1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư cổ tử cung (CTC) bệnh ung thư thường gặp phụ nữ nhiều nước giới, biện pháp sàng lọc, phát sớm ung thư CTC áp dụng tỷ lệ ung thư CTC giai đoạn muộn (IIB, III, IV) chiếm 50% số trường hợp ung thư CTC Phẫu thuật xạ trị biện pháp điều trị cho ung thư CTC Ở giai đoạn sớm, ung thư CTC có tỷ lệ chữa khỏi cao phẫu thuật xạ trị đơn thuần, phối hợp hai phương pháp đạt kết sống thêm sau năm từ 70 - 90% Tuy nhiên, bệnh nhân giai đoạn muộn IIB, III, IV có kết điều trị vùng thấp thường xuất di xa, bất chấp kết điều trị vùng Nhiều nghiên cứu công bố kết sống thêm sau năm 30 - 50% giai đoạn III 20 - 30% giai đoạn IV Theo lý thuyết, hoá trị xạ trị có hiệu hợp lực Nhiều thuốc hố trị bao gồm Cisplatin chứng minh có tác dụng tăng hiệu xạ trị thực nghiệm in vitro Cơ chế tăng nhạy cảm xạ trị tế bào thiếu oxy nhạy cảm nhờ tăng cung cấp oxy, kìm hãm tái tạo tổn thương liều chết xạ trị, điều chỉnh tế bào đến pha nhạy cảm xạ trị chu kỳ tế bào, tăng diệt tế bào Nhằm mục đích tăng tỷ lệ kiểm sốt chỗ tỷ lệ sống thêm bệnh nhân ung thư CTC giai đoạn muộn, nhiều thử nghiệm lâm sàng Hoá-Xạ trị đồng thời thực châu Âu Mỹ năm thập kỷ 90 Gần đây, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III chứng minh có tăng có ý nghĩa thống kê tỷ lệ kiểm soát chỗ tỷ lệ sống thêm Hoá-Xạ trị đồng thời với Cisplatin so với xạ trị đơn thuần, có thử nghiệm cho khơng đạt kết tốt tỷ lệ sống thêm Mặc dù thử nghiệm đạt kết tốt khác giai đoạn bệnh, liều xạ, phác đồ thực Cisplatin xạ trị, thử nghiệm chứng minh lợi ích thu kết sống thêm có ý nghĩa phương pháp điều trị kết hợp đồng thời Các phân tích đa yếu tố cho thử nghiệm lâm sàng chứng minh Hoá-Xạ trị đồng thời làm tăng có ý nghĩa thống kê kết sống thêm nói chung sống thêm khơng bệnh nói riêng, đồng thời làm giảm tỷ lệ thất bại vùng di xa Kết giảm nguy tử vong 36% Hiện nay, nước ta chưa có nhiều nghiên cứu khoa học điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn muộn phác đồ Hoá-Xạ trị đồng thời Thực tế, nhu cầu bệnh nhân cần điều trị triệt lớn Xuất phát từ yếu tố chúng tiến hành nghiên cứu nhằm mục tiêu: Đánh giá kết Hóa-xạ trị đồng thời kết hợp với xạ trị hệ hạch cạnh động mạch chủ ung thư cổ tử cung giai đoạn muộn (III B) Bệnh viện K từ 01/2015- 06/2017 Xác định số tác dụng phụ không mong muốn phác đồ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU Nhắc lại cấu trúc sinh lý cổ tử cung 1.1 Bào thai học Ngay cuối tháng đầu tháng thời kỳ bào thai ống cổ tử cung hình thành từ phần cuối ống Muller Thoạt đầu ống Leukardt (ống tử cung âm đạo) xuất mầm chia ống thành phần, phần tử cung, phần âm đạo Trong lòng ống Muller lợp biểu mơ hình khối trụ hàng, phần âm đạo xuất lợp biểu mơ dẹt hình đa diện che phủ phía ngồi CTC, cuối biểu mơ vảy từ xoang niệu - sinh dục thay biểu mơ hình đa diện lợp tồn túi âm đạo - CTC lỗ CTC Vùng chuyển tiếp chu vi hình tròn biểu mơ cổ (tế bào trụ) cổ ngồi (biểu mơ vảy) gọi vùng chuyển tiếp biểu mô vảy-biểu mô trụ, định ranh giới mô học cổ cổ 1.2 Giải phẫu học Cổ tử cung khối mơ hình nón cụt, đáy phần tiếp giáp với eo tử cung, đầu chúc vào âm đạo dài khoảng 2,5cm, có hình trụ hẹp thân tử cung Âm đạo bám chung quanh cổ tử cung, chia cổ tử cung thành hai phần: phần âm đạo phần âm đạo Đường bám vào âm đạo vào cổ tử cung chếch xuống dưới, trước Ở phía sau âm đạo bám vào khoảng cổ tử cung, phía trước bám thấp khoảng 1/3 cổ tử cung - Phần âm đạo cổ tử cung: Ở phía trước liên quan tới đáy bàng quang qua lớp mô tế bào, kéo dài sang hai bên đáy dây chằng rộng Ở hai bên cổ tử cung lớp mô tế bào có niệu quản chạy xuống dưới, trước, bị động mạch tử cung bắt chéo phía trước cách bờ bên cổ tử cung khoảng 1,5cm - Phía sau, phần âm đạo cổ tử cung có phúc mạc phủ, phúc mạc chạy xuống phủ phần thành sau âm đạo lật lên phủ mặt trước trực tràng, tạo nên ổ lõm hay túi trực tràng-tử cung, qua cổ tử cung liên quan với quai ruột trực tràng - Phần âm đạo cổ tử cung: Trơng mõm cá mè, thò vào âm đạo Đỉnh mõm cá mè có lỗ ngồi, thơng vào buồng tử cung Ở người chưa đẻ, lỗ có hình tròn, người sinh đẻ lỗ bè ngang có nhiều vết rách Lỗ ngồi giới hận hai môi: Môi trước môi sau Thành âm đạo quây xung quanh cổ tử cung phần âm đạo cổ tử cung tạo thành vòm âm đạo Vòm âm đạo túi bịt vòng, gồm bốn phần: Phần trước, hai phần bên phần sau Phần sau sâu liên quan sau với túi trực tràng - tử cung Có thể cho ngón tay vào âm đạo tới phần sau vòm âm đạo để thăm khám tình trạng túi trực tràng - tử cung Ống CTC khoang ảo dài 2,5 - 3cm, giới hạn phía lỗ phía lỗ ngồi Mặt ống cổ có nếp lượn sóng ngang theo hướng chếch sang phải vòng từ phía trước, phía sau lại chếch sang trái, hình gân xuất phát từ đường gờ rõ theo chiều dọc ống CTC 1.3 Cấu trúc mô học Cổ tử cung cấu tạo bó sợi giàu sợi tạo keo (collagen) thích nghi với xố mở CTC chuyển Như phần dẫn, biểu mô lợp CTC ống cổ loại trụ cao chế nhày, qua vùng chuyển tiếp phía ngồi biểu mơ vảy đa tầng khơng sừng hố - Biểu mơ ống CTC: Trong ống CTC có nhiều tuyến tròn xun xuống màng đáy chia nhánh Lợp lên bề mặt lòng ống tuyến tế bào hình khối trụ cao chế nhày, nhân hình tròn, mịn nhau, chất chế tiết nằm cực tế bào giàu nước số muối khống Phía màng đáy, biểu mơ (nhiều vùng chuyển tiếp) có ổ tế bào hình bầu dục, nhân mịn, nguyên sinh chất hẹp gọi tế bào dự trữ - Biểu mơ cổ ngồi CTC: Phủ lên toàn bề mặt CTC, túi âm đạo biểu mô vảy Ở người phụ nữ bình thường thời kỳ hoạt động tình dục biểu mơ vảy có lớp 1.4 Sinh lý cổ tử cung Hình thể, kích thước CTC thay đổi theo thời kỳ người phụ nữ; lúc nhỏ nhẵn, bóng, kích thước 0,5cmx0,5cm lỗ CTC tròn nhỏ; đến kỳ có thai, sinh đẻ, CTC mềm to (3cmx2,5-3cm), lỗ ngồi dẹt theo hình chữ H với môi ngắn mềm Cùng với thay đổi đại thể vị trí