BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH THỊ NGA ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA TOCILIZUMAB LÊN TÌNH TRẠNG CÁC BỆNH LÝ PHỐI HỢP Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH THỊ NGA ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA TOCILIZUMAB LÊN TÌNH TRẠNG CÁC BỆNH LÝ PHỐI HỢP Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS.TS Nguyễn Văn Hùng HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn nhận nhiều giúp đỡ thầy cô, bạn bè đồng nghiệp quan Tôi xin trân trọng cảm ơn: - Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ mơn Nội tổng hợp Trường Đại Học Y Hà Nội - Ban giám đốc, Khoa Cơ Xương Khớp, Khoa hóa sinh, Trung tâm Y học hạt nhân Bệnh Viện Bạch Mai - Những người bệnh tham gia nghiên cứu Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Văn Hùng, người thầy trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ động viên suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn tới PGS TS Nguyễn Thị Ngọc Lan thầy cô hội đồng khoa học thông qua đề cương bảo vệ luận văn, đóng góp nhiều ý kiến q báu cho tơi q trình tiến hành hồn thành luận văn tốt nghiệp Tơi biết ơn giúp đỡ tập thể bác sĩ điều dưỡng Khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai q trình tơi học tập khoa Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn đến bạn bè, người thân gia đình đồng nghiệp, người động viên tạo điều kiện tốt giúp học tập nghiên cứu Hà Nôi, tháng 09 năm 2018 Đinh Thị Nga LỜI CAM ĐOAN Tơi Đinh Thị Nga, Lớp Cao học khóa 25, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Văn Hùng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm cam kết Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2018 Học viên Đinh Thị Nga DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR : American college of Rheumatology- Hội Thấp khớp học Mỹ ACD : Anemia of chronic disease - Thiếu máu viêm mạn tính ALT : Alanineaminotransferase AST : Aspartat aminotranferase Anti-CCP : Anti-cyclic citrullinated peptide antibody Kháng thể kháng CCP BMD : Bone mineral density - Mật độ khoáng chất xương BMI : Body mass index - Chỉ số khối thể CRP : C - reaction protein - Protein phản ứng C DAS : Disease activity scores - Điểm mức độ hoạt động bệnh DMARDs : Disease Modyfing Antirheumatic Drugs Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm ĐTĐ : Đái tháo đường ESR : Erythrocyte sedimentation rate - Tốc độ máu lắng hồng cầu EULAR : European League Against Rheumatism Liên đoàn chống thấp Châu Âu FDA : U.S Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ HAQ : Health Assessment Questionnaire Bộ câu hỏi đánh giá sức khoẻ Hb : Hemoglobin Hct : Hematocrite HCL : Hồng cầu lưới HDL-C : High density lipoprotein cholesterol - Cholesterol tỷ trọng cao HLA : Human leukocyte antigen - Kháng nguyên bạch cầu người IL-1 : Interleukin-1 IL-6 : Interleukin-6 IL-17 : Interleukin-17 KTC : Khoảng tin cậy LDL-C : Low density lipoprotein cholelsterol - Cholesterol tỷ trọng thấp MCV : Thể tích hồng cầu MĐX : Mật độ xương NHC : Nguyên hồng cầu NCEP - ATP III : Third report of the national cholesterol education program - Adult treatment panel NSAIDs : Nonsteroid anti-imflammatory drugs RF : Rheumatoid factor - Yếu tố dạng thấp RLLM : Rối loạn lipid máu TC : Total cholesterol- Cholesterol toàn phần TG : Triglycerid THA : Tăng huyết áp TNF : Tumor necrosis factor SJC : Swollen joint count - Số khớp sưng STC : Tender joint count - Số khớp cứng VKDT : Viêm khớp dạng thấp VAS :Visual Analogue Scale- Thang điểm đánh giá mức độ đau WHO : World Health Organization- Tổ chức Y tế Thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Viêm khớp dạng thấp 1.1.1 Khái niệm .3 1.1.2 Nguyên nhân 1.1.3 Triệu chứng lâm sàng .5 1.1.4 Triệu chứng xét nghiệm 1.1.5 Hình ảnh Xquang 1.1.6 Chẩn đoán xác định