1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan vi rút C (VGVR) đái tháo đường (ĐTĐ) hai bệnh mạn tính phổ biến giới Việt Nam Tính đến nay, số người nhiễm HCV chiếm khoảng 3% dân số giới, ước tính số lên tới 170 triệu người 350000 người tử vong nhiễm vi rút viêm gan C (HCV) năm HCV nguyên nhân hàng đầu gây tổn thương gan mạn tính, biến chứng nặng nề xơ gan, ung thư tế bào gan nguyên phát… dẫn đến giảm chất lượng sống Mặt khác, chi phí điều trị VGVR C tốn trở thành gánh nặng cho kinh tế toàn cầu [1] Ngồi gây tổn thương gan, nhiễm HCV cịn gây biểu ngồi gan tổn thương da, thận, thần kinh cơ, đặc biệt HCV gây rối loạn chuyển hố glucose, dẫn đến hội chứng chuyển hoá, kháng Insulin, tiền đái tháo đường đái tháo đường type [2], [3] Năm 2003, giới có 194 triệu người chẩn đoán đái tháo đường dự đoán 333 triệu người mắc đái tháo đường vào năm 2025 [4], [5] Gan từ lâu biết đến nhà máy hóa chất thể, tham gia vào tất trình dự trữ chuyển hóa glucose Vì có nhiều nghiên cứu chuyển hóa glucose gan địa có bệnh gan tiến triển Mối liên quan viêm gan virus C mạn tính đái tháo đường báo cáo Allison cộng sự, nghiên cứu bệnh đái tháo đường xuất phổ biến bệnh nhân xơ gan HCV so với bệnh nhân xơ gan nguyên khác [6] Kể từ đó, số nghiên cứu tái khẳng định điều Bệnh đái tháo đường bệnh gan tiến triển xơ gan tổn thương gan nghiêm trọng thường gặp nhiều khó khăn việc kiểm sốt đường huyết Đồng thời nhiều nghiên cứu tình trạng kháng Insulin làm giảm đáp ứng vi rút bền vững điều trị VGVR C mạn Peg-Interferon Ribavirin việc điều trị khỏi VGVR C làm giảm tỷ lệ kháng Insulin đái tháo đường type [7] Đái tháo đường VGVR C có liên quan mật thiết với dẫn đến khó khăn điều trị VGVR C kiểm soát đường huyết bệnh nhân đái tháo đường có nhiễm HCV [8] Để tìm hiểu vấn đề chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đáp ứng điều trị viêm gan C Peg-Interferon phối hợp Ribavirin bệnh nhân đái tháo đường” với mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn có đái tháo đường Đánh giá đáp ứng điều trị bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn có đái tháo đường phác đồ thuốc Peg-interferon ribavirin CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Một số vấn đề tình hình nhiễm vi rút viêm gan C 1.1.1 Lịch sử phát vi rút viêm gan C Các vi rút viêm gan A B phát lâm sàng từ năm 1964 – 1967 đến năm 1975, Prince cộng (cs) nhận thấy có trường hợp viêm gan nhiễm trùng khơng phải A, B gọi viêm gan “không A không B” Tuy nhiên, phải gần 20 năm sau người ta tìm nguyên thực gây bệnh Năm 1989, nhóm nghiên cứu M.Houghton, Q.L.Choo G.Kou kết hợp với phịng thí nghiệm viêm gan D.W.Bradley CDC (Centrer for Diseases Control - Trung tâm kiểm sốt bệnh tật) dùng E.coli nhân dịng gen vi rút phát loại ARN vi rút gọi vi rút viêm gan C (HCV) Đồng thời thời gian nghiên cứu M.Houghton lai tạo dịng vơ tính vi rút từ E.coli chủng C100-3 làm tiền đề cho sản xuất kit chẩn đoán kháng thể HCV đến năm 1995 cấu trúc HCV quan sát mơ tả đầy đủ kính hiển vi điện tử [9], [10] 1.1.2 Tình hình nhiễm vi rút viêm gan C theo phân bố điạ lý • Trên giới Theo ước tính gần đây, 185 triệu người khắp giới nhiễm HCV, có 350000 người chết năm [1] Hầu hết người nhiễm HCV khơng biết bị nhiễm người chẩn đốn chưa quan tâm theo dõi điều trị mức [11] Điều trị VGVR C mạn tính thành công đa số bệnh nhân điều trị tỷ lệ điều trị thành cơng nhóm người nước có thu nhập thấp trung bình tương tự nhóm người nước có thu nhập cao [12] Một phần ba số người VGVRC mạn tính dự đốn phát triển thành xơ gan ung thư biểu mô tế bào gan [13] Tỷ lệ nhiễm HCV thay đổi đáng kể toàn giới Những nước có tỷ lệ nhiễm HCV cao nhóm lại theo khu vực Trong đó, khu vực có tỷ lệ cao vùng Trung, Đơng Á, Bắc Phi Trung Đông Bảng 1.1 Tỷ lệ nhiễm HCV giới [1] Tỷ lệ (%) 1,4 Số lượng người nhiễm ước tính (triệu người) > 2,4 Trung Á 3,8 > 2,9 Đông Á 3,7 > 50 Nam Á 3,4 > 50 Đông Nam Á 2,0 > 11 Australia 2,7 > 0,6 Trung Âu 2,4 > 2,9 Đông Âu 2,9 > 6,2 Tây Âu 2,4 > 10 Nam Mĩ Latinh 1,6 > 3,4 Trung Mĩ Latinh 1,6 > 0,9 Bắc Phi/Trung Đông 3,6 > 15 Bắc Mĩ 1,3 > 4,4 Vùng lãnh thổ Châu Á Thái Bình Dương Tại Việt Nam Theo số liệu công bố, tỷ lệ nhiễm HCV 1-1,8% [14] Hơn 80% bệnh nhân nhiễm HCV diễn tiến thành viêm gan mạn tính, gây ảnh hưởng đến sức khoẻ đời sống khoảng 20-30% bệnh nhân sau 10-20 năm phát triển thành xơ gan, ung thư gan [15] Tỷ lệ nhiễm HCV Hà Nội dao động từ 2-9% [16] Nhiễm HCV quần thể người bình thường 3,2-4,2%, bệnh nhân ưa chảy máu 29%, người tiêm chích ma túy 87-96,9% [17] Theo Bùi Xuân Trường cs, tỷ lệ nhiễm HCV 6,6% phân bố tuỳ theo dân tộc: dân tộc Mông 9,7%; dân tộc Giáy 6,3%; dân tộc Tày 8,1%; dân tộc Dao đỏ 5,1%,… [18] Phân bố Genotype HCV giới Việt Nam Hiện nay, nhà khoa học xác định 12 kiểu gen khác HCV, kiểu gen đưa vào áp dụng xếp vào type 1, 2, 3, 4, 5, Trong kiểu gen chiếm nhiều (46%), kiểu gen (22%), kiểu gen (13%), kiểu gen (13%), kiểu gen (2%) kiểu gen (1%) Không xác định kiểu gen kết hợp nhiều kiểu gen chiếm 3% tổng số trường hợp có anti-HCV dương tính Tuy nhiên, tuỳ theo khu vực, quốc gia tỷ lệ phân bố kiểu gen khác nhau, kiểu gen hay gặp Bắc Mỹ, Mỹ Latinh châu Âu (62-71%), riêng kiểu gen 1b chiếm chủ yếu với 26%, 39%, 50% tương ứng với châu lục kể Ở Bắc Phi Trung Đông hay gặp kiểu gen (chiếm 71%), đặc biệt Ai Cập Châu Á gặp chủ yếu kiểu gen (39%) kiểu gen (36%), tỷ lệ nhiễm HCV cao Ấn Độ Pakistan [19] Biểu đồ 1.1 Phân bố kiểu gen giới [19] Tại Việt Nam, Dunford cs (2012) nghiên cứu 8654 đối tượng có yếu tố nguy thành phố lớn Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, Khánh Hòa Cần Thơ Nghiên cứu kiểu gen 282 cá thể sau: kiểu gen 1a 33%; 1b 27 % kiểu gen chiếm đa số với 6a 18,8%; 6e 6%; 6h 4,6%; 6l 6,4% Các kiểu gen gặp Việt Nam 2a (0,4%); 3a (0,7%); 3b (1,1%) [20] Theo Chunhua Li (2014) nghiên cứu 236 đối tượng nhiễm HCV vị trí core E1 NS5B cho kết kiểu gen 1a 29 (12,3%); 1b 48 (20,3%); 2a 20 (8,5%); 2m 12 (5,1%); 6a 53 (22,5%) 6e 48 (20,3%); ngồi cịn type khơng phổ biến khác 6h, 6k, 6l, 6o, 6p, 2i 2j chiếm số Như kiểu gen chiếm đa số 53% [21] Hình 1.1 Phân bố kiểu gen Việt Nam [21] 1.2 Vi rút viêm gan C 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc vi rút viêm gan C 1.2.1.1 Hình dạng cấu trúc vi rút viêm gan C HCV thuộc họ Flaviviridae, cấu trúc chuỗi đơn RNA xoắn ốc mang 9600 nucleotide có khả thay đổi đặc tính di truyền cách nhanh chóng HCV tăng sinh với tốc độ nhanh, trung bình từ 1-2 triệu cps/ml huyết tương HCV có đường kính 55065 nm, trọng lượng phân tử khoảng 4106 dalton, gen chuỗi RNA có cực dương nằm bên trong, phần nucleocapsid bên bảo vệ lớp vỏ lipid kiên cố có chứa protein E1 E2 tạo thành phức hợp dimer [22] Hình 1.2 Cấu trúc gen HCV [22] Bộ gen ARN sợi đơn dương 9,6 kb biểu diễn cùng, với cấu trúc ARN bậc hai giản hóa vùng khơng mã hóa (NCR) 5' 3' gen lõi yếu tố nhân lên hoạt động vòng cis gốc NS5B (5B-SL3) Sự dịch mã qua trung gian vị trí tiếp nhập ribosome nội (IRES) cho sản phẩm tiền thân polyprotein, sản phẩm tiền thân xử lý thành protein cấu trúc không cấu trúc trưởng thành Số acid amin biểu diễn protein Hình thoi đen điểm vị trí phân cắt HCV polyprotein peptidase tín hiệu lưới nội sinh chất Hình thoi trắng điểm tiếp tục xử lý đầu tận C protein lõi peptidase peptid tín hiệu Các mũi tên điểm phân cắt protease NS2–3 NS3–4A HCV Các chấm E1 E2 điểm glycosyl hóa protein vỏ bao (envelope) [22] 1.2.1.2 Sự xâm nhập nhân lên HCV Hình 1.3 Sự xâm nhập nhân lên HCV tế bào vật chủ [23] HCV nhân lên chủ yếu tế bào gan, khởi đầu vi rút gắn kết vào bề mặt tế bào Sau đó, vi rút xâm lấn qua thụ thể trung gian nội bào giải phóng gen RNA vào tế bào chất, RNA dịch mã lưới nội bào Sợi RNA mang cực dương khuếch đại qua sợi RNA mang cực âm, dạng chép làm khuôn để tổng hợp nhiều sợi RNA dương khác RNA sản xuất protein xử lý lắp ráp để tạo thành vi rút vào phần bên màng huyết tương sau khỏi tế bào vật chủ [23] 1.2.2 Đáp ứng miễn dịch thể vi rút viêm gan C Cơ thể sau nhiễm HCV thường đáp ứng chống lại vi rút lại tham gia đáp ứng miễn dịch dịch thể đáp ứng miễn dich qua trung gian tế bào Tuy nhiên, miễn dịch dịch thể dường khơng có nhiều hiệu dù có chứng cho việc trung hòa đáp ứng kháng thể trực tiếp vùng E2 HVR, có lẽ đột biến trốn thoát kháng nguyên tạo nên đa dạng Phản ứng miễn dịch tế bào đóng vai trị quan trọng nhiễm trùng cấp tính nhờ tham gia tế bào CD4 CD8 [24] 1.2.2.1 Miễn dịch dịch thể HCV khỏi đáp ứng miễn dịch dịch thể HCV không bị trung hịa hồn tồn kháng thể đặc hiệu sau bị nhiễm HCV có tỷ lệ đột biến cao, đặc biệt vùng E2/NS1 làm giảm tác dụng kháng thể đặc hiệu với HCV Mặt khác, kháng thể đặc hiệu với HCV thường xuất muộn, khoảng từ 7-31 tuần sau nhiễm HCV, thời gian xuất kháng thể khác cá thể Hình 1.4 Diễn biến mạn tính [24] 1.2.2.2 Miễn dịch tế bào Hình 1.5 Khỏi tự nhiên [24] 10 Trong viêm gan cấp, để loại trừ vi rút cách hiệu cần có tham gia đáp ứng miễn dịch tự nhiên mắc phải [25] Hình 1.6 Đáp ứng miễn dịch tế bào vi rút viêm gan C [25] Sau nhiễm HCV, vi rút kích hoạt tế bào diệt tự nhiên (NK), kháng nguyên vi rút xử lý tế bào đuôi gai non (IDC) Sau trưởng thành, tế bào gai trưởng thành (MDCs) kích hoạt tế bào T-CD4 NK Tế bào T-CD4 sản xuất cytokine, IFN-γ, tác động đến tế bào lympho T gây độc