BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI THỤC THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU MƠ HÌNH, ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG BỆNH SUY GIẢM MIỄN DỊCH TIÊN PHÁT TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI THỤC THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU MƠ HÌNH, ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG BỆNH SUY GIẢM MIỄN DỊCH TIÊN PHÁT TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 60720135 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Lê Thị Minh Hương HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Qua trình học cao học hoàn thành luận văn, nỗ lực thân, em nhận nhiều giúp đỡ từ phía thầy cơ, gia đình bạn bè Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc: Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Lê Thị Minh Hương, người thầy trực tiếp hướng dẫn, tận tình dạy bảo tạo điều kiện giúp đỡ cho em suốt trình thực luận văn Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Ban giám hiệu trường Đại học Y Hà nội, Phòng Quản lý Đào tạo sau đại học, thầy cô giáo Bộ môn Nhi tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em trình học tập nghiên cứu Em xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương ban lãnh đạo khoa đồng nghiệp công tác khoa Miễn dịch Dị ứng - Khớp tạo điều kiện thuận lợi, nhiệt tình giúp đỡ em hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sĩ hội đồng thông qua đề cương hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp tận tình bảo đóng góp nhiều ý kiến q báu giúp tơi hoàn thiện luận văn Sau cùng, xin cảm ơn gia đình, người thân bạn bè ln quan tâm, động viên, giúp đỡ em suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 18 tháng 10 năm 2018 Người cam đoan Thục Thanh Huyền LỜI CAM ĐOAN Tôi Thục Thanh Huyền, học viên lớp Cao học khóa 25 - Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Lê Thị Minh Hương Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 18 tháng 10 năm 2018 Người cam đoan Thục Thanh Huyền DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADA : thiếu hụt ADA (adenosine deaminase deficiency) ARA : di truyền lặn nhiễm sắc thể thường (autosomal recessive inheritance) CGD : Bệnh u hạt mạn tính (Chronic granulomatous disease) CVID : Suy giảm miễn dịch biến thiên phổ biến (Common variable immunodeficiency) DGS : Hội chứng Di Geogre (DiGeogre syndrome) ESID : Hội SGMD châu Âu (European Society for Immunodeficiencies) EDA-ID : chứng loạn sản ngoại bì giảm tiết mồ kèm suy giảm miễn dịch (anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency) HIES : Hội chứng tăng IgE(Hyper IgE syndrome) HLH : Hội chứng thực bào tế bào máu (Hemophangocytic lymphohistiocytosis) IBD : bệnh ruột viêm (inflammatory bowel disease) Ig : globulin miễn dịch (immunoglobulin) IPEX : Hội chứng bất thường miễn dịch đa tuyến nội tiết, ruột liên kết NST X (Immune dysregulation polyendocrinopathy X-linked syndrome) IVIG : Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (Intravenous immunoglobulin) LAD : Giảm khả kết dính bạch cầu (Leukocyte adhesion deficiency) LRTI : Nhiễm trùng đường hô hấp (Low respiratory tract infection) MHC : Phức hợp hịa hợp mơ chủ yếu (major histocompatibility complex) MSMD : Bệnh nhạy cảm với mycobacterium theo quy luật Menđen (Mendelian susceptibility to mycobacterial disease) NEMO (Nuclear factor-kappa B Essential Modulator) NK : Tế bào diệt tự nhiên (natural killer) SCID : Suy giảm miễn dịch nặng kết hợp (Severe combined immunodeficiencies) SGMD : Suy giảm miễn dịch SGMDBS : Suy giảm miễn dịch bẩm sinh SGMDTP : Suy giảm miễn dịch tiên phát URTI : Nhiễm trùng đường hô hấp (Upper respiratory tract infection) WAS : Hội chứng Wiskott-Aldrich (Wiskott-Aldrich syndrome) XLA : Bệnh khơng có globulin miễn dịch liên kết NST X (X-linked agammaglobulinemia) MỤC LỤC BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Hệ miễn dịch .3 1.1.1 Miễn dịch tự nhiên 1.1.2 Miễn dịch thu 1.2 Suy giảm miễn dịch tiên phát 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Sơ lược lịch sử 1.2.3 Dịch tễ học 1.2.4 Phân loại 1.2.5 Tiếp cận chẩn đoán SGMDTP 16 1.2.6 Một số bệnh SGMDTP thường gặp 22 1.3 Tình hình bệnh SGMDTP giới 28 1.4 Tình hình bệnh SGMDTP Việt Nam 29 CHƯƠNG 31 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Đối tượng nghiên cứu .31 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 31 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 32 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 32 2.2.1 Thời gian nghiên cứu .32 2.2.2 Địa điểm nghiên cứu .33 2.3 Thiết kế nghiên cứu 33 2.4 Mẫu nghiên cứu 33 2.5 Biến số, số nghiên cứu 33 2.5.1 Mơ hình bệnh SGMDTP 33 2.5.2 Đặc điểm lâm sàng 33 2.5.3 Đặc điểm cận lâm sàng 34 2.6 Kỹ thuật công cụ thu thập thông tin 34 2.7 Sai số khống chế sai số .35 2.8 Quản lý phân tích số liệu: 35 2.9 Đạo đức nghiên cứu 35 CHƯƠNG 36 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Mơ hình bệnh SGMDTP bệnh viện Nhi Trung ương 36 3.1.1 Phân bố tuổi .36 3.1.2 Giới tính 36 3.1.3 Dân tộc .37 3.1.4 Địa dư .38 Nhận xét: Bệnh nhân đến từ 30 tỉnh thành nước, phần lớn khu vực miền Bắc, Hà Nội chiếm 18%, sau tỉnh Thanh Hóa (10,5%), Nghệ An (7,6%), Nam Định (6,4%) Khoảng 4% bệnh nhân đến từ tỉnh Hà Nam, Hải Dương, Hải Phịng, Hịa Bình, Hưng n, Ninh Bình, Phú Thọ 38 3.1.5 Số lượng bệnh nhân qua năm 39 3.1.6 Phân loại thể bệnh 39 3.2 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh SGMDTP bệnh viện Nhi Trung ương .40 3.2.1 Tiền sử gia đình .41 41 3.2.2 Tuổi xuất triệu chứng 41 Triệu chứng thường xuất lúc tháng tuổi, trung bình 5,7±8,7 tháng Hai mươi lăm phần trăm bệnh nhân có triệu chứng tháng đầu sau sinh 75% bệnh nhân khởi phát bệnh trước tháng tuổi 41 Nhận xét: đa số bệnh nhân XLA biểu bệnh lúc đến 10 tháng tuổi, bệnh nhân WAS biểu bệnh sớm tháng sau sinh Các triệu chứng SCID DGS xuất lúc 2-3 tháng tuổi Tuổi trung bình xuất triệu chứng bệnh nhân GBCHBS tháng tuổi 41 3.2.3 Các triệu chứng xuất 42 42 Nhận xét: 5,2% bệnh nhân bị nhiễm khuẩn từ thời kỳ sơ sinh 8,7% bệnh nhân có triệu chứng tiêu hóa tiêu chảy kéo dài, tiêu chảy nhiễm khuẩn 38,4% bệnh nhân biểu triệu chứng viêm phổi Ngồi số bệnh nhân có triệu chứng khác tím sau sinh, mặt bất thường, viêm rốn, chậm phát triển thể chất bệnh nhân phát bệnh sớm (dựa tiền sử gia đình) chưa có triệu chứng lâm