bệnh .8 1.1.7 Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Xquang 10 1.1.8 Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển VKDT .11 1.1.9 Các phương pháp điều trị .12 1.2 Các bệnh phối hợp 17 1.2.1 Loãng xương 18 1.2.2 Thiếu máu 19 1.2.3 Tăng huyết áp .20 1.2.4 Đái tháo đường .21 1.2.5 Rối loạn lipid máu 22 1.2.6 Các bệnh khác 24 1.3 Tình hình nghiên cứu Việt Nam giới .24 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu 26 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 26 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .26 2.1.3 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ bệnh .27 2.1.4 Tiêu chuẩn đánh giá bệnh phối hợp .28 2.2 Phương pháp nghiên cứu 31 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 31 2.2.2 Cỡ mẫu 31 2.2.3 Sơ đồ nghiên cứu 31 2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu .32 2.2.5 Xử lý số liệu 33 2.2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 33 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 34 3.2 Tình trạng bệnh lý phối hợp bệnh nhân VKDT 36 3.3 Đánh giá tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 42 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 52 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 52 4.2 Tỷ lệ bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 55 4.2.1 Tỷ lệ thiếu máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .56 4.2.2 Tỷ lệ loãng xương bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 57 4.2.3 Tỷ lệ tăng huyết áp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .58 4.2.4 Tỷ lệ rối loạn lipid máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 59 4.2.5 Tỷ lệ đái tháo đường bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .59 4.3 Tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 59 4.3.1 Tình trạng thiếu máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .60 4.3.2 Tình trạng tăng huyết áp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .62 4.3.3 Tình trạng lỗng xương bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 63 4.3.4 Tình trạng rối loạn lipid máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 66 4.3.5 Tình trạng đái tháo đường bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 67 KẾT LUẬN 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm chung nhóm đối tượng thời điểm bắt đầu nghiên cứu 34 Bảng 3.2: Tỷ lệ thiếu máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 37 Bảng 3.3: Tỷ lệ loãng xương bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 37 Bảng 3.4: Tỷ lệ đái tháo đường bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 39 Bảng 3.5: Tỷ lệ rối loạn lipid máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .39 Bảng 3.6: Nguy mắc bệnh phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 42 Bảng 3.7: Tác động Tocilizumab lên tình trạng thiếu máu bệnh nhân VKDT sau 24 tuần điều trị 43 Bảng 3.8: Tác động tocilizumab lên tình trạng lỗng xương bệnh nhân VKDT sau 24 tuần điều trị .45 Bảng 3.9: Tác động Tocilizumab lên tình trạng tăng huyết áp bệnh nhân VKDT sau 24 tuần điều trị .47 Bảng 3.10: Tác động Tocilizumab lên tình trạng rối loạn lipid máu sau 24 tuần điều trị 49 Bảng 3.11: Tác động Tocilizumab lên tình trạng đường máu bệnh nhân VKDT sau 24 tuần điều trị .50 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh theo số DAS 28 CRP sau 24 tuần điều trị 35 Biểu đồ 3.2: Bệnh phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thời điểm bắt đầu nghiên cứu 36 Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ tăng huyết áp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thời điểm bắt đầu nghiên cứu sau 24 tuần điều trị 38 Biểu đồ 3.4: Bệnh phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thời điểm sau 24 tuần điều trị 40 Biểu đồ 3.5: Số lượng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thời