định ranh giới mơ học cổ (biểu mơ trụ) cổ ngồi (biểu mô vảy dày khoảng 0,5mm) gọi vùng chuyển tiếp, thay đổi Biên giới có hình vòng tròn mặt chỗ tranh chấp biểu mô vảy biểu mô trụ nên tuyệt đại phận thương tổn CTC sinh mép biên giới Mặt khác vị trí vùng chuyển tiếp thay đổi suốt đời người phụ nữ tác dụng nội tiết sinh dục (đặc biệt Estrogen) Lúc hài nhi, vùng chuyển tiếp chờm phía ngồi tác dụng nội tiết mẹ; đến tuổi nhi nữ, vùng chuyển tiếp tụt vào phía trong; xuất kinh nguyệt vị trí vùng chuyển tiếp lỗ ngồi CTC; thời gian hoạt động có chu kỳ buồng trứng vùng chuyển tiếp lộ hẳn phần Đến thời kỳ mãn kinh sau mãn kinh, vùng chuyển tiếp lại tụt sâu dần vào phía thời kỳ trẻ nhỏ Hiểu rõ cấu trúc giúp cho người thầy thuốc lấy phiến đồ, sinh thiết vào vùng chuyển tiếp Bệnh học ung thư cổ tử cung 2.1 Quá trình phát triển bệnh Vùng chuyển tiếp biểu mô trụ biểu mô vảy CTC nơi diễn q trình dị sản Sự thay đổi xảy tích cực tuổi dậy có thai lần đầu giảm sau mãn kinh Vi khuẩn tác động lên q trình dị sản tạo lên loạn sản mức độ cao (CIN 2, CIN 3) Nguy cao vi khuẩn tác động vào trình dị sản diễn mạnh mẽ, vùng chuyển tiếp hai loại biểu mô trụ biểu mô vảy Song tổn thương loạn sản tiển triển chậm khoảng 14% trở thành tổn thương mức độ nặng hơn, 61% không tiến triển 25% thối triển (Miller - 1981) Có tác giả nêu tỷ lệ thoái triển 38% (Syrfanen - 1992) Một phá vỡ màng đáy, khối u xâm nhập lớp đệm lan tỏa qua hệ mạch Khi ung thư lan lên đoạn tử cung, phần âm đạo, vào vùng quanh CTC qua dây chằng rộng dây chằng tử cung - cùng, tới bàng quang, trực tràng Hệ bạch mạch CTC phong phú, qua ba đường: Niêm mạc, phúc mạc, từ bạch mạch CTC đoạn dưới, ung thư lan tới hệ hạch: - Một đường tới hạch chỗ phân chia động mạch chậu - Một đường tới hạch hố bịt - Một đường tới hạch động mạch chậu gốc, trước xương cạnh động mạch chủ Nếu phát điều trị muộn hơn, ung thư lan xa đến phổi, hạch tiểu khung, gan xương 2.2 Mô bệnh học 2.2.1 Tân sản nội biểu mô CTC (Cervical Intra-epithelial Neoplasia - CIN) Có nhiều bảng phân loại tổn thương loạn sản CTC Song đặc điểm chung loại tổn thương tế bào khơng trưởng thành, rối loạn cấu trúc nhân bất thường tăng tỷ lệ phân bào Mức độ loạn sản xác định theo tỷ lệ phân bào, mức độ phát triển tế bào non độ bất thường nhân Nếu tế bào loạn sản 1/3 lớp biểu mơ gọi CIN Hiện cụm từ CIN sử dụng nhiều loạn sản Từ CIN Richards nêu lên, muốn tổn thương có xu hướng tiến triển thành ung thư xâm nhập Hệ thống Bethesda lại phân làm hai hình thái tổn thương: - Tổn thương nội biểu mô biểu mô vảy độ thấp (Low grade Squamous intraepithelial lesion: LSIL) - Tổn thương nội biểu mô biểu mô vảy độ cao (High grade Squamous intraepithelial lesion: HSIL) Mục đích hệ thống nhằm thay phân loại Papanicolaou phiến đồ âm đạo CTC Ung thư biểu mô tuyến chỗ (Adenocarcinoma in situ - AIS): Ung thư mơ tuyến lớp biểu mơ chẩn