sàng 42 3.2.4 Thời gian chẩn đoán trễ 42 3.2.5 Triệu chứng lâm sàng .43 3.2.6 Tần suất nhiễm trùng theo thể bệnh 46 3.2.7 Đặc điểm cận lâm sàng 47 3.2.7.1 Nồng độ Immunoglobulin huyết theo thể bệnh .47 45/172 bệnh nhân tìm thấy nguyên nhiễm trùng thời điểm chẩn đoán SGMDTP 49 3.2.8 Tỷ lệ tử vong 50 3.2.9 Nguyên nhân tử vong 51 3.2.10 Một số đặc điểm khác theo thể bệnh 52 Đặc điểm dị tật tim mạch bệnh nhân DiGeorge 52 52 Một số bất thường khác bệnh nhân DiGeorge 52 CHƯƠNG 55 BÀN LUẬN 55 4.1 Mơ hình bệnh SGMDTP bệnh viện Nhi Trung ương 55 4.1.1 Tỷ lệ mắc bệnh 55 4.1.2 Nhận xét đặc điểm phân bố tuổi, giới, dân tộc, địa dư .55 4.1.3 Phân bố thể bệnh 57 4.1.4 Số lượng bệnh nhân qua năm 58 4.2 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh SGMDTP bệnh viện Nhi Trung ương .59 4.2.1 Tiền sử gia đình .59 4.2.2 Tuổi khởi phát triệu chứng 59 4.2.3 Thời gian chẩn đoán 60 4.2.4 Triệu chứng lâm sàng .61 4.2.5 Đặc điểm cận lâm sàng 64 4.2.6 Căn nguyên vi sinh 65 4.2.7 Kết xét nghiệm di truyền 66 4.2.8 Tỷ lệ tử vong 68 4.2.9 Nguyên nhân tử vong 69 4.2.10 Một số đặc điểm khác theo thể bệnh 70 Bệnh nhân HIES có triệu chứng lâm sàng liên quan tới bất thường hệ miễn dịch bao gồm: nhiễm khuẩn tái diễn da, xoang, phổi, thường gây tụ cầu 3/4 trường hợp HIES xuất tổn thương da vòng tháng đầu đời Nhiễm trùng đường hô hấp (viêm xoang, viêm tai giữa, viêm tai xương chũm…) hay gặp Trong giai đoạn đầu tuổi trưởng thành, 50% bệnh nhân có nhiều đợt viêm phổi tái diễn 74 Một nhiễm khuẩn mạn tính khác bệnh nhân HIES nhiễm nấm candida mạn tính tái diễn móng niêm mạc miệng, họng Các biểu phù hợp với kết nghiên cứu 74 Bất thường hệ xương gây mặt đặc biệt, cong vẹo cột sống, giảm mật độ xương, dễ bị gãy xương, giảm tiêu chân gây chậm rụng sữa Các bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi tuổi cịn nhỏ nên chưa biểu đầy đủ triệu chứng .74 4.3 Hạn chế đề tài 74 KẾT LUẬN 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 67 tích đột biến gen thưc 1051 bệnh nhân nghi ngờ mắc SGMDTP (trung bình 1,4 xét nghiệm phân tích gen bệnh nhân) 509 trường hợp chiếm 48% chẩn đốn xác định mắc SGMDTP Trong đó, gen BTK gây bệnh XLA chiếm tỷ lệ cao nhất, sau đến gen gây bệnh WAS, SCID, HIGM, HIES Nghiên cứu cho kết tương tự với 21/ 24 bệnh nhân nghi ngờ mắc XLA tìm thấy đột biến gen BTK Các đột biến gen tìm thấy khoảng 85% bệnh nhân SCID Số lượng gen đột biến xác định có liên quan đến nhóm bệnh ngày tăng lên công bố y văn Theo nghiên cứu YL Lau 60 bệnh nhân SCID, đột biến gen IL2RG chiếm 71,6%, đột biến JAK3 IL-7Rα chiếm 3,3%, 6,6% bệnh nhân có đột biến Artemis, 5% bệnh nhân đột biến RAG2 10% bệnh nhân đột biến RAG1 Xếp theo thứ tự đột biến gen gây SCID thường gặp IL2RG>RAG1>Artemis>RAG2> IL-7Rα JAK3 Trong nghiên cứu có 4/ 19 bệnh nhân SCID xét nghiệm tìm thấy đột biến gen Đó gen ADA, IL2RG, IL7R, JAK3 Một số bệnh nhân làm xét nghiệm phân tích gen theo phương pháp PCR mồi đơn chưa tìm thấy đột biến, cần làm giải trình tự gen tồn bộ- kỹ thuật địi hỏi thời gian tiền nhiều Các bệnh nhân cịn lại chưa có điều kiện làm phân tích gen XLA rối loạn liên kết với NST X nên gặp trai, nhiên gần người ta thấy có trẻ gái bị SGMD kiểu XLA