điểm bắt đầu nghiên cứu 41 Biểu đồ 3.6: Số lượng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần điều trị 41 Biểu đồ 3.7: Tình trạng thiếu máu bệnh nhân VKDT nhóm chứng .44 Biểu đồ 3.8: Tình trạng thiếu máu bệnh nhân VKDT nhóm nghiên cứu 44 Biểu đồ 3.9: Tình trạng bệnh nhân VKDT có giảm mật độ xương nhóm nghiên cứu sau 24 tuần điều trị 46 Biểu đồ 3.10: Tình trạng bệnh nhân VKDT có giảm mật độ xương nhóm chứng sau 24 tuần điều trị 46 Biểu đồ 3.11: Tình trạng tăng huyết áp bệnh nhân VKDT sau 24 tuần điều trị 48 Biểu đồ 3.12: Tình trạng tăng huyết áp bệnh nhân VKDT sau 24 tuần điều trị 48 Biểu đồ 3.13: Tình trạng rối loạn đường máu bệnh nhân VKDT thuộc nhóm đường máu bình thường tiền đái tháo đường sử dụng prednisolon ≥ 5mg/ ngày sau 24 tuần điều trị 51 73 Trong nghiên cứu chúng tơi nhận thấy có gia tăng rối loạn chuyển hóa glucose bệnh nhân VKDT có liên quan với glucocorticoid đường uống nghiên cứu báo cáo trước Tocilizumab kiểm sốt đường máu tốt song song với việc làm giảm hàm lượng prednisolon uống hàng ngày Tuy nhiên, tỷ lệ đái tháo đường bệnh nhân VKDT nhóm khơng có khác biệt Điều nghiên cứu tần số quan sát bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bị đái tháo đường chưa đủ lớn KẾT LUẬN Tỷ lệ bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị tocilizumab kết hợp với methotrexate Qua nghiên cứu 81 bệnh nhân VKDT điều trị khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai thu kết quả: - Tocilizumab kết hợp với methotrexate đạt hiệu lui bệnh tốt so với nhóm điều trị methotrexate kết hợp với hydroxychloroquine - Nhóm điều trị tocilizumab có 55.8% BN kèm theo bệnh phối hợp, 23.2% có từ bệnh phối hợp trở lên thấp so với nhóm chứng - Bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị tocilizumab phổ biến là: rối loạn lipid máu, loãng xương, tăng huyết áp, thiếu máu đái tháo đường với tỷ lệ là: 35.7%; 30.5%; 27.9%; 14% 11.6% - Tocilizumab cải thiện mức độ nặng bệnh phối hợp với viêm khớp dạng thấp song song với giảm hàm lượng corticoid điều trị 74 Tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp - Nhóm điều trị methotrexate kết hợp với hydroxychloroquine có nguy mắc bệnh thiếu máu gấp 4.49 lần, loãng xương gấp 3.43 lần, tăng huyết áp gấp 1.51 lần so với nhóm chứng - Tocilizumab làm giảm đồng thời nồng độ CRPhs tăng lượng hemoglobin bệnh nhân thiếu máu - Sự gia tăng nồng độ cholesterol toàn phần đồng thời với giảm CRP nhóm bệnh nhân điều trị tocilizumab - Tocilizumab có khả làm tăng mật độ xương bệnh nhân VKDT có thay đổi mật độ xương - Tocilizumab làm giảm mức độ hoạt động bệnh, số bilan viêm qua làm giảm liều corticoid trung bình làm hạn chế tác dụng khơng mong muốn cortioid giúp kiểm soát huyết áp, đường máu tình trạng lỗng xương bệnh nhân dùng corticoid kéo dài TÀI LIỆU THAM KHẢO (2013) The United States center for disease control and Prevention Rheumatoid arthritis, Nguyễn Thị Ngọc Lan (2012) Viêm khớp dạng thấp Bệnh học xương khớp nội khoa, Nhà xuất giáo dục Việt Nam, 9-33 K Morsley, T Kilner and A Steuer (2015) Biologics Prescribing for Rheumatoid Arthritis in Older Patients: A Single-Center Retrospective Cross-Sectional Study Rheumatol Ther, (2), 165-172 K Hyrich, D Symmons, K Watson et al (2006) Baseline comorbidity levels in biologic and standard DMARD treated patients with rheumatoid arthritis: results from a national patient register Ann Rheum Dis, 65 (7), 895-898 V K Ranganath, P Maranian, D A Elashoff et al (2013) Comorbidities are associated with poorer outcomes in community patients with rheumatoid arthritis Rheumatology (Oxford), 52 (10), 1809-1817 M Dougados, M Soubrier, A Antunez et al (2014) Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross-sectional study (COMORA) Ann Rheum Dis, 73 (1), 62-68 L Innala, C Sjoberg, B Moller