điều trị HCBTĐN thời kỳ mở bụng cắt bỏ phần buồng trứng theo hình chêm ( cắt góc buồng trứng) mà báo cáo kết mổ cắt phần buồng trứng Stein – Leventhal số bệnh nhân có thai Từ năm 1963 đến năm 1980, người ta nghiên cứu HCBTĐN với đặc điểm lâm sàng kinh thưa, vơ kinh, béo phì, nam tính hóa, rối loạn phóng nỗn vơ sinh Phương pháp điều trị nội khoa đưa vào điều trị vô sinh cho HCBTĐN mà thuốc đầu tay clomiphen citrat Chỉ điều trị nội khoa thất bại mở bụng cắt góc buồng trứng theo phương pháp Stein-Leventhal Từ năm 1980 đến năm 1988, với phát triển Labo sinh hóa nội tiết, Yen Jcem phát rối loạn chế tiết LH tuyến yên tỷ lệ FSH/LH lớn bệnh nhân HCBTĐN ( phụ nữ bình thường tỷ lệ FSH/LH