bệnh khơng có gammaglobulin máu di truyền lặn NST thường (ARA) Một số gen tìm thấy µ heavy chain (IGHM); λ5 (IGLL1); lgα (CD79A); lgß (CD79B); BLNK (BLNK) Trong nghiên cứu có bệnh nhân nữ tìm thấy đột biến gen BLNK, biểu lâm sàng nhiễm trùng nặng, sớm xét nghiệm nồng độ Immunoglobulin máu thấp Việc xác định đột biến gây bệnh có ý nghĩa quan trọng tư vấn di truyền, chẩn đoán trước sinh, xác định phương thức điều trị tiên lượng 68 4.2.8 Tỷ lệ tử vong Tỷ lệ tử vong lên tới 28,5%, tức gần phần bệnh nhân SGMDTP khơng qua khỏi Thể bệnh có tỷ lệ tử vong cao SCID chiếm 89,5% Chỉ có 2/19 bệnh nhân SCID cịn sống sót, bệnh nhân phát bệnh sớm (dựa tiền sử gia đình có trai bệnh cảnh tương tự) tiến hành ghép tế bào gốc tạo máu từ lúc tháng tuổi Tỷ lệ tử vong cao chủ yếu thể SGMD kết hợp nặng (SCID) chẩn đốn muộn, biến chứng nhiễm trùng nặng, khơng đủ điều kiện ghép tế bào gốc Kết phù hợp với nghiên cứu khác giới Theo số liệu thống kê ESID, bệnh nhân suy giảm miễn dịch thể kết hợp nặng có tỷ lệ tử vong cao Trong nghiên cứu Benjasupattananan cs tỷ lệ tử vong chung 29,3%, 52,9% số bệnh nhân SCID Do nhiều thành phần hệ miễn dịch bị ảnh hưởng, bệnh nhân khơng có khả chống chọi trước tác nhân gây bệnh bị nhiễm trùng nặng toàn thân Biện pháp để cứu chữa ghép tế bào gốc tạo máu, kỹ thuật không phức tạp thực từ lâu giới đòi hỏi nguồn cho phù hợp tốn Một số nước tiến hành chương trình sàng lọc sơ sinh để phát bệnh SCID sớm điều trị kịp thời Ở Việt Nam, hầu hết bệnh nhân phát muộn bị nhiễm trùng nặng nên khó sống sót đến giai đoạn ghép Trong nghiên cứu chúng tơi có bệnh nhân tử vong bệnh nhân XLA Trong bệnh nhân 14 tuổi có di chứng nặng nề sau nhiều lần nhiễm trùng thần kinh bệnh nhân thoái triển thần kinh từ từ nghi nhiễm EV mãn tính Tỷ lệ tử vong trước XLA cao Những bệnh nhân sinh trước năm 1960 thường chết nhiễm khuẩn cấp tính trước tuổi Tuy nhiên chẩn đoán sớm điều trị gammaglobulin thay định kỳ đầy đủ nên tiên lượng bệnh có nhiều cải thiện Trong nghiên cứu đa trung tâm Mỹ 201 bệnh nhân XLA, có 17 ca tử vong, 10 số tử vong trước năm 1995 Theo kết nghiên cứu Benjasupattananan cs., tỷ lệ tử vong bệnh nhân XLA 5,9% Tám mươi phần trăm bệnh nhân XLA sống sót khơng có di chứng điều trị IVIG 69 Với thể bệnh khác, kết nghiên cứu chúng tơi khơng hồn tồn đồng với nghiên cứu khác Các bệnh nhân HIES, CVID, HIGM GBCHBS nghiên cứu sống sót, có 2/7 bệnh nhân WAS tử vong (28,6%) 20,5% bệnh nhân DGS tử vong thường rối loạn nặng thời kỳ sơ sinh biến chứng nhiễm trùng sau phẫu thuật tim mạch phức tạp Mười ba bệnh nhân tử vong lại trường hợp chưa có chẩn đốn xác định thể bệnh Kết nghiên cứu Al-Herz cộng tỷ lệ tử vong 27,3% Trong số tử vong có 59% bệnh SGMD kết hợp tế bào T B, 6% SGMD dịch thể, 8% bệnh nhân mắc hội chứng khác, cụ thể DGS (1/21) 4,5%; WAS (1/3) 33,3%; HIES 16,7% Trong nghiên cứu Benjasupattananan cs có 17,6% bệnh nhân HIGM, 5,9% CVID tử vong Nâng cao nhận thức bệnh SGMDTP, đồng thời phát triển kỹ thuật điều trị ghép tế bào gốc giúp cho bệnh nhân chẩn đốn sớm điều trị thích hợp, giảm đáng kể tỷ lệ tử vong biến chứng bệnh nhân 4.2.9 Nguyên nhân tử vong Bệnh nhân tử vong viêm phổi- suy hô hấp chiếm tỷ lệ cao (42,9%), nhiễm khuẩn huyết- suy đa tạng (24,5%), sốc nhiễm khuẩn (10,2%) bệnh nhân tử vong lao tồn thể bệnh nhân SCID Kết có khác biệt với nghiên cứu tác giả khác Nguyên nhân tử vong nghiên cứu Benjasupattananan Thái Lan nhiễm trùng huyết (50%) thường vi khuẩn gram âm Bệnh nhân nghiên cứu Al-Herz tử vong nguyên nhân thường gặp nhiễm trùng huyết (46%), viêm phổi (29%) [45] Nguyên nhân tử vong bệnh nhân SGMDTP nhiễm trùng nặng khó kiểm sốt Vì vấn đề đặt phải chẩn đoán điều trị sớm trẻ chưa bị nhiễm trùng, đảm bảo tốt cơng tác cách ly phịng bệnh hướng dẫn gia đình ý khâu chăm sóc, tiêm phòng cho thành viên để tránh lây lan bệnh cho người mắc SGMDTP 70 Tuổi tử vong trung bình bệnh nhân SGMDTP nghiên cứu 14,7±33,6 tháng tuổi, đa số bệnh nhân tử vong trước tháng tuổi, sớm so với nghiên cứu Al-Herz: tuổi tử vong trung bình với nhóm SGMD kết hợp 15,4 tháng; thiếu hụt chủ yếu kháng thể 119,3 tháng; hội chứng khác 24,5 tháng Chẩn đốn sớm điều trị thích hợp, kịp thời giúp tăng hội sống cho bệnh nhân 4.2.10 Một số đặc điểm khác theo thể bệnh SGMDTP gồm nhiều thể bệnh với biểu lâm sàng đa dạng 4.2.10.1 Hội chứng DiGeorge Dị tật tim bẩm sinh đặc điểm trội khiến trẻ nhập viện Trong nghiên cứu có 27 bệnh nhân (chiếm 38%) có từ dị tật tim mạch trở lên Thông liên thất, teo phổi, Fallot dị tật chiếm tỷ lệ cao Ngồi cịn gặp bất thường: hẹp phổi, sling động mạch phổi, thiểu sản/ teo van động mạch phổi, gián đoạn quai động mạch chủ, thân chung động mạch, thất phải hai đường ra, hẹp đường thất phải, ống động mạch Do bất thường tim mạch mà trẻ thường biểu tím sớm, nhiễm khuẩn thời kỳ sơ sinh khám phát bệnh DiGeorge Có bệnh nhân siêu âm phát dị tật tim từ bào thai Xét nghiệm tìm đột biến NST giai đoạn phương pháp thực để chẩn đoán sớm DiGeorge Theo nghiên cứu, biểu tim mạch bệnh nhân mắc hội chứng DiGeorge bệnh tim mạch máu lớn Hai phần ba bệnh nhân DGS có bất thường tim mạch sau: gián đoạn quai động mạch chủ, tứ chứng Fallot, thân chung động mạch, bất thường vách liên nhĩ thất (thông liên nhĩ, thông liên thất), dị dạng vòng mạch Một số bất thường khác mô tả y văn gặp bệnh nhân như: co giật hạ canxi máu, dị tật khe hở mơi, vịm miệng, mặt bất thường, mềm sụn khí quản, dị tật bàn tay, thoát vị, chậm phát triển tinh thần- vận động Kết nghiên cứu cho thấy bệnh nhân DiGeorge có cân nặng sinh trung bình khơng thấp: 2,67±0,42 (kg) Chỉ có bệnh nhân sinh non 32 tuần thai, bệnh 71 nhân 36 tuần thai, lại sinh đủ tháng bệnh nhân thai đôi, có anh chị em song sinh bình thường Bệnh nhân DiGeorge nghiên cứu chúng tơi có số lượng bạch cầu lympho trung bình: 4,19±2,54 (G/l) bệnh nhân có số lượng lympho G/l, khơng có bệnh nhân có sơ lượng lympho G/l 3/73 bệnh nhân làm xét nghiệm nồng độ Immunoglobulin máu cho kết giới hạn bình thường Theo y văn, 60% bệnh nhân DGS có tình trạng co giật hạ canxi máu giai đoạn sơ sinh Các triệu chứng khác thay đổi đa dạng tùy theo thể bệnh Hội chứng DiGeorge hoàn chỉnh dạng SGMD kết hợp nặng, tỷ lệ xuất 1% Bệnh nhân khơng có tuyến ức, số lượng tế bào T SD so với tuổi (điển hình thường 50 tế bào T CD3+/mm 3) Trong đó, hầu hết trẻ mắc hội chứng DiGeorge không đầy đủ có giảm sản xuất tế bào T, nhiên số lượng