tế bào (CTL) CTL cytokine có khả kiểm sốt ức chế chép HCV Tuy nhiên, có đến 80-85% VGVR C cấp chuyển sang mạn tính điều giải thích thất bại tế bào NK, tế bào đuôi gai tế bào CD4 Các cytokine sản xuất không phù hợp hiệu với tích tụ tế bào viêm không đặc hiệu hậu HCV tiếp tục nhân lên gây chết tế bào bị nhiễm [25] 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 Li C., Yuan M., Lu L., et al (2014) The genetic diversity and evolutionary history of hepatitis C virus in Vietnam Virology 468-470, 197-206 Moradpour D., Penin F., Rice C M (2007) Replication of hepatitis C virus Nat Rev Microbiol 5(6), 453-63 Hui C L, Shih Y L (2015) Hepatitis C virus: Virology, diagnosis and treatment World Journal of Hepatology 7(10), 1377-1389 Chang K M (2003) Immunopathogenesis of hepatitis C virus infection Clin Liver Dis 7(1), 89-105 Koziel M J (2005) Cellular immune responses against hepatitis C virus Clin Infect Dis 41 Suppl 1, S25-31 Nelson P K, Mathers B M, Cowie B, et al (2011) Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews Lancet 378(9791), 571-83 Tillmann H L, Thursz M (2007) Hepatitis C virus infection its role in pathogenesis J Infect Dis 195(2), 168-70 Shepard C W, Finelli L, Alter M J (2005) Global epidemiology of hepatitis C virus infection Lancet Infect Dis 5(9), 558-67 Frank C, Mohamed M K, Strickland G T, et al (2000) The role of parenteral antischistosomal therapy in the spread of hepatitis C virus in Egypt Lancet 355(9207), 887-91 Marx M A, Murugavel K G, Sivaram S, et al (2003) The association of health-care use and hepatitis C virus infection in a random sample of urban slum community residents in southern India Am J Trop Med Hyg 68(2), 258-62 Wang C S, Chang T T, Chou P (1998) Differences in risk factors for being either a hepatitis B carrier or anti-hepatitis C+ in a hepatoma-hyperendemic area in rural Taiwan J Clin Epidemiol 51(9), 733-8 Ho M S, Hsu C P, Yuh Y, et al (1997) High rate of hepatitis C virus infection in an isolated community: persistent hyperendemicity or period-related phenomena? J Med Virol 52(4), 370-6 Thomas D L, Villano S A, Riester K A, et al (1998) Perinatal transmission of hepatitis C virus from human immunodeficiency virus type 1-infected mothers Women and Infants Transmission Study J Infect Dis 177(6), 1480-8 Mast E E, Hwang L Y, Seto D S, et al (2005) Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus (HCV) and the natural history of HCV infection acquired in infancy J Infect Dis 192(11), 1880-9 Danta M, Brown D, Bhagani S, et al (2007) Recent epidemic of acute hepatitis C virus in HIV-positive men who have sex with men linked to high-risk sexual behaviours AIDS 21(8), 983-91 Van de Laar T, Pybus O, Bruisten S, et al (2009) Evidence of a large, international network of HCV transmission in HIV-positive men who have sex with men Gastroenterology 136(5), 1609-17 Jafari S, Copes R, Baharlou S, et al (2010) Tattooing and the risk of transmission of hepatitis C: a systematic review and meta-analysis Int J Infect Dis 14(11), e928-40 De Oliveira