1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm đa viêm da xếp vào nhóm bệnh tự miễn với tổn thương tình trạng viêm mạn tính bó (viêm đa cơ) có tổn thương da kèm theo (viêm da cơ) Trên lâm sàng, bệnh nhân thường có triệu chứng yếu vùng gốc chi đối xứng hai bên Ngoài tổn thương cơ, bệnh nhân có triệu chứng khớp, phổi, tim mạch tiêu hóa [1], [2] Ở người già, viêm đa viêm da kết hợp với ung thư [3], [4] Tiến triển bệnh viêm đa viêm da phụ thuộc vào mức độ tổn thương quan thể xuất tự kháng thể có huyết Trong viêm đa viêm da cơ, 80% bệnh nhân có kháng thể kháng lại thành phần bào tương nhân tế bào Những thành phần có vai trò quan trọng q trình chuyển đoạn phiên mã gen, tổng hợp protein phản ứng chống lại virut tế bào Trong kháng thể bệnh, kháng thể kháng SRP có tiên lượng xấu nhất, sau đến nhóm kháng thể kháng synthetase Viêm đa viêm da gồm nhóm bệnh có biểu triệu chứng lâm sàng không đồng nên việc xác định kháng thể đặc hiệu với bệnh quan trọng, giúp bác sỹ lâm sàng nhận biết biểu lâm sàng đặc trưng với kháng thể, tiên lượng bệnh nhân chọn phác đồ điều trị thích hợp để làm rõ chế bệnh sinh bệnh Theo kết nghiên cứu viêm đa viêm da giới, có nhiều gen biến thể gen tác động theo chế sinh học khác nhau, dẫn đến khởi phát tiến triển bệnh Trong bệnh viêm đa viêm da cơ, số gen thuộc phức hợp hòa hợp mơ chủ yếu người (HLAhuman leukocyte antigen) có liên quan chặt chẽ rõ ràng với tiến triển bệnh Đó gen thuộc HLA lớp I HLA lớp II, gen tham gia mã hóa phân tử nhận biết trình diện kháng ngun nên có vai trò quan trọng q trình điều hòa miễn dịch thể Những gen có mối liên quan chặt chẽ với kháng thể đặc hiệu bệnh bệnh nhân có biểu đặc điểm lâm sàng đặc trưng riêng tương ứng với gen Khi phân tích đồ gen từ nghiên cứu tiến hành nhiều chủng tộc người khác cho thấy, bệnh viêm đa viêm da có liên quan chặt chẽ với hai locus HLA-DRB1 HLA-DQA1 Trên giới, có nhiều nghiên cứu tìm hiểu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thay đổi miễn dịch vai trò gen chế bệnh sinh bệnh viêm đa viêm da Tại Việt Nam, có số nghiên cứu tổn thương phổi bệnh viêm đa viêm da nay, chưa có nhiều nghiên cứu tìm hiểu đặc điểm lâm sàng– cận lâm sàng, thay đổi miễn dịch gen nguy bệnh viêm đa viêm da người Việt Nam Do đó, chúng tơi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số thay đổi miễn dịch bệnh viêm đa viêm da cơ” nhằm mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng- cận lâm sàng bệnh viêm đa bệnh viêm da Khảo sát mối liên quan số tự kháng thể bệnh viêm đa bệnh viêm da với số đặc điểm bệnh Khảo sát đặc điểm số allele thuộc locus HLA-DRB1 bệnh viêm đa bệnh viêm da người Việt Nam CHƯƠNG TỔNG QUAN VỀ BỆNH VIÊM ĐA CƠ VÀ VIÊM DA CƠ 1.1 Lịch sử nghiên cứu dịch tễ học bệnh viêm đa viêm da Năm 1863, Wagner người đưa thuật ngữ viêm tự miễn miêu tả bệnh nhân có tổn thương da điển hình bệnh viêm da Sau đó, đến năm 1891, Unverricht lần đưa thuật ngữ viêm da miêu tả bệnh nhân có viêm tổn thương da kèm theo, trích dẫn từ nguồn [5] Đến năm 1975, Bohan Peter đưa tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh viêm tự miễn gồm viêm đa viêm da [6], [7] Viêm đa viêm da bệnh tự miễn gặp với tỷ lệ mắc bệnh từ 2- 10 người/1 triệu người/năm [3] Tỷ lệ mắc bệnh nói chung nữ/nam 2,5/1 Ở trẻ em bệnh kết hợp với ung thư, tỷ lệ thấp 1/1 bệnh kết hợp với bệnh tự miễn khác, tỷ lệ mắc bệnh nữ/nam 10/1 Tuổi mắc bệnh hay gặp lứa tuổi trung niên từ 40- 45 tuổi tuổi mắc bệnh tăng lên bệnh kết hợp với ung thư [8] 1.2 Những yếu tố nguy bệnh viêm đa viêm da Cho đến nay, nguyên nhân xác bệnh chưa rõ ràng Kết số nghiên cứu cho thấy, tác nhân gây nhiễm trùng, thuốc số yếu tố môi trường nguyên nhân gây khởi phát bệnh viêm đa viêm da Yếu tố gen có vai trò quan trọng chế bệnh sinh bệnh 1.2.1 Các tác nhân gây nhiễm trùng Vi khuẩn xâm nhập vào gây nên abcess với biểu tình trạng nhiễm trùng cấp tính Vi khuẩn hay gặp tụ cầu vàng Ở số bệnh nhân viêm đa viêm da cơ, có tiền sử bị nhiễm trùng cấp tính Toxoplasmosis gondii Borrelia burgdorferi gây Viêm virut cúm, coxsackie virut echo virut Viêm cấp tính kết hợp với influenza virut coxsackie virut thường xảy trẻ em tự khỏi Nhóm picorna virut (virut gây viêm não- viêm tim mengo virut) gây viêm cấp tính nhóm virut tác động lên enzym aminoacyl-tRNA synthetase, sinh tự kháng thể đặc hiệu với bệnh viêm đa viêm da 1.2.2 Thuốc: số thuốc gây nên triệu chứng giống viêm Chloroquin, Colchicin, Corticoid, Cimetidine, Ethanol, Lovastatin Penicillamine 1.2.3 Các yếu tố gen: kết nhiều nghiên cứu cho thấy, có kết hợp chặt chẽ gen HLA bệnh viêm đa bệnh viêm da 1.2.4 Các yếu tố tác động từ môi trường: tác nhân mơi trường yếu tố khởi phát dẫn đến tiến triển bệnh viêm đa viêm da Một số nghiên cứu cho thấy, bệnh viêm đa viêm da thường tiến triển vào số mùa năm Trong nghiên cứu Leff, bệnh nhân có kháng thể kháng Jo-1 thường tiến triển vào mùa xuân, bệnh nhân có kháng thể kháng SRP thường tiến triển vào mùa thu Ở bệnh nhân viêm da có kháng thể kháng Mi-2, tiếp xúc da với tia tử ngoại ánh nắng mặt trời có liên quan chặt chẽ với mức độ tiến triển bệnh Do đó, bệnh nhân viêm đa viêm da có mang gen nguy bệnh khác nhau, có thay đổi đáp ứng miễn dịch biểu lâm sàng khác tiếp xúc với tác nhân gây khởi phát bệnh từ môi trường 1.3 Các thay đổi miễn dịch bệnh viêm đa viêm da 1.3.1 Thay đổi miễn dịch đặc hiệu bệnh viêm đa viêm da Bệnh viêm đa viêm da đặc trưng thâm nhiễm tế bào viêm đơn nhân vào tổ chức cơ, dẫn đến tình trạng yếu mỏi [9] Những tế bào viêm xâm nhập vào chủ yếu tế bào lympho T đại thực bào, số bệnh nhân có thêm tế bào lympho B [10] Khi sinh thiết bệnh nhân viêm đa viêm da cơ, thấy có hai vị trí thâm nhiễm tế bào viêm tổ chức - Thứ tình trạng thâm nhiễm tế bào viêm bó cơ, gồm tế bào bạch cầu đơn nhân, chủ yếu tế bào lympho T, tập trung xung quanh tế bào hình ảnh hoại tử hay thối hóa sợi Trong tế bào lympho T, phần lớn tế bào lympho T- CD8+, ngồi có tế bào lympho T- CD4+ đại thực bào - Thứ hai tình trạng thâm nhiễm tế bào viêm vùng tổ chức liên kết xung quanh mạch máu, gồm: tế bào lympho T (chủ yếu tế bào lympho TCD4+), đại thực bào, tế bào lympho B số tế bào gai Những tế bào viêm thâm nhiễm vùng tổ chức liên kết xung quanh mạch máu chứng tỏ phản ứng miễn dịch nguyên nhân trực tiếp gây tổn thương mạch máu Tuy nhiên, có khác biệt loại tế bào lympho thâm nhiễm tổ chức hai bệnh viêm đa viêm da [11], [12] - Trong viêm da cơ, chủ yếu thâm nhiễm tế bào lympho B, đặc biệt vùng tổ chức liên kết xung quanh mạch máu [13] Các thành phần bổ thể C5, C9 lắng đọng xung quanh mạch máu bó Trong sợi cơ, có nhiều tế bào lympho T-CD8 + Ở vùng tổ chức liên kết xung quanh mạch máu xung quanh sợi cơ, có nhiều tế bào lympho T-CD4 + Các mạch máu bó bị tổn thương xảy trước tổn thương mơ khác - Trong viêm đa cơ, nhiều tế bào lympho T (chủ yếu tế bào lympho TCD8+ ) xâm nhập vào tế bào cơ, đó, có số tế bào hoạt hóa Ở vùng tổ chức liên kết xung quanh mạch máu sợi cơ, có nhiều tế bào lympho T-CD4+ trái ngược với viêm da có tế bào lympho B Trong máu bệnh nhân viêm đa viêm da cơ, giai đoạn bệnh tiến triển cấp tính, thấy giảm số lượng tế bào lympho T-CD8+ tăng số lượng tế bào lympho T, lympho B tham gia trình diện kháng nguyên Ở tế bào lympho, có nhiều receptor interleukin-2 (IL-2) marker gây hoạt hóa tế bào lympho T Các thay đổi miễn dịch với chứng thu sinh thiết chứng tỏ có nhiều chế khác gây hoạt hóa hệ thống miễn dịch, dẫn đến biểu lâm sàng đa dạng bệnh nhân viêm đa viêm da Hiện nay, yếu tố khởi phát làm tế bào viêm xâm nhập vào bó chưa rõ ràng Tuy nhiên, viêm đa viêm da cơ, phân tử gây kết dính xuất nhiều tế bào viêm xâm nhập bó tế bào Trong viêm da cơ, mao mạch thường bị tổn thương sớm tình trạng yếu xảy muộn hơn, điều chứng tỏ viêm mạch nguyên nhân dẫn đến viêm Ở thành mạch máu bị viêm, có nhiều phức hợp bổ thể lắng đọng, gây tổn thương màng tế bào nội mô thành mạch Tăng số lượng tế bào lympho B hoạt hóa tuần hồn Do vậy, đáp ứng miễn dịch dịch thể đóng vai