đốn biểu mơ tuyến CTC thay thay tế bào trụ cao, nhiều lớp hình dạng khơng đều, nhân nhiều chất màu, tỷ lệ nhân chia cao, chưa ăn vào lớp đệm, phân chia nhánh lớp tuyến CTC bình thường 2.2.2 Ung thư biểu mơ vảy tiền xâm nhập Khi tổn thương ung thư xâm nhập vào lớp đệm chưa xa màng đáy, đo mm kính hiển vi Nếu xâm nhập =3000/mm3 73.2 Hb ≥ 10 g/dl 73.3 Tiểu cầu ≥ 100 000/mm3 73.4 Bilirubin toàn phần < 1,5 mg/dl 73.5 AST/ALT < 2lần giới hạn bình thường 73.6 Creatinin máu < 1,5mg/dl 74 Các bệnh nặng phối hợp 75 Tiền sử bệnh ung thư khác năm gần 76 Khối u xâm lấn 1/3 âm đạo 77 Mô bệnh học theo ICD-X (1-UTBM vảy, NOS (8070/3);2-UTBM vảy, sừng hoá;3-UTBM vảy, khơng sừng hố) 78 UICC- TNM 79 Giai đoạn 80 Đại thể T N M (1-IIB; 2-IIIB) (1-Thể sùi; 2-Thể xâm lấn;3-Thể loét; 4-Khác) 81 Kích thước khối u (1-Nhỏ(trên 40mm đường kính); 2-Vừa(40-60mm); 3-Lớn(>60mm)) 45 82 Mức độ xâm lấn (1-Có; 2-Khơng) 82.1 Xâm lấn dây chằng rộng bên phải 82.2 Xâm lấn dây chằng rộng bên trái 82.3 Không xâm lấn dây chằng rộng 82.4 Xâm lấn dây chằng rộng, chưa đến thành chậu 82.5 Xâm lấn thành chậu 83 Mức độ xâm lấn âm đạo (1-Không xâm lấn âm đạo; 2-Xâm lấn 2/3 âm đạo; 3-Xâm lấn gần đến 1/3 âm đạo) 84 Chẩn đốn hình ảnh (1-có; 2-khơng) 84.1 Chụp cắt lớp tiểu khung 84.2 Chụp cắt lớp ổ bụng 84.3 Chụp cộng hưởng từ Điều trị A Xạ trị 85 Thời gian bắt đầu điều trị _/ _/20 86 Thời gian kết thúc điều trị _/ _/20 87 Tổng thờigian điều trị (1-60 ngày) 88 Xạ 88.1 Nguồn xạ 88.2 Kỹ thuật xạ (1-Gia tốc 6MV ; 2-Gia tốc 15MV) (1- Hai trường trước-sau; 2-Bốn trường chiếu; 3- Khác) 89 Liều xạ phân liều (1-24) 105 Tình trạng bệnh vùng tiểu khung (1-khỏi; 2-tái phát; 3-di xa) 106 Di xa (1-Có; 2-Khơng) 107.1 Vị trí di xa (1-hạch thượng đòn; 2-phổi; 3-gan; 4-xương; 5-khác) 107.2 Thời điểm di xa _/ _/200 108 Điều trị bổ xung (1-có; 2-khơng) 109 Biến chứng muộn (RTOG/ EORTC) (1-độ 1; 2-độ 2; 3-độ 3; 4-độ 4) 109.1 Trực tràng/ đại tràng 109.2 Ruột non 109.3 Bàng quang 109.4 Khác 110 Tử vong (1-có; 2-khơng) 110.1 Nguyên nhân tử vong (1-Do khối u nguyên phát tái phát; 2-di xa; 3-các biến chứng; 4-ung thư thứ hai; 5-các bệnh khác) 110.2 Thời điểm tử vong _/ /200 111.Ghi Hà nội,ngày tháng năm 20 Họ tên người đăng ký,chức vụ (ký tên) 48 MỤC LỤC 49 DANH MỤC BẢNG 50 ... Đánh giá k t Hóa -xạ trị đồng thời k t hợp với xạ trị hệ hạch cạnh động mạch chủ ung thư cổ tử cung giai đoạn muộn (III B) Bệnh viện K từ 01/2015- 06/2017 Xác định số tác dụng phụ không mong muốn... - p: Tỉ lệ số bệnh ung thư cổ tử cung giai đoạn muộn IIIB tổng số bệnh nhân ung thư cổ tử cung điều trị bệnh viện (ở ước tính 0,3) - Zα/2 : Giá trị Z lấy từ bảng Z ứng với giá trị α chọn độ tin... k t - Tính xác suất sống thêm theo phương pháp Kapplan - Meier 27 28 CHƯƠNG DỰ KIẾN K T QUẢ NGHIÊN CỨU Mục tiêu 1: 3.1 Đánh giá k t Hóa -xạ trị đồng thời k t hợp với xạ trị hệ hạch cạnh động mạch