et al (2016) Co-morbidity in patients with early rheumatoid arthritis - inflammation matters Arthritis Res Ther, 18, 33 N Q Anh N Q Châu (2011) Viêm khớp dạng thấp Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội khoa, Nhà xuất Y học, 609-613 M A P a S J McPhee (2013) Rheumatoid arthritis Current medical Diagnosis and treatment, Mc Graw Hill, 826-831 10 L Fugger and A Svejgaard (2000) Association of MHC and rheumatoid arthritis HLA-DR4 and rheumatoid arthritis: studies in mice and men Arthritis Res, (3), 208-211 11 N L V Ngô Quý Châu, Nguyễn Đạt Anh cộng (2012) Bệnh học nội khoa, Nhà xuất y học, Hà Nội, 12 Maxine A Papadakis and S J McPhee (2015) Rheumatoid arthritis, Mc Graw Hill, 13 J C Edwards, L Szczepanski, J Szechinski et al (2004) Efficacy of Bcell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis N Engl J Med, 350 (25), 2572-2581 14 Anthony S Fauci and MD (2010) Rheumatoid arthritis Harrison's Rheumatology, Mc Graw Hill Medical, 82-89 15 Y Zhang, Y Li, T T Lv et al (2015) Elevated circulating Th17 and follicular helper CD4(+) T cells in patients with rheumatoid arthritis APMIS, 123 (8), 659-666 16 W P Arend (1991) Interleukin receptor antagonist A new member of the interleukin family J Clin Invest, 88 (5), 1445-1451 17 J Kay and K S Upchurch (2012) ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification criteria Rheumatology (Oxford), 51 Suppl 6, vi5-9 18 J Fransen and P L van Riel (2009) The Disease Activity Score and the EULAR response criteria Rheum Dis Clin North Am, 35 (4), 745-757, vii-viii 19 Các môn Nội (2007) Điều trị viêm khớp dạng thấp Điều trị học nội khoa, Nhà xuất Y học Việt Nam, Hà Nội, 1, 247-278 20 Trần Ngọc Ân Nguyễn Thị Ngọc Lan (2013) Viêm khớp dạng thấp Phác đồ chẩn đoán điều trị bệnh xương khớp thường gặp, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, 9-20 21 Harris E.D (1993) Etiology and pathogenersis of rheumatoid arthitis Rheumatoid arthritis, Textbook of Rheumatology, 1, 833 - 873 22 K Bendtzen, M B Hansen, C Ross et al (1995) Cytokines and autoantibodies to cytokines STEM CELLS, 13 (3), 206-222 23 K Venkateswarlu (2012) Vitex negundo: Medicinal Values, Biological Activities, Toxicity Studies and Phytopharmacological Actions Sri Lakshmi Narasimha of Pharmacy, Chittoor – 517132, AP, India, 123132 24 E M Vital and P Emery (2006) Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis Ther Clin Risk Manag, (4), 365-375 25 A J Swaak, A van Rooyen, E Nieuwenhuis et al (1988) Interleukin-6 (IL-6) in synovial fluid and serum of patients with rheumatic diseases Scand J Rheumatol, 17 (6), 469-474 26 T Hirano (1998) Interleukin and its receptor: ten years later Int Rev Immunol, 16 (3-4), 249-284 27 Đ H Hoa (2012) Ức chế thụ thể interleukin-6: Hướng tiếp cận điều trị viêm khớp dạng thấp Tạp chí Y học Việt Nam, (397), 30-35 28 P P Tak and J R Kalden (2011) Advances in rheumatology: new targeted therapeutics Arthritis Res Ther, 13 Suppl 1, S5 29 N Đ Khoa (2009) Tác nhân sinh học - Lựa chọn điều trị VKDT số bệnh lý tự miễn khác Hội nghị khoa học toàn quốc lần thứ VIII, Hội thấp khớp học Việt Nam, Nội khoa, 4, 7-11 30 Nguyễn Đăng Dũng, Lê Văn Đông Phạm Mạnh Hùng (2011) Miễn dịch học điều trị viêm khớp dạng thấp Tạp chí thơng tin Y Dược, Bộ Y tế, 2-7 31 M C Genovese, J D McKay, E L Nasonov et al (2008) Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study Arthritis Rheum, 58 (10), 2968-2980 32 R N Maini, P C Taylor, J Szechinski et al (2006) Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate Arthritis Rheum, 54 (9), 2817-2829 33 S H Norris (1990) Surgery for the rheumatoid wrist and hand Ann Rheum Dis, 49 Suppl 2, 863-870 34 H Jeong, S Y Baek, S W Kim et al (2017) Comorbidities of rheumatoid arthritis: Results from the Korean National Health and Nutrition