trò quan trọng chế bệnh sinh viêm đa viêm da Ngoài thay đổi miễn dịch tế bào, huyết bệnh nhân viêm đa viêm da cơ, có nhiều kháng thể lưu hành phát Trong đó, có nhóm tự kháng thể đặc hiệu với bệnh Những kháng thể trực tiếp kháng lại protein ribonucleoprotein tế bào, thành phần quan trọng máy tổng hợp protein tế bào Những tự kháng thể thường có trực tiếp bào tương phân tử tế bào, không xuất bề mặt tế bào [12] 1.3.2 Các thay đổi miễn dịch không đặc hiệu bệnh viêm đa viêm da 1.3.2.1 Vai trò tế bào chế bệnh sinh bệnh viêm đa viêm da Bệnh viêm đa viêm da tiến triển mà khơng cần phải có nhiều tế bào viêm thâm nhiễm cơ, thân tế bào có khả tự tham gia vào q trình đáp ứng miễn dịch bệnh Những tế bào có khả nhận biết protein bị tổn thương thông qua receptor Tế bào sau nhận biết protein sinh thể stress, khởi động đường dẫn truyền, hoạt hóa ức chế gen tham gia kiểm soát phản ứng viêm thể, dẫn đến kích hoạt phản ứng viêm [14] Tế bào tham gia tổng hợp phân tử gây viêm nội sinh, có vai trò quan trọng chế bệnh sinh viêm đa viêm da Do vậy, số bệnh nhân bị viêm đa viêm da cơ, sợi tiếp tục bị viêm thoái hóa dùng thuốc ức chế miễn dịch để khống chế tế bào lympho tham gia vào phản ứng tự miễn dịch thể [15], [16] 1.3.2.2 Vai trò Toll-like receptor chế bệnh sinh bệnh viêm đa viêm da Q trình hoạt hóa Toll-like receptor cầu nối quan trọng đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không đặc hiệu receptor điều hòa xuất phân tử kích thích bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên, giúp hoạt hóa tế bào lympho T Trong bệnh viêm đa viêm da cơ, phân tử nội sinh cytokine sinh từ trình tổn thương với phản ứng miễn dịch thúc đẩy Toll-like receptor có nhiều tổ chức bệnh nhân [17] Những Toll-like receptor có nhiều làm tăng phản ứng tự miễn dịch bệnh nhân viêm đa viêm da cơ, đó, làm nặng thêm tình trạng viêm mạn tính tổ chức [12] 1.3.2.3 Vai trò cytokine chế bệnh sinh bệnh viêm đa viêm da Các cytokine tiền viêm, prostaglandin số cytokine chống viêm có nhiều tuần hoàn bệnh nhân viêm đa viêm da [18] Các chất tế bào hệ thống miễn dịch không đặc hiệu, tế bào nội mô tế bào tổng hợp nên Các cytokine có vai trò trung tâm đáp ứng miễn dịch thúc đẩy q trình hoạt hóa đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không đặc hiệu với kháng nguyên [19] Tuy nhiên, hai bệnh viêm đa viêm da có thành phần nồng độ chất cytokine khác phản ứng miễn dịch, tác nhân khởi phát, thành phần tế bào viêm tham gia vào trình tự đáp ứng miễn dịch hai bệnh khác Trong viêm đa viêm da cơ, có số cytokine xuất bệnh nhân, khơng có liên quan với triệu chứng lâm sàng giai đoạn tiến triển bệnh [20] Những cytokine gây tình trạng yếu cơ, ảnh hưởng đến q trình chuyển hóa tái tạo [19], [21], [22], [23] 1.4 Vai trò yếu tố miễn dịch chế bệnh sinh bệnh viêm đa viêm da Trong nghiên cứu bệnh viêm đa viêm da cơ, cho thấy có nhiều chế khơng phải rối loạn miễn dịch tham gia vào chế bệnh sinh bệnh [24] - Mức độ thâm nhiễm tế bào viêm tổ chức khơng có liên quan với mức độ nặng tổn thương mức độ tiến triển bệnh lâm sàng - Tổn thương cấu trúc sợi xảy mà khơng cần phải có thâm nhiễm tế bào viêm vào tổ chức - Sau dùng thuốc ức chế miễn dịch, mức độ thâm nhiễm tế bào viêm vào giảm xuống Tuy nhiên, số bệnh nhân, tế bào viêm tiếp tục thâm nhiễm vào tình trạng yếu bệnh nhân khơng cải thiện, bệnh nhân dùng corticoid liều cao thuốc ức chế miễn dịch khác - Điều trị corticoid làm giảm mức độ viêm bệnh nhân khơng có cải thiện nhiều lâm sàng - Bệnh tiếp tục tiến triển trình viêm bị ức chế Những chế rối loạn miễn dịch tham gia vào chế bệnh sinh bệnh viêm đa viêm da gồm: stress hệ thống lưới nội bào tế bào cơ, rối loạn chuyển hóa, giảm nồng độ oxy máu tổ chức cơ, trình tự tiêu tế bào thay đổi cấu trúc mạch máu [24], [25] 1.5 Vai trò gen chế bệnh sinh bệnh viêm đa viêm da 1.5.1 Tính chất gia đình bệnh viêm đa viêm da Wedgwood người báo cáo bệnh viêm da thiếu niên trẻ em sinh đôi với thời gian khởi phát bệnh xảy năm Sau có thêm