tế bào T CD3 có xu hướng cải thiện Sự cải thiện số lượng tế bào T CD3 phản ánh giảm liên quan đến tuổi số lượng tế bào T tăng tích lũy tế bào T nhớ thứ phát tăng sinh tế bào lympho định nội môi Chức tế bào T bất thường, thiếu hụt thường không nghiêm trọng Hầu hết bệnh nhân có DGS phần khơng bị nhiễm trùng hội đe dọa tính mạng Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân mắc DGS phần có tiền sử nhiễm trùng xoang phổi tái phát Sự thiếu hụt miễn dịch dịch thể có liên quan đến DGS phần, bao gồm gia tăng thiếu hụt miễn dịch A (IgA) khiếm khuyết kháng thể chức (ví dụ, thiếu hụt kháng thể polysaccharide) ,,, 4.2.10.2 Hội chứng Wiskott- Aldrich Bệnh nhân WAS chiếm 4% tổng số bệnh nhân SGMDTP nhập viện Nhi trương năm qua Kết nghiên cứu cho thấy bệnh nhân WAS có số lượng tiểu cầu trung bình thấp (35,3±23,1 G/l); kích thước tiểu cầu trung bình nhỏ (7,03±0,38 fl) Chính đặc điểm khiến cho bệnh nhân có biểu lâm sàng: ỉa máu, xuất huyết da sớm dai dẳng từ sau sinh Một số bệnh nhân chẩn đoán nhầm 72 xuất huyết giảm tiểu cầu tiêu chảy nhiễm khuẩn, điều trị thời gian khơng đáp ứng Đỗ Hồng Cúc báo cáo trường hợp bệnh nhi có hội chứng Wiskott Aldrich bệnh viện Nhi đồng bé trai, xuất đại tiện phân máu sớm độ tuổi sơ sinh Xét nghiệm: có trường hợp số lượng bạch cầu toan tăng (1330/mm3 1980 con/ mm3), số lượng tiểu cầu thấp (13000/mm3 đến 74000/mm3), MPV trung bình (5–7 fl) Định lượng kháng thể có Ig G, Ig A bình thường (mẹ truyền), Ig M thấp, riêng ca có Ig E tăng cao (>3000 IU/l, 2531,7 IU/l) Một triệu chứng bệnh nhân Wiskott- Aldrich số lượng tiểu cầu bệnh nhân giảm kích thước tiểu cầu nhỏ so với trẻ bình thường Chỉ có bệnh nhân WAS có kích thước tiểu cầu nhỏ so với bình thường, kích thước tiểu cầu tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Xuất huyết da có thẻ giảm số lượng tiểu cầu, biểu chấm, nốt nhỏ màu đỏ da, thành đám, mảng xuất huyết Trẻ trai bị bệnh thường bị máu, chảy máu lợi, chảy máu mũi Viêm da địa (eczema) thường gặp trẻ WAS thể cổ điển Trong thời kỳ nhũ nhi, viêm da địa biểu viêm da tiết bã, hăm tã nặng, viêm da toàn thân và/ chi Khi trẻ lớn hơn, viêm da địa khu trú mặt trước khuỷu tay, quanh cổ tay cổ, trước gối lan tỏa tồn thân Một số trẻ khác khơng bị viêm da địa bị mức độ nhẹ Do biểu lâm sàng đa dạng, bác sỹ cần phải nghĩ tới bệnh Wiskott Aldrich (WAS) trẻ trai có vết bầm tím chảy máu bất thường, giảm tiểu cầu bẩm sinh xuất sớm kích thước tiểu cầu nhỏ Triệu chứng giảm số lượng tiểu cầu tiểu cầu nhỏ gặp máu cuống rốn cuả trẻ sơ sinh Xét nghiệm đơn giản hữu hiệu để chẩn đốn WAS đánh giá số lượng kích thước tiểu cầu Tiểu cầu bệnh WAS nhỏ hẳn so với tiểu cầu bình thường Trẻ WAS thường khơng có có nồng độ thấp số loại kháng thể huyết thanh, ví dụ khơng có kháng thể kháng số kháng nguyên nhóm 73 máu (isohemagglutinins; ví dụ kháng thể kháng hồng cầu nhóm máu A B) không sản xuất kháng thể đáp ứng với vắc-xin polysaccharide phức hợp đường vắc-xin phế cầu (pneumovax) Các test da đánh giá chức tế bào lympho T thường âm tính xét nghiệm khác cho thấy chức tế bào lympho T giảm 4.2.10.3 Giảm bạch cầu hạt bẩm sinh Kết nghiên cứu cho thấy bệnh nhân GBCHBS có số lượng bạch cầu trung