Examination Survey PLoS One, 12 (4), e0176260 35 N Đ Hiệp (2014) Một số bệnh lý phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Luận văn tốt nghiệp bác sĩ y khoa, Trường Đại học Y Hà Nội 36 M C Lodder, Z de Jong, P J Kostense et al (2004) Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: relation between disease severity and low bone mineral density Ann Rheum Dis, 63 (12), 15761580 37 Nguyễn Thế Khanh P T Dương (1990) Hóa nghiệm sử dụng lâm sàng Nhà xuất Y học Hà Nội, 38 38 M Hashizume and M Mihara (2011) The roles of interleukin-6 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis Arthritis, 2011, 765624 39 C Han, M U Rahman, M K Doyle et al (2007) Association of anemia and physical disability among patients with rheumatoid arthritis J Rheumatol, 34 (11), 2177-2182 40 Borah D J F Iqbal (2007) Anemia in recent onset rheumatoid arthritis JK Scientce, 9, pp,119-122 41 A Swaak (2006) Anemia of chronic disease in patients with rheumatoid arthritis: aspects of prevalence, outcome, diagnosis, and the effect of treatment on disease activity J Rheumatol, 33 (8), 1467-1468 42 F J Baillie, A E Morrison and I Fergus (2003) Soluble transferrin receptor: a discriminating assay for iron deficiency Clin Lab Haematol, 25 (6), 353-357 43 H N T Dương (2005) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân tuổi trưởng thành thiếu máu hồng cầu nhỏ Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, 44 D Davis, P J Charles, A Potter et al (1997) Anaemia of chronic disease in rheumatoid arthritis: in vivo effects of tumour necrosis factor alpha blockade Br J Rheumatol, 36 (9), 950-956 45 P V Voulgari, G Kolios, G K Papadopoulos et al (1999) Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis Clin Immunol, 92 (2), 153-160 46 A Wilson, H T Yu, L T Goodnough et al (2004) Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature Am J Med, 116 Suppl 7A, 50S-57S 47 J P Kaltwasser, U Kessler, R Gottschalk et al (2001) Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis J Rheumatol, 28 (11), 2430-2436 48 V P van Halm, M J Peters, A E Voskuyl et al (2009) Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation Ann Rheum Dis, 68 (9), 1395-1400 49 WHO (2002) Chapter 4: Quantifying selected major risks to health The world health Report - Reducing risks, Promoting Healthy Life, 50 T Đ H Y H N Bộ mơn hóa sinh (2001) Chuyển hóa lipid, Nhà xuất y học, 51 K Bengtsson, L T Jacobsson, B Rydberg et al (2016) Comparisons between comorbid conditions and health care consumption in rheumatoid arthritis patients with or without biological diseasemodifying anti-rheumatic drugs: a register-based study BMC Musculoskelet Disord, 17 (1), 499 52 T T M Hoa (2012) Đánh giá kết điều trị tocilizumab (actemra) bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Tạp chí nghiên cứu Y học, 80 (3), 2226 53 Đ V C Nguyễn Huy Thông, Nguyễn Minh Núi, Nguyễn Ngọc Châu, Nguyễn Phi Nga (2015) Bước đầu đánh giá kết điều trị tocilizumab bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đáp ứng không đầy đủ với methotrexat bệnh viện quân y 103 Tạp chí Y-Dược học quân sự, 1, 69-74 54 J E M M Lawrence G Raisz MD CJRM (2010) Pathogenesis of osteoporosis Uptodate 2010, May 2010, Last literature review version 18.2 (This topic last updated: September 29, 2008 (More).), 55 W H Organization (2011) Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity 56 A V Chobanian, G L Bakris, H R Black et al (2003) The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC report JAMA, 289 (19), 2560-2572 57 A American Diabetes (2010) Standards of medical care in diabetes-2010 Diabetes Care, 33 Suppl 1, S11-61 58 E National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection A Treatment of High Blood Cholesterol in (2002) Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report