nghiên cứu khác cho thấy, có hai thành viên gia đình bị bệnh viêm đa viêm da Theo kết nhiều nghiên cứu, cặp sinh đôi đồng hợp tử bị bệnh viêm đa viêm da cơ, có gen HLA-DQA1 yếu tố nguy quan trọng bệnh [26] Rider tiến hành nghiên cứu gồm hai nhóm bệnh nhân viêm đa viêm da Nhóm gồm 36 bệnh nhân lấy từ 16 gia đình độc lập, đó, gia đình có bệnh nhân chẩn đoán viêm đa viêm da Nhóm gồm 181 bệnh nhân viêm đa viêm da khơng có liên quan huyết thống chọn làm nhóm chứng Kết nghiên cứu cho thấy, 10 kháng thể đặc hiệu bệnh viêm đa viêm da gặp nhiều nhóm bệnh nhân khơng có liên quan huyết thống (nhóm chứng) so với nhóm bệnh nhân có liên quan huyết thống allele HLA-DRB1*0301 yếu tố nguy bệnh viêm đa viêm da cơ, trích dẫn từ nguồn [26] 1.5.2 Những nghiên cứu gen nguy bệnh viêm đa viêm da thuộc hệ thống kháng nguyên bạch cầu người Hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (HLA- human leukocyte antigen) hay gọi phức hợp hòa hợp mơ chủ yếu (MHC- major histocompatibility complex) Đó nhóm gen nằm nhiễm sắc thể số 6, tham gia mã hóa cho protein có chức nhận biết trình diện kháng nguyên bề mặt tế bào Các kháng nguyên HLA có vai trò quan trọng đáp ứng miễn dịch thể, gồm có: - Kháng nguyên HLA đáp ứng với phức hợp hòa hợp mơ chủ yếu lớp I, peptid bên tế bào Khi có tác nhân gây bệnh xâm nhập vào bên tế bào, phức hợp hòa hợp mơ chủ yếu lớp I nhận biết trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho T–CD8, sau tế bào lympho T-CD8 phá hủy tế bào - Kháng nguyên HLA đáp ứng với phức hợp hòa hợp mơ chủ yếu lớp II, kháng nguyên nằm bề mặt tế bào lympho T Các kháng nguyên hoạt hóa tế bào lympho T-CD4 sau đó, tế bào lympho T-CD4 hoạt hóa tế bào lympho B Những tế bào lympho B sau hoạt hóa sinh kháng thể chống lại kháng nguyên đặc hiệu - Kháng nguyên HLA đáp ứng với phức hợp hòa hợp mơ chủ yếu lớp III, kháng nguyên tham gia mã hóa thành phần hệ thống bổ thể 105 4.3.6 Mối liên quan kháng thể kháng CADM-140 với đặc điểm lâm sàng -cận lâm sàng bệnh viêm đa viêm da Trong 151 bệnh nhân nghiên cứu, 11 bệnh nhân có kháng thể kháng CADM-140 (chiếm tỷ lệ 7,3%), gồm: bệnh nhân viêm đa bệnh nhân viêm da cơ, đó, có bệnh nhân viêm da thể khơng điển hình bệnh nhân viêm da điển hình Như vậy, nghiên cứu chúng tôi, kháng thể kháng CADM140 gặp bệnh nhân viêm đa cơ, khác biệt với kết số nghiên cứu Châu Âu Nhật Bản, kháng thể gặp bệnh nhân viêm da thể không điển hình, mà khơng gặp viêm đa cơ, trích dẫn từ nguồn [65] Nguyên nhân dẫn đến khác biệt nghiên cứu tiến hành chủng tộc người khác yếu tố gen có liên quan với xuất tự kháng thể huyết bệnh nhân Những bệnh nhân viêm da có kháng thể kháng CADM-140, lâm sàng thường gặp tổn thương da điển hình bệnh gồm: loét da, ban Gottron ban màu đỏ tím quanh hốc mắt [63] Trong nhóm bệnh nhân viêm da nghiên cứu có kháng thể kháng CADM-140, chúng tơi thấy 5/6 bệnh nhân có tổn thương da điển hình bệnh mức độ tiến triển tổn thương da nặng nhiều so với nhóm bệnh nhân viêm da khơng có kháng thể, đó, 50% bệnh nhân bị loét da viêm da tiến triển nặng Theo kết số nghiên cứu, kháng thể kháng CADM-140 có liên quan chặt chẽ với tổn thương da tiến triển nặng bệnh viêm da lắng đọng fibrin thành mạch máu tế bào viêm thâm nhiễm xung quanh mạch máu da [150] Những bệnh nhân có kháng thể kháng CADM-140 thường có viêm nhẹ khơng có biểu triệu chứng viêm lâm sàng Tuy nhiên, bệnh nhân có men CK huyết tăng sinh thiết có hình ảnh tổn thương mơ bệnh học điển hình viêm tự miễn [67] Bệnh nhân tăng nguy bị viêm phổi kẽ thể tiến triển nhanh, có tiên lượng xấu khoảng 46% bệnh nhân bị tử vong suy hô hấp vòng tháng kể từ khởi phát bệnh [61] 106 Trong nghiên cứu, gồm 14 bệnh nhân viêm da có kháng thể kháng CADM-140 Nhật Bản, 71% bệnh nhân bị viêm phổi kẽ thể tiến triển cấp tính 36% bệnh nhân bị tử vong, trích dẫn từ nguồn [151] Nhóm bệnh nhân nghiên cứu có kháng thể kháng CADM-140, có mức độ viêm tiến triển nhẹ nồng độ CK trung bình nhóm (926,8 ± 1791,6 UI/l) thấp rõ rệt so với bệnh