T, Pybus O G, Rambaut A, et al (2006) Molecular epidemiology: HIV-1 and HCV sequences from Libyan outbreak Nature 444(7121), 836-7 Organization W H (2014), Guidelines for screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection, Editor^Editors, p 29 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 Gerlach J T, Diepolder H M, Zachoval R, et al (2003) Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance Gastroenterology 125(1), 80-8 Thomson E C, Fleming V M, Main J, et al (2011) Predicting spontaneous clearance of acute hepatitis C virus in a large cohort of HIV-1-infected men Gut 60(6), 837-45 Benvegnu L, Gios M, Boccato S, et al (2004) Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications Gut 53(5), 744-9 Zeuzem S (2004) [Standard treatment of acute and chronic hepatitis C] Z Gastroenterol 42(8), 714-9 Orland J.R, Wright T.L, Cooper S, et al (2001) Acute hepatitis C Hepatology 33(2), 321-7 Huy T T T (2000), Viêm gan siêu vi C từ cấu trúc siêu vi đến điều trị, Nhà xuất bản Y học, Hờ Chí Minh Tong M.J, el-Farra N.S, Reikes A.R, et al (1995) Clinical outcomes after transfusionassociated hepatitis C N Engl J Med 332(22), 1463-6 Tremolada F, Casarin C, Alberti A, et al (1992) Long-term follow-up of non-A, non-B (type C) post-transfusion hepatitis J Hepatol 16(3), 273-81 Thein H.H, Yi Q, Dore G.J, et al (2008) Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression Hepatology 48(2), 418-31 El-Serag H.B, Rudolph K.L (2007) Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis Gastroenterology 132(7), 2557-76 Hoàng Gia Lợi, Vân N H (2002), Các yếu tố nguy cơ, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư gan nguyên phát Bộ Y Tê (2013), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị viêm gan vi rút C tê B Y (2016), Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút C, Editor^Editors Phiệt P H (2000), Xét nghiệm chẩn đoán nhiễm siêu vi viêm gan C, Nhà xuất bản Y học, Thành phố Hồ Chí Minh George J (2007) HCV core Antigen Detection in Seropositive Samples Journal of Medical Virology 79, 52-53 J R K., Alexander G J., Wreghitt T (2005) A real-time TaqMan method for Hepatitis C Virus genotyping Journal of Clinical Virology 34, 783-785 T O., Mizokami M., R W (1997) New hepatitis C virus (HCV) genotyping system journal of Clinical Microbiology 35(1), 201-207 Vân P H (2011) Vai trò ý nghĩa xét nghiệm huyêt sinh học phân tử chẩn đoán, giúp định điều trị theo dõi hiệu quả điều trị bệnh nhân viêm gan siêu vi mạn tính Tạp chí gan mật Việt Nam(16,17), 161-168 NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C: 2002 (2002) NIH Consens State Sci Statements 19(3), 1-46 Lim T (2014) Metabolic syndrome in chronic hepatitis C infection: does it still matter in the era of directly acting antiviral therapy? Hepat Med 6, 113-8 Shintani Y., Fujie H., Miyoshi H., et al (2004) Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance Gastroenterology 126(3), 840-8 Cheng Y., Dharancy S., Malapel M., et al (2005) Hepatitis C virus infection down-regulates the expression of