Circulation, 106 (25), 3143-3421 59 Y M Chen, H H Chen, W N Huang et al (2017) Tocilizumab potentially prevents bone loss in patients with anticitrullinated protein antibody-positive rheumatoid arthritis PLoS One, 12 (11), e0188454 60 N T P T Bùi Đức Mạnh (2018) Đánh giá tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp hai số DAS28CRP DAS28ESR Y học lâm sàng, 102, 31-35 61 L T Liễu (2008) Nghiên cứu giai đoạn phát triển bệnh viêm khớp dạng thấp qua lâm sàng siêu âm khớp cổ tay, Trường Đại Học Y Hà Nội, 62 P Emery, E Keystone, H P Tony et al (2008) IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial Ann Rheum Dis, 67 (11), 1516-1523 63 E Inoue, H Yamanaka, M Hara et al (2007) Comparison of Disease Activity Score (DAS)28- erythrocyte sedimentation rate and DAS28- Creactive protein threshold values Ann Rheum Dis, 66 (3), 407-409 64 T T M H Nguyễn Thị Mến, Bùi Hải Bình (2017) Đánh giá kết điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần tocilizumab Tạp chí Nội Khoa, Số đặc biệt, 61-69 65 J S Smolen, A Beaulieu, A Rubbert-Roth et al (2008) Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebocontrolled, randomised trial Lancet, 371 (9617), 987-997 66 N Nishimoto, N Miyasaka, K Yamamoto et al (2009) Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy Mod Rheumatol, 19 (1), 1219 67 S E Gabriel and K Michaud (2009) Epidemiological studies in incidence, prevalence, mortality, and comorbidity of the rheumatic diseases Arthritis Res Ther, 11 (3), 229 68 F Wolfe and K Michaud (2008) The risk of myocardial infarction and pharmacologic and nonpharmacologic myocardial infarction predictors in rheumatoid arthritis: a cohort and nested case-control analysis Arthritis Rheum, 58 (9), 2612-2621 69 E Berkanovic and M L Hurwicz (1990) Rheumatoid arthritis and comorbidity J Rheumatol, 17 (7), 888-892 70 A J Madu and M D Ughasoro (2017) Anaemia of Chronic Disease: An In-Depth Review Med Princ Pract, 26 (1), 1-9 71 H T Nguyen, B von Schoultz, D M Pham et al (2009) Peak bone mineral density in Vietnamese women Arch Osteoporos, (1-2), 9-15 72 M Mobini, Z Kashi and A Ghobadifar (2012) Prevalence and associated factors of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis Caspian J Intern Med, (3), 447-450 73 I Heberlein, W Demary, H Bloching et al (2011) [Prophylaxis and treatment of osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis (ORA study)] Z Rheumatol, 70 (9), 793-798, 800-792 74 C Han, D W Robinson, Jr., M V Hackett et al (2006) Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis J Rheumatol, 33 (11), 2167-2172 75 A Naranjo, T Sokka, M A Descalzo et al (2008) Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study Arthritis Res Ther, 10 (2), R30 76 N Nishimoto, K Terao, T Mima et al (2008) Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease Blood, 112 (10), 3959-3964 77 A A A Mohammed Hammoudeh, Eman Haji Hasan, Maassoumeh Akhlaghi, Arman Ahmadzadeh, and Bahar Sadeghi Abdollahi4 (2015) Safety, Tolerability, and Efficacy of Tocilizumab in Rheumatoid Arthritis: An Open-Label Phase Study in Patients from the Middle East International Journal of Rheumatology, 2015, 78 O M Sanjoy Ketan Paul, Jennie H.Best, SaraGale, AttilaPethoeSchramm, KhaledSarsour (2018) Effectiveness of biologic and nonbiologic antirheumatic drugs on anaemia markers in 153,788 patients with rheumatoid arthritis: New evidence from real-world data Seminars in Arthritis and Rheumatism, 47 (4), 478-484 79 C Nikolaisen, Y Figenschau and J C Nossent (2008) Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6-mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality J Rheumatol, 35 (3), 380-386 80 B J McCranor, M J Kim, N M Cruz et al (2014) Interleukin-6 directly impairs the erythroid development