nhân có kháng thể kháng synthetase (3019 ± 5716,2 UI/l) bệnh nhân khơng có kháng thể (1565 ± 2890,1 UI/l) Kết nghiên cứu tương tự với kết nghiên cứu Nakashima R, bệnh nhân có kháng thể kháng CADM-140 có: mức độ yếu nồng độ men CK thấp so sánh với bệnh nhân khơng có kháng thể [81] Trong 11 bệnh nhân có kháng thể kháng CADM-140, chúng tơi gặp bệnh nhân bị viêm phổi kẽ (chiếm tỷ lệ 18,2%) thấp nhiều so với nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng synthetase (52,2%) Tuy nhiên, nghiên cứu Nakashima, gồm 84 bệnh nhân viêm đa viêm da Nhật Bản, 54% bệnh nhân có kháng thể kháng CADM-140 có viêm phổi kẽ thể tiến triển nhanh, 4% bệnh nhân khơng có kháng thể có viêm phổi kẽ thể tiến triển nhanh, trích dẫn từ nguồn [65] Nguyên nhân dẫn đến khác biệt phụ thuộc vào tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu, thời gian mắc bệnh thăm dò cận lâm sàng để phát tổn thương phổi Tuy có kháng thể kháng CADM-140 viêm phổi kẽ thể tiến triển nhanh gặp nhiều bệnh nhân viêm da thể khơng điển hình so với viêm da điển hình [150] Trong nghiên cứu theo dõi dọc, gồm bệnh nhân viêm da thể khơng điển hình có kháng thể kháng CADM-140, thấy có mối liên quan chặt chẽ nồng độ kháng thể kháng CADM-140 huyết mức độ tiến triển bệnh Bệnh thuyên giảm nồng độ kháng thể giảm xuống bệnh tiếp tục tiến triển nồng độ kháng thể máu tăng cao, bệnh nhân điều trị [152] Vì vậy, bệnh nhân viêm da thể 107 khơng điển hình có viêm phổi kẽ, việc phát kháng thể kháng CADM-140 huyết có giá trị tiên lượng mức độ tiến triển viêm phổi kẽ tiến triển bệnh, trích dẫn từ nguồn [153] Trong nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng CADM-140, triệu chứng viêm khớp- đau khớp hội chứng Raynaud thường gặp rõ rệt so với nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng synthetase nhóm bệnh nhân khơng có kháng thể Kết nghiên cứu tương tự với kết nghiên cứu Fiorentino, thấy bệnh nhân viêm đa viêm da có kháng thể kháng CADM-140 tăng nguy bị loét miệng- đau miệng đau khớp- viêm khớp, trích dẫn từ nguồn [63] Như vậy, nhóm bệnh nhân viêm da nghiên cứu có kháng thể kháng CADM140 thường có tổn thương da điển hình tiến triển nặng, đặc biệt tình trạng loét da thâm nhiễm tế bào viêm xung quanh mạch máu da Tuy nhiên, bệnh nhân nghiên cứu có kháng thể hay gặp viêm mức độ nhẹ viêm phổi kẽ có tỷ lệ thấp Các bệnh nhân thường có đáp ứng với điều trị corticoid có tiên lượng tốt 4.3.7 Mối liên quan kháng thể kháng p155/140 với đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh viêm đa viêm da Trong nghiên cứu, 5/151 bệnh nhân có kháng thể kháng p155/140 (chiếm tỷ lệ 3,3%) Theo kết số nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ kháng thể kháng p155/140 người Châu Á thấp so với người Châu Âu nguyên nhân dẫn đến khác biệt khác biệt chủng tộc nghiên cứu, giống kháng thể kháng CADM-140 gặp nhiều người Châu Á so với người Châu Âu [70] Theo nhiều nghiên cứu, kháng thể kháng p155/140 yếu tố nguy quan trọng bệnh viêm đa viêm da kết hợp với ung thư, đặc biệt viêm da [154], [155], [156] Trong nghiên cứu Trallero Araguas, gồm 312 108 bệnh nhân viêm da cơ, thấy nguy bị ung thư kết hợp bệnh nhân có kháng thể kháng p155/140 tăng 27,28 lần so với bệnh nhân khơng có kháng thể này, trích dẫn từ nguồn [133] Do đó, bệnh nhân viêm đa viêm da cơ, đặc biệt viêm da cơ, việc xét nghiệm tìm kháng thể huyết bệnh cần thiết lâm sàng Tuy nhiên, nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng p155/140, chúng tơi khơng gặp bệnh nhân có ung thư kết hợp, nguyên nhân số lượng bệnh nhân có kháng thể kháng p155/140 nghiên cứu chúng tơi (5 bệnh nhân) so với nghiên cứu khác Ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu có kháng thể kháng p155/140, viêm phổi kẽ chiếm tỷ lệ cao (60%) Tuy nhiên, nghiên cứu Nhật Bản, tỷ lệ viêm phổi kẽ nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng p155/140 thấp nhiều so với nhóm bệnh nhân khơng có kháng thể [155], [157] Nguyên nhân dẫn đến khác biệt nghiên cứu