1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lạc nội mạc tử cung bệnh thường gặp phụ nữ Ở Việt Nam giới, tỷ lệ phụ nữ bị Lạc nội mạc tử cung cao chiếm 10% phụ nữ độ tuổi sinh sản chiếm 50% phụ nữ muộn Tuy bệnh lành tính LNMTC gây nhiều lo lắng cho chị em phụ nữ, kèm theo biến chứng rối loạn kinh nguyệt, rong kinh rong huyết, thiếu máu, đau chèn ép, bí tiểu tiện… Ngồi LNMTC ảnh hưởng đến trình thai nghén khả sinh sản người phụ nữ Có nhiều phương pháp điều trị LNMTC điều trị nội khoa, nút mạch, phẫu thuật… phẫu thuật cắt tử cung phương pháp điều trị triệt để Tuy nhiên việc cắt bỏ tử cung gây ảnh hưởng lớn đến sức khỏe tâm lý người phụ nữ Trên thực tế, có nhiều bệnh nhân bị LNMTC kích thước khối u nhỏ, chưa có biến chứng, có nguyện vọng sinh đẻ gần đến giai đoạn mãn kinh định phẫu thuật khơng đặt Trong trường hợp đó, điều trị nội khoa ưu tiên nhằm trì hỗn ngừng phát triển khối u giúp khối u thoái triển Ngoài phương pháp điều trị theo y học đại dùng hoocmon, chất đồng vận… có thuốc Vissane 2mg Sản phẩm thuốc Vissane với thành phần Dienogest xử dụng để điều trị LNMTC Với mong muốn có thêm loại thuốc để điều trị LNMTC, cần thiết phải có nghiên cứu với qui mơ lớn để có chứng khoa học hiệu điều trị độ an tồn Vissane Chính chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: Đánh giá hiệu tính an tồn Dienogest điều trị bệnh tuyến tử cung với mục tiêu sau: Đánh giá hiệu Dienogest điều trị bệnh tuyến tử cung Đánh giá tính an tồn Dienogest điều trị bệnh tuyến tử cung Chương TỔNG QUAN Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) định nghĩa diện mô tuyến nội mạc tử cung (NMTC) mô đệm bên ngồi tử cung gây tình trạng viêm mạn tính, phát triển thối triển theo chu kỳ kinh nguyệt chịu ảnh hưởng nội tiết tố sinh dục [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8] Mặc dù có nhiều giả thuyết nguyên nhân gây bệnh thuyết xâm nhập hay thuyết trào ngược máu kinh, thuyết dị sản, thuyết tế bào gốc nay, chế bệnh sinh lạc nội mạc tử cung chưa hiểu rõ Giả thuyết trào ngược máu kinh Sampson chấp nhận rộng rãi, thuyết tế bào gốc mở hướng chẩn đoán điều trị bệnh lạc nội mạc tử cung Bằng chứng nghiên cứu gợi ý có kết hợp yếu tố miễn dịch, hormone, gen môi trường chế bệnh sinh lạc nội mạc tử cung tạo nên đặc trưng tình trạng viêm phát triển phụ thuộc vào estrogen [9], [10] Lạc nội mạc tử cung bệnh lý phụ khoa thường gặp, chiếm khoảng 10% phụ nữ độ tuổi sinh sản chiếm đến 50% phụ nữ muộn, lạc nội mạc tử cung tác động đến khoảng 176 triệu phụ nữ toàn giới vấn đề lớn tồn cầu bệnh gây nhiều khó chịu cho phụ nữ với hai biểu đau vơ sinh [4], [11] Đau với nhiều biểu đau bụng kinh, đau mạn tính vùng chậu, đau quan hệ tình dục, mệt mỏi, khó chịu - chí lạc nội mạc tử cung xa vùng chậu Mặc dù chế gây vô sinh lạc nội mạc tử cung chưa rõ, môi trường phúc mạc bị thay đổi với nồng độ cao cytokine đại thực bào làm ảnh hưởng xấu đến chức tinh trùng, kể gây tổn thương ADN tinh trùng nang noãn, nồng độ Anti -Mullerian Hormone - số giá trị đánh giá dự trữ buồng trứng, bị giảm cho thấy chức buồng trứng