peroxisome proliferator-activated receptor alpha and carnitine palmitoyl acyl-CoA transferase 1A World J Gastroenterol 11(48), 7591-6 Im S S., Kwon S K., Kim T H., et al (2007) Regulation of glucose transporter type isoform gene expression in muscle and adipocytes IUBMB Life 59(3), 134-45 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 Deng L., Adachi T., Kitayama K., et al (2008) Hepatitis C virus infection induces apoptosis through a Bax-triggered, mitochondrion-mediated, caspase 3-dependent pathway J Virol 82(21), 10375-85 Tzivion G., Dobson M., Ramakrishnan G (2011) FoxO transcription factors; Regulation by AKT and 14-3-3 proteins Biochim Biophys Acta 1813(11), 1938-45 Deng L., Shoji I., Ogawa W., et al (2011) Hepatitis C virus infection promotes hepatic gluconeogenesis through an NS5A-mediated, FoxO1-dependent pathway J Virol 85(17), 8556-68 Hanouneh I.A, Feldstein A.E, Lopez R, et al (2008) Clinical significance of metabolic syndrome in the setting of chronic hepatitis C virus infection Clin Gastroenterol Hepatol 6(5), 584-9 Negro F (2011) Mechanisms of hepatitis C virus-related insulin resistance Clin Res Hepatol Gastroenterol 35(5), 358-63 Oliveira L P., Jesus R P., Boulhosa R S., et al (2012) Metabolic syndrome in patients with chronic hepatitis C virus genotype infection who not have obesity or type diabetes Clinics (Sao Paulo) 67(3), 219-23 Desouky D E., Kasemy Z., Abdel-Hamid A E., et al (2015) Insulin resistance and prediabetes in hepatitis C virus patients Am J Med Sci 350(2), 77-80 Mason A.L, Lau J.Y, Hoang N, et al (1999) Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection Hepatology 29(2), 328-33 Mehta S.H, Brancati F.L, Strathdee S.A, et al (2003) Hepatitis C virus infection and incident type diabetes Hepatology 38(1), 50-6 Elgouhari HeshamM, Zein ClaudiaO, Hanouneh Ibrahim, et al (2009) Diabetes Mellitus Is Associated with Impaired Response to Antiviral Therapy in Chronic Hepatitis C Infection Digestive Diseases and Sciences 54(12), 2699-2705 Hung C.H, Lee C.M, Wang J.H, et al (2011) Impact of diabetes mellitus on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients treated with interferon-based antiviral therapy Int J Cancer 128(10), 2344-52 Thuỷ P T T (2001) Mối liên quan tiểu đường siêu vi viêm gan C Tạp chí Thơng tin Y dược Số chun đề gan mật, 28-32 Khanh L N T (2008) Mối liên quan nhiễm virút viêm gan C bệnh đái tháo đường typ Y Học TP Hồ Chí Minh 12(2), 81 76 Tê B Y (2014), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội tiêt - chuyển hoá, Editor^Editors, p 175 77 Castera L, Vergniol J, Foucher J, et al (2005) Prospective comparison of transient elastography, Fribrotest, APRI and liver biosy for thẻ assessment of fibrosis in chronic hepatits C Hepatol Journal 128(2), 343-350 78 Al-Hamoudi W., Mohamed H., Abaalkhail F., et al (2011) Treatment of genotype hepatitis C recurring after liver transplantation using a combination of pegylated interferon alfa-2a and ribavirin Dig Dis Sci 56(6), 1848-52 79 Hương N T T (2008), Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhận xét bước đầu tác dụng Peg-Intron Ribavirin điều trị bệnh nhân viêm gan C mạn tính, Truyền nhiễm, Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 80 Hui C K., Yuen M F., Sablon E., et al (2003) Interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C virus genotype 6: a comparison with genotype J Infect Dis 187(7), 1071-4 81 Masini M., Campani D., Boggi U., et al (2005) Hepatitis C virus infection and human pancreatic beta-cell dysfunction Diabetes Care 28(4), 940-1 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 Knobler H., Schattner A (2005) TNF-{alpha}, chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad QJM 98(1), 1-6 Nam N V (2015), Nghiên cứu tình trạng kháng Insulin dung nạp glucose bệnh nhân viêm gan C mạn tính, Nội khoa, Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội El Ray A., Asselah T., Moucari R., et al (2013) Insulin resistance: a major factor associated with significant liver fibrosis in Egyptian patients with genotype chronic hepatitis C Eur J Gastroenterol Hepatol 25(4), 421-7 Huang Y W., Yang S S., Fu S C., et al (2014) Increased risk of cirrhosis and its decompensation in chronic hepatitis C patients with new-onset diabetes: a nationwide cohort study Hepatology 60(3), 807-14 Lau J Y., Davis G L., Prescott L E., et al (1996) Distribution of hepatitis C virus genotypes determined by line probe assay in patients with chronic hepatitis C seen at tertiary referral centers in the United States Hepatitis Interventional Therapy Group Ann Intern Med 124(10), 868-76 Mason A L., Lau J Y., Hoang N., et al (1999) Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection Hepatology 29(2), 328-33 Arao M., Murase K., Kusakabe A., et al (2003) Prevalence of diabetes mellitus in Japanese patients infected chronically with hepatitis C virus J Gastroenterol 38(4), 355-60 (2014), Geneva Hui J M., Sud A., Farrell G C., et al (2003) Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus infection and fibrosis progression [corrected] Gastroenterology 125(6), 1695-704 Paul J., Preeti R., Johnson P J (2003) Association between Hepatits C, Diabetes Melitus, and race: A case control study The Americal Journal or Gastroenterology 98(2), 21162119 MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH 5-9,12,41,43,44,45,48,49,57,58,59,61 1-4,10,11,13-40,42,46,47,50-56,60,62- ... C Peg- Interferon phối hợp Ribavirin bệnh nhân đái tháo đường? ?? với m? ?c tiêu: Mô tả đ? ?c điểm lâm sàng, c? ??n lâm sàng bệnh nhân vi? ?m gan vi rút C mạn c? ? đái tháo đường Đánh giá đáp ứng điều trị bệnh. .. bệnh nhân vi? ?m gan vi rút C mạn c? ? đái tháo đường ph? ?c đồ thu? ?c Peg- interferon ribavirin 3 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Một số vấn đề tình hình nhiễm vi rút vi? ?m gan C 1.1.1 Lịch sử phát vi rút vi? ?m gan. .. điều trị Peg- IFN/RBV bệnh nhân VGVR C mạn [72] Nghiên c? ??u Chao Đài Loan 1470 bệnh nhân vi? ?m gan vi rút C mạn đái tháo đường (1999-2007) đưa chứng ảnh hưởng đái tháo đường điều trị VGVRC mạn Peg- IFN/RBV