tiến hành chủng tộc khác yếu tố gen có vai trò quan trọng biểu lâm sàng- cận lâm sàng bệnh Những bệnh nhân viêm da có kháng thể kháng p155/140 thường có tổn thương da điển hình bệnh Trong nghiên cứu, chúng tơi thấy bệnh nhân viêm da có kháng thể kháng p155/140, có tổn thương da như: ban Gottron ban màu đỏ tím quanh hốc mắt Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu có kháng thể kháng p155/140, hay gặp tổn thương viêm phổi kẽ Do đó, bệnh nhân có kháng thể cần làm xét nghiệm như: chụp C.T.Scanner phổi lớp mỏng có độ phân dải cao thăm dò dung tích phổi, để phát sớm tổn thương viêm phổi kẽ cho bệnh nhân Các bệnh nhân có kháng thể kháng p155/140 cần làm xét nghiệm sàng lọc để phát sớm ung thư kháng thể yếu tố nguy cao viêm đa viêm da kết hợp với ung thư, đặc biệt viêm da 109 Trong bệnh viêm đa viêm da cơ, ung thư viêm phổi kẽ nguyên nhân hàng đầu làm bệnh nhân tử vong 4.3.8 Mối liên quan kháng thể kháng p140 với đặc điểm lâm sàng - cận lâm sàng bệnh viêm đa viêm da Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, 2/151 bệnh nhân có kháng thể kháng p140 (chiếm tỷ lệ 1,3%), gồm bệnh nhân viêm đa bệnh nhân viêm da Tỷ lệ kháng thể kháng p140 nghiên cứu tương tự với kết nghiên cứu Ichimura, gồm 507 bệnh nhân viêm đa viêm da Nhật Bản, tỷ lệ kháng thể kháng p140 nhóm bệnh nhân viêm đa viêm da 1,6%, trích dẫn từ nguồn [157] Tuy nhiên, nghiên cứu khác Kang EH gồm 49 bệnh nhân viêm đa viêm da Hàn Quốc, thấy kháng thể hay gặp kháng thể kháng p140 (chiếm tỷ lệ 18,4%) [158] Vì vậy, yếu tố gen giữ vai trò quan trọng chế bệnh sinh bệnh tỷ lệ kháng thể kháng p140 viêm đa viêm da khác chủng tộc nghiên cứu Kháng thể kháng p140 thường kết hợp với viêm phổi kẽ thể tiến triển nhanh, yếu mức độ nặng, viêm nhiều khớp, viêm mạch ruột, loét da có ban gan bàn tay gây đau Bệnh nhân đáp ứng với điều trị corticoid thuốc ức chế miễn dịch nên có tỷ lệ tử vong cao [130] Trong nghiên cứu, bệnh nhân có kháng thể kháng p140, có viêm tiến triển mức độ nặng biểu triệu chứng toàn thân rõ rệt như: sốt cao, sút cân, mệt mỏi nhiều, hội chứng Raynaud Viêm phổi kẽ gặp bệnh nhân với triệu chứng ho khan khó thở nhiều Ngồi ra, bệnh nhân viêm da có tổn thương da điển hình bệnh với mức độ tiến triển nặng (VAS da = 10/10) Trong nghiên cứu, gồm 25 bệnh nhân viêm da có viêm phổi kẽ, thấy bệnh nhân có kháng thể kháng p140 thường có viêm phổi kẽ thể điển hình 110 tổn thương phế nang lan tỏa tỷ lệ tử vong cao (50%), trích dẫn từ nguồn [130] 4.3.9 Mối liên quan kháng thể kháng SAE với đặc điểm lâm sàng - cận lâm sàng bệnh viêm đa viêm da Trong nghiên cứu, chúng tơi gặp bệnh nhân có kháng thể kháng SAE Đó bệnh nhân nữ, 34 tuổi, chẩn đoán viêm đa Trên lâm sàng, bệnh nhân có viêm mức độ nhẹ CK không tăng Theo nhiều nghiên cứu, kháng thể kháng SAE gặp bệnh nhân viêm da thể khơng điển hình, sau bệnh tiến triển, bệnh nhân xuất thêm triệu chứng viêm toàn thân Viêm phổi kẽ chiếm tỷ lệ thấp bệnh nhân có kháng thể kháng SAE [67] 4.3.10 Mối liên quan kháng thể kháng Ku với đặc điểm lâm sàng - cận lâm sàng bệnh viêm đa viêm da Trong 151 bệnh nhân nghiên cứu, 10 bệnh nhân có kháng thể kháng Ku (chiếm tỷ lệ 6,6%) gặp nhiều bệnh nhân viêm đa Kết tương tự với kết nghiên cứu Cavazzana, thấy kháng thể kháng Ku gặp nhiều trong: viêm đa lupus ban đỏ hệ thống, trích dẫn từ nguồn [159] Trong nghiên cứu, chúng tơi thấy triệu chứng đau khớp- viêm khớp hay gặp bệnh nhân có kháng thể kháng Ku (chiếm tỷ lệ 50%) viêm phổi kẽ hội chứng Raynaud gặp Các bệnh nhân bị viêm mức độ nhẹ trung bình, khơng gặp bệnh nhân có viêm tiến triển nặng Những bệnh nhân có kháng thể kháng Ku, thường có tiên lượng tốt đáp ứng với điều trị corticoid Tuy nhiên, số nghiên cứu, bệnh nhân có kháng thể kháng Ku thường có viêm phổi kẽ, viêm tự miễn, viêm khớp, hội chứng Raynaud khô miệng [159] 111 4.4 Đặc điểm số allele thuộc locus HLA-DRB1 bệnh nhân viêm đa viêm da Các allele thuộc HLA lớp II có liên quan chặt chẽ với biểu lâm sàng kháng thể đặc hiệu