bình: 7,00±4,44 G/l Số lượng bạch cầu đa nhân trung tính giảm nặng, trung bình 0,11±0,09 G/l, 0,02, max 0,25 G/l Trong số lượng bạch cầu lympho bình thường, trung bình: 3,26±1,56 G/l Nồng độ immunoglobulin miễn dịch bình thường Giảm bạch cầu trung tính khơng có triệu chứng Trong số trường hợp, người ta nhận bị giảm bạch cầu trung tính họ xét nghiệm máu để chẩn đốn bệnh khơng liên quan người có triệu chứng khác nhiễm trùng vấn đề tiềm ẩn gây giảm bạch cầu trung tính Nhiễm trùng xảy biến chứng giảm bạch cầu trung tính Chúng xảy thường xuyên màng nhầy, chẳng hạn bên miệng da Các bệnh nhiễm trùng xuất như: lở loét; áp xe; phát ban; vết thương phải thời gian dài để chữa lành; sốt Nguy nhiễm trùng nặng thường tăng lên khi: lượng bạch cầu trung tính giảm xuống; thời gian giảm bạch cầu trung tính kéo dài 74 4.2.10.4 Hội chứng tăng IgE máu Bệnh nhân HIES có triệu chứng lâm sàng liên quan tới bất thường hệ miễn dịch bao gồm: nhiễm khuẩn tái diễn da, xoang, phổi, thường gây tụ cầu 3/4 trường hợp HIES xuất tổn thương da vòng tháng đầu đời Nhiễm trùng đường hô hấp (viêm xoang, viêm tai giữa, viêm tai xương chũm…) hay gặp Trong giai đoạn đầu tuổi trưởng thành, 50% bệnh nhân có nhiều đợt viêm phổi tái diễn Một nhiễm khuẩn mạn tính khác bệnh nhân HIES nhiễm nấm candida mạn tính tái diễn móng niêm mạc miệng, họng Các biểu phù hợp với kết nghiên cứu Bất thường hệ xương gây mặt đặc biệt, cong vẹo cột sống, giảm mật độ xương, dễ bị gãy xương, giảm tiêu chân gây chậm rụng sữa Các bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi tuổi cịn nhỏ nên chưa biểu đầy đủ triệu chứng bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi tìm thấy đột biến gen TYK2, đột biến báo cáo gây hội chứng tăng IgE máu Bệnh nhân biểu thương tổn da tình trạng chàm nặng bội nhiễm sớm từ tháng đầu sau sinh 4.3 Hạn chế đề tài Trong thực nghiên cứu, chúng tơi gặp số hạn chế Đó là: ‐ Số lượng bệnh nhân cịn bệnh gặp, số thể bệnh nhiều, biểu lâm sàng đa dạng, khác thể ‐ Thông tin bệnh nhân thu thập hồi cứu nên số liêu thu thập cịn thiếu tính đồng 75 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 172 hồ sơ bệnh nhân SGMDTP Bệnh viện Nhi Trung Ương từ tháng 8/2010 đến tháng 8/2017, rút số kết luận sau: Mơ hình bệnh SGMDTP bệnh viện Nhi Trung ương Mơ hình bệnh SGMDTP bệnh viện Nhi Trung ương đa dạng Trong năm gần chẩn đoán thể bệnh gặp SCID, WAS, HIGM Thể bệnh gặp nhiều hội chứng DiGeorge chiếm 42%, sau đên XLA chiếm 14%, SCID 11% Hầu hết bệnh nhân tuổi Nam mắc bệnh nhiều nữ Bệnh nhân đến từ khắp tỉnh thành dân tộc nước Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng bệnh SGMDTP bệnh viện Nhi Trung ương Triệu chứng lâm sàng SGMDTP đa dạng, phụ thuộc vào thành phận hệ miễn dịch bị tổn thương Tiền sử gia đình có liên quan đến SGMDTP khai thác 22% bệnh nhân Triệu chứng lâm sàng bật nhiễm trùng xuất sớm, nhiễm trùng nặng tái diễn, đặc biệt tổn thương hệ hô hấp, tiêu hóa, nhiễm khuẩn huyết Tỷ lệ tử vong nói chung nhóm bệnh SGMDTP cịn cao (28%), đặc biệt thể suy giảm miễn dịch kết hợp nặng (89,5%) hội chứng DiGeorge (20,5%) Các thể bệnh XLA, HIGM, giảm bạch cầu hạt bẩm sinh nhìn chung tiên lượng tốt chẩn đốn sớm điều trị thích