bị ảnh hưởng, lạc nội mạc tử cung gây viêm dính vùng chậu, làm thay đổi cấu trúc giải phẫu gây hậu bất thường lên chức vòi tử cung ảnh hưởng đến chức sinh sản người phụ nữ [6], [12] Tuy nhiên, bệnh thường khơng chẩn đốn sớm triệu chứng khơng phải lúc xuất hiện, bệnh hay tái phát dù điều trị với nguy tái phát từ 21,5% sau năm đến 50% sau năm điều trị [13], [14] Các triệu chứng lạc nội mạc tử cung ảnh hưởng đến chất lượng sống bệnh nhân mà gánh nặng cho xã hội thông qua việc ảnh hưởng đến kinh tế cho điều trị bệnh giảm suất lao động cá nhân [11] Chính vậy, khơng ngừng có nghiên cứu hướng dẫn quốc tế bệnh lý lạc nội mạc tử cung chẩn đoán điều trị để tìm phương thức thích hợp nhất, định hướng chẩn đoán sớm nhất, kịp thời điều trị với phác đồ hiệu phù hợp, hạn chế tái phát, đẩy lùi ảnh hưởng đến sống bệnh nhân trì khả sinh sản [4], [5], [6], [7], [8], [11], [14], [15], [16] 1.2 Chẩn đoán lạc nội mạc tử cung Chẩn đoán lạc nội mạc tử cung dựa vào nhiều yếu tố bệnh sử, dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng, dấu hiệu qua soi ổ bụng giải phẫu bệnh lý mơ, tổ chức lấy từ phẫu thuật Có nhiều nghiên cứu rằng, có chậm trễ chẩn đốn LNMTC, trung bình khoảng 10 năm, lý chậm trễ việc sử dụng thuốc tránh thai liên tục gây ức chế nội tiết làm che mờ triệu chứng, chẩn đoán sai hay thái độ bình thường hóa việc đau chu kỳ kinh nguyệt phụ nữ [4] 1.2.1 Triệu chứng Do có đa dạng tổn thương vị trí tổn thương nên biểu lạc nội mạc tử cung đa dạng, 15-30% lạc nội mạc tử cung tiềm tàng, triệu chứng triệu chứng [2], bệnh nhân thường khám đau muộn - Đau: Đau bụng kinh, đau mãn tính vùng chậu, đau giao hợp sâu triệu chứng hàng đầu lạc nội mạc tử cung [17], [18], nghiên cứu Bellelis (2010) [17], đau bụng kinh ảnh hưởng đến khả lao động làm việc chiếm tỉ lệ 62% phụ nữ có lạc nội mạc tử cung, tỷ lệ đau vùng chậu mãn tính 57%, giao hợp sâu đau 55% [17] Các triệu chứng LNMTC phụ thuộc vào vị trí LNMTC, lạc nội mạc tử cung sâu vùng sau xương chậu liên quan với tăng mức độ nghiêm trọng đau bụng vùng chậu mãn tính, lạc nội mạc tử cung sâu vách trực tràng – âm đạo liên quan chặt chẽ với giao hợp đau [19] Đau bụng kinh nguyên phát cô gái trẻ dấu hiệu gợi ý lạc nội mạc tử cung sau này, nghiên cứu Davis cộng cho thấy: thiếu nữ bị lạc nội mạc tử cung (được chẩn đoán qua nội soi sau này) có tỉ lệ tử cung co thắt lên tới 100%, đau theo chu kỳ 67%, không theo chu kỳ đau 39% [20] - Vô sinh: Các nghiên cứu rằng, có đến 50% trường hợp vơ sinh có lạc nội mạc tử cung 30% trường hợp lạc nội mạc tử cung kèm vô sinh (trong tỉ lệ vô sinh phụ nữ độ tuổi sinh sản nói chung – 10%) Do đó, trước trường hợp vơ sinh nên xem xét có lạc nội mạc tử cung hay không [2], [6] - Triệu chứng tiêu hóa: thường mơ hồ, buồn nơn, nơn, chướng bụng, khó tiêu, đau đại tiện gợi ý tổn thương LNMTC vách trực tràng âm đạo đồ Douglas, đại tiện máu gợi ý tổn thương ruột, nhiên triệu chứng tiêu hóa khơng coi đặc trưng LNMTC [17] - Các triệu chứng khác: liên quan đến vị trí LNMTC triệu chứng đường tiết niệu với tiểu tiện máu hành kinh, đau tiểu