bệnh viêm đa viêm da Sự khác biệt allele thuộc HLA lớp II kết hợp với bệnh viêm đa viêm da nguyên nhân dẫn đến khác biệt tự kháng thể bệnh Các allele đặc hiệu có vai trò quan trọng việc xác định thể lâm sàng bệnh viêm đa viêm da yếu tố nguy cho xuất nhiều kháng thể đặc hiệu huyết bệnh nhân Khi phân tích tần suất bắt gặp allele thuộc locus HLA-DRB1 151 bệnh nhân viêm đa viêm da nhóm chứng gồm 113 người khỏe mạnh, thấy tỷ lệ mang allele HLA-DRB1*12 nhóm bệnh nhân nghiên cứu cao so với nhóm chứng Tỷ lệ mang allele HLA-DRB1*16 nhóm bệnh nhân nghiên cứu nhóm bệnh nhân có kháng thể đặc hiệu với bệnh thấp so với nhóm chứng Như vậy, kết nghiên cứu khác biệt so sánh với kết nghiên cứu khác người Châu Âu, Mỹ gốc Phi Châu Á Nguyên nhân dẫn đến khác biệt do: nghiên cứu tiến hành vùng địa lý khác nhau, tiếp xúc với yếu tố mơi trường khác nhau, tính đa dạng gen quần thể nghiên cứu khác nhau, số lượng allele HLA phân tích khác nhau, phương pháp nghiên cứu khác nhau, sai số hệ thống, thành phần giới tuổi nghiên cứu khác Trong nghiên cứu người Mỹ gốc Châu Âu, allele HLA-DRB1*0301 yếu tố nguy bệnh viêm đa viêm da giống người Mỹ gốc Phi [84], [85] Tuy nhiên, nghiên cứu viêm đa viêm da Nhật Bản, HLA-DRB1*08 yếu tố nguy bệnh [86], [87] 112 Trong nghiên cứu, chúng tơi thấy nhóm bệnh nhân viêm da có tỷ lệ mang allele HLA-DRB1*04 cao so với nhóm chứng Tuy nhiên, nghiên cứu người Mỹ gốc Phi, thấy HLA-DRB1*04 yếu tố bảo vệ kháng thể kháng synthetase bệnh nhân viêm đa viêm da [83] Cho đến nay, nguyên nhân xác bệnh viêm đa viêm da chưa rõ ràng, kết nhiều nghiên cứu cho thấy, tương tác yếu tố gen môi trường dẫn đến tiến triển bệnh Trong nghiên cứu Chinoy H, gồm 557 bệnh nhân viêm đa viêm da Châu Âu, tỷ lệ hút thuốc bệnh nhân có kháng thể kháng Jo-1 cao so với bệnh nhân khơng có kháng thể Có liên quan chặt chẽ HLA-DRB1*03 kháng thể kháng Jo-1 Ở nhóm bệnh nhân có hút thuốc lá, tỷ lệ mang allele HLADRB1*03 cao so với nhóm bệnh nhân khơng hút thuốc Do đó, hút thuốc làm tăng nguy xuất kháng thể kháng Jo-1 bệnh nhân viêm tự miễn có mang allele HLA-DRB1*03 allele tương tác với hút thuốc dẫn đến xuất kháng thể kháng Jo-1 [160] Như vậy, trình tương tác yếu tố gen môi trường (hút thuốc lá) dẫn đến tiến triển bệnh Trong 151 bệnh nhân nghiên cứu, tỷ lệ mang allele HLA-DRB1*14 nhóm bệnh nhân có kháng thể đặc hiệu với bệnh, đặc biệt với nhóm có kháng thể kháng SRP, cao rõ rệt so với nhóm bệnh nhân khơng có kháng thể huyết Tuy nhiên, nhóm bệnh nhân nghiên cứu có kháng thể kháng synthetase kháng CADM-140 có tỷ lệ allele HLA-DRB1*09 thấp nhiều so với nhóm bệnh nhân khơng có kháng thể Tỷ lệ mang allele HLA-DRB1*15 nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng synthetase, kháng Jo-1 kháng Mi-2 thấp rõ rệt so với nhóm bệnh nhân khơng có kháng thể 113 Các allele HLA marker dẫn đến khác biệt biểu lâm sàng kháng thể thể bệnh thuộc nhóm bệnh viêm tự miễn Những allele HLA góp phần khẳng định có nhiều chế sinh bệnh học khác nhóm bệnh viêm tự miễn, dẫn đến tính khơng đồng bệnh Khơng chủng tộc người khác mà chủng tộc có biểu lâm sàng kháng thể đặc hiệu bệnh khác [83], [161] Trong nghiên cứu Gao X Trung Quốc, gồm 91 bệnh nhân viêm đa viêm da nhóm chứng gồm 113 người khỏe mạnh Kết phân tích gen cho thấy, HLA-DRB1*04 HLA-DRB1*12 yếu tố nguy viêm đa viêm da có viêm phổi kẽ HLA-DRB1*07 yếu tố nguy bệnh viêm da HLA-DRB1*03 yếu tố bảo vệ chống lại tiến triển bệnh viêm da [162] Trong nghiên cứu chúng tơi, tỷ lệ mang allele HLA-DRB1*12 nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng Jo-1 kháng CADM-140 cao so với nhóm bệnh nhân khơng có kháng thể tỷ lệ allele nhóm bệnh nhân có kháng thể kháng Mi-2 kháng p155/140 lại thấp so với nhóm khơng có kháng thể Có nhiều gen liên quan đến tiến triển bệnh viêm đa viêm da cơ, đó, gen có ảnh hưởng khác đến q trình tiến triển bệnh Ngoài ra, quần thể khác chia sẻ gen nguy bệnh giống Trong nghiên cứu Rider LG, gồm 151 bệnh nhân người Mỹ gốc Châu Âu 50 bệnh nhân