hợp TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Mã số nghiên cứu: Mã số BN _ Họ tên: Ngày sinh / _/ Dân tộc: Giới: nam / nữ _ Địa chỉ: Tiền sử thân Con thứ Đủ tháng/ thiếu tháng ( tuần) BW _kg Tiêm phòng □ Lao □ Sởi – Quai bị - Rubella □ Rota virus □ Bạch hầu – uốn ván – Ho gà □ Viêm gan B □ Phế cầu □ Biến chứng sau tiêm vaccine?Có/ Ko _ Tiền sử dùng thuốc □ Thuốc cam □ Chloramphenicol □ Hố chất, xạ trị □ Chì Tiền sử bệnh Tuổi khởi phát: Tuổi chẩn đoán: Cơ quan NK < 1Tuổi 1-2T 2-3T Lần/năm Lần/năm Lần/năm 3-4T 4-5T … Lần/năm Lần/năm Viêm đường HH Viêm phổi Viêm tai Viêm kết mạc Viêm màng não Viêm não Ápxe não Ỉa chảy NK Viêm khớp Nhiễm khuẩn huyết Viêm phúc mạc Ápxe da, Tiền sử gia đình Bố mẹ BN có kết cận huyết khơng? Có Khơng Gia đình có người bị bệnh NK tái diễn chết sớm NK Có Khơng khơng? Nếu có ghi rõ: quan hệ, bệnh, tuổi Lâm sàng TOÀN THÂN Chiều cao cm Cân nặng _Bộ mặt □ Bình thường □ Bất thường _ Da, Tóc + Hạch □ Chàm □ Nhiễm khuẩn da □ Sẹo lao □ Nấm miệng □ □ Rụng tóc □ Nách Amydal Phát triển tinh thần Phát triển vận động □ Bình thường □ Bình thường □ Bình thường □ Mụn, nhọt □ Viêm, ápxe □ Sẹo vị trí nhiễm khuẩn □ Viêm lợi □ □ Cùn cụt □ Khác: vị trí: _ cm □ Nhỏ □ Chậm phát triển □ Chậm phát triển BỘ PHẬN □ Lồng ngực bình thường □ Ran ẩm □ Viêm phổi □ Ápxe phổi □ Suy hô hấp độ 1-2 □ Lồng ngực bất thường □ Ran rít □ tràn dịch màng phổi □ Tràn khí màng phổi □ Thở máy Niêm mạc Hô hấp Tai – Mũi – Họng Mắt Tim mạch Thần kinh Tiêu hoá Gan – Lách Khớp □ Viêm tai □ Viêm mũi □ Viêm kết mạc □ Bình thường □ Viêm màng não □ Ápxe não □ Phân nhày □ Gan bình thường □ Lách bình thường □ Bình thường □ Sưng khớp □ Đau khớp □ Viêm xoang □ □ Bất thường □ Viêm não □ Phân máu □ Gan to _cm □ Lách to cm □ Nóng, đỏ khớp □ Có dịch khớp Nhiễm khuẩn huyết Xét nghiệm 4.1 Ngày Công thức máu WBC Neut Lymp Mono EO (G/L) (G/L) (G/L) (G/L) BASO Hb (G/L) (G/L) Plt (g/dl) (T/L) MPV 4.2 Nồng độ kháng thể (trước truyền IVIG) Ngày 4.3 Ngày IgA (g/l) IgM (g/l) IgG (g/l) IgE (UI/l) Sinh hoá Protein Albumin Ure Creatinin AST ALT (g/l) (g/l/) (mmol/l) (µmol/l) (U/l) (U/l) CD4 abs % CD8 CRP 4.4 Tế bào miễn dịch Ngày CD3 abs % abs % CD19 abs % CD56 abs % 4.5 Xét nghiệm vi sinh HIV Lao Nuôi cấy vi khuẩn Máu Niêm mạc miệng Mủ da Mủ ápxe Dịch NKQ/tỵ hầu Dịch mủ tai Dịch màng tim Dịch não tuỷ Phân Dịch khớp PCR PCR dịch: _ Kết quả: MODS Âm tính □ □ □ □ □ □ □ □ □ Dương tính □ □ □ □ □ □ □ □ □ ... BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI THỤC THANH HUYỀN NGHIÊN CỨU MƠ HÌNH, ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC LÂM SÀNG BỆNH SUY GIẢM MIỄN DỊCH TIÊN PHÁT TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số: 60720135... điểm dịch tễ học lâm sàng theo số thể bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát hay gặp 3 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Hệ miễn dịch 1.1.1 Miễn dịch tự nhi? ?n Miễn dịch tự nhi? ?n (hay miễn dịch bẩm sinh, miễn dịch. .. bệnh đơn lẻ ,,, Trước thực tế yêu cầu lâm sàng trên, đề tài nghiên cứu thực với mục tiêu: Xác định mơ hình bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát bệnh viện Nhi Trung ương từ 2010- 2017 Mô tả đặc điểm