of human TF-1 erythroleukemic cells Blood Cells Mol Dis, 52 (2-3), 126-133 81 T Tanaka and T Kishimoto (2012) Targeting interleukin-6: all the way to treat autoimmune and inflammatory diseases Int J Biol Sci, (9), 12271236 82 M A Abdel-Khalek, A M El-Barbary, S A Essa et al (2011) Serum hepcidin: a direct link between anemia of inflammation and coronary artery atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis J Rheumatol, 38 (10), 2153-2159 83 E Nemeth, S Rivera, V Gabayan et al (2004) IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin J Clin Invest, 113 (9), 1271-1276 84 C Meune, E Touze, L Trinquart et al (2010) High risk of clinical cardiovascular events in rheumatoid arthritis: Levels of associations of myocardial infarction and stroke through a systematic review and metaanalysis Arch Cardiovasc Dis, 103 (4), 253-261 85 V F Panoulas, K M Douglas, H J Milionis et al (2007) Prevalence and associations of hypertension and its control in patients with rheumatoid arthritis Rheumatology (Oxford), 46 (9), 1477-1482 86 C A F Zerbini, P Clark, L Mendez-Sanchez et al (2017) Biologic therapies and bone loss in rheumatoid arthritis Osteoporos Int, 28 (2), 429-446 87 S Bugatti, L Bogliolo, B Vitolo et al (2016) Anti-citrullinated protein antibodies and high levels of rheumatoid factor are associated with systemic bone loss in patients with early untreated rheumatoid arthritis Arthritis Res Ther, 18 (1), 226 88 A Balasubramanian, S W Wade, R A Adler et al (2016) Glucocorticoid exposure and fracture risk in patients with new-onset rheumatoid arthritis Osteoporos Int, 27 (11), 3239-3249 89 K Kume, K Amano, S Yamada et al (2014) The effect of tocilizumab on bone mineral density in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis Rheumatology (Oxford), 53 (5), 900-903 90 R Axmann, C Bohm, G Kronke et al (2009) Inhibition of interleukin-6 receptor directly blocks osteoclast formation in vitro and in vivo Arthritis Rheum, 60 (9), 2747-2756 91 ( Jan 2001) Journal of Bone and mineral Research, (16 (1)), 101-112 92 K Briot, S Rouanet, T Schaeverbeke et al (2015) The effect of tocilizumab on bone mineral density, serum levels of Dickkopf-1 and bone remodeling markers in patients with rheumatoid arthritis Joint Bone Spine, 82 (2), 109-115 93 F R Singer D R Eyre (2008) Using biochemical markers of bone turnover in clinical practice Cleve Clin J Med, 75 (10), 739-750 94 N T N Lan (2018) Vai trò interleukin chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp hiệu thuốc ức chế interleukin Tocilizumab điều trị bệnh Tạp chí Nội Khoa, 21-25 95 H Pi, H Zhou, H Jin et al (2017) Abnormal Glucose Metabolism in Rheumatoid Arthritis Biomed Res Int, 2017, 9670434 96 D H Solomon, T J Love, C Canning et al (2010) Risk of diabetes among patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and psoriasis Ann Rheum Dis, 69 (12), 2114-2117 97 M Movahedi, M E Beauchamp, M Abrahamowicz et al (2016) Risk of Incident Diabetes Mellitus Associated With the Dosage and Duration of Oral Glucocorticoid Therapy in Patients With Rheumatoid Arthritis Arthritis Rheumatol, 68 (5), 1089-1098 ... tài: Đánh giá tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với mục tiêu: Khảo sát tỷ lệ bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Đánh giá tác động tocilizumab. .. tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 59 4.3.1 Tình trạng thiếu máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .60 4.3.2 Tình trạng tăng huyết áp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .62... 4.3.3 Tình trạng lỗng xương bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 63 4.3.4 Tình trạng rối loạn lipid máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 66 4.3.5 Tình trạng đái tháo đường bệnh nhân viêm khớp dạng thấp