người Hàn Quốc bị viêm đa viêm da cơ, nhóm bệnh nhân có biểu lâm sàng tỷ lệ kháng thể Ở nhóm bệnh nhân người Hàn Quốc, khơng tìm thấy allele thuộc locus HLA-DRB1 yếu tố nguy bệnh Còn nhóm bệnh nhân người Mỹ gốc Châu Âu, HLADRB1*0301 yếu tố nguy bệnh Như vậy, nhóm bệnh nhân người Mỹ 114 gốc Châu Âu người Hàn Quốc có biểu lâm sàng tỷ lệ kháng thể giống yếu tố gen nguy nhóm bệnh nhân lại khác Nguyên nhân dẫn đến tượng do: tác nhân môi trường gây khởi phát bệnh khác nhau, tác động lên chủ thể mang gen khác cuối dẫn đến rối loạn miễn dịch, biểu lâm sàng bệnh giống [28] Trong nghiên cứu người Trung Quốc, HLA-DRB1*07 yếu tố nguy bệnh viêm da lại yếu tố bảo vệ chống lại tiến triển bệnh viêm đa viêm da người Châu Âu người Mỹ gốc Phi Như vậy, HLADRB1*07 có ảnh hưởng trái ngược lên bệnh viêm đa viêm da quần thể khác Nguyên nhân do: nghiên cứu có số lượng bệnh nhân ít, khơng đại diện cho quần thể, chế sinh bệnh học bệnh khác nhau, yếu tố nguy mơi trường khác có nhiều gen nguy dẫn đến tiến triển bệnh chưa xác định [162] Theo kết số nghiên cứu, bệnh viêm đa viêm da có chế sinh bệnh học khác nhau, đó, viêm da gây đáp ứng miễn dịch dịch thể, viêm đa gây đáp ứng miễn dịch tế bào Do đó, bệnh viêm đa viêm da có gen nguy gen bảo vệ chống lại tiến triển bệnh khác Kết nghiên cứu chúng tơi góp phần cho thấy, bác sỹ lâm sàng phân nhóm bệnh viêm đa viêm da thành thể lâm sàng dựa vào đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kháng thể đặc hiệu bệnh, yếu tố gen nguy cơ- gen bảo vệ chống lại tiến triển bệnh yếu tố chủng tộc Đó sở giúp cho bác sỹ lâm sàng tiên lượng bệnh nhân lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp cho bệnh nhân MỘT SỐ HÌNH ẢNH MINH HỌA Hình 4.1: Hình ảnh đơng đặc dạng kính mờ phim chụp C.T.Scanner phổi lớp mỏng có độ phân dải cao BN Nguyễn Thị L, Nữ- 48 tuổi, chẩn đoán viêm đa Trên lâm sàng, bệnh nhân có viêm mức độ nhẹ với VAS = 4/10, viêm khớp, khơng có hội chứng Raynaud Bệnh nhân có ho khan, khơng khó thở, đo chức hơ hấp có rối loạn thơng khí hạn chế, có tăng áp động mạch phổi Cận lâm sàng: men CK tăng (494 UI/L), thiếu máu, số đánh giá mức độ viêm tăng có kháng thể kháng Jo-1 huyết Hình 4.2: Hình ảnh tổ ong phim chụp C.T.Scanner phổi lớp mỏng có độ phân dải cao BN Bùi Thị Ng, Nữ- 40 tuổi, chẩn đốn viêm da cơ, có thời gian mắc bệnh 12 tháng Trên lâm sàng, BN có sốt, sút cân, mệt mỏi nhiều, có ban đỏ da, viêm mức độ trung bình, đau khớp- viêm khớp BN có biểu triệu chứng hơ hấp gồm ho khan, khó thở Xét nghiệm: men CK huyết tăng (1238 UI/l), protein C phản ứng khơng tăng, có kháng thể kháng CADM-140 huyết Hình 4.3: Hình ảnh xơ phổi phim chụp Xquang phổi thường quy quy Hình 4.5: Hình ảnh giãn phế quản phim chụp C.T.Scanner phổi lớp mỏng có độ phân dải cao Hình 4.4: Hình ảnh đơng đặc dạng kính mờ hình ảnh tổ ong phim chụp C.T.Scanner phổi lớp mỏng có độ phân dải cao Hình 4.6: Hình ảnh viêm phổi điển hình phim chụp C.T.Scanner phổi lớp mỏng có độ phân dải cao Bệnh nhân Đồn Thị H, Nữ- 54 tuổi, chẩn đốn viêm đa Trên lâm sàng, tồn thân BN có sốt, sút cân, mệt mỏi nhiều, viêm tiến triển nặng, VAS = 8/10, đau khớpviêm khớp, hội chứng Raynaud BN có biểu triệu chứng hơ hấp ho khan- khó thở, đo chức hơ hấp có rối loạn thơng khí hạn chế Xét nghiệm: có men CK huyết tăng cao (2854 U/l), CRP tăng bệnh nhân khơng có kháng thể bệnh viêm tự miễn huyết KẾT LUẬN Qua nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số thay đổi miễn dịch 151 bệnh nhân viêm đa viêm da cơ, rút số kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng - cận lâm sàng bệnh viêm đa bệnh viêm da - Tỷ lệ mắc bệnh nữ/nam = 3,3/1, bệnh nhân lứa tuổi từ 41- 60 tuổi chiếm tỷ lệ cao (43,71%) - Yếu nhóm chi hay gặp so với yếu nhóm chi gốc chi yếu nhiều so với chi - 61,6% bệnh nhân nghiên cứu có tăng men CK huyết tổn thương phát làm điện gặp 82,8% bệnh nhân - Nhóm bệnh nhân viêm da có mức độ tổn thương khớp nhiều tiến triển nặng rõ rệt so với nhóm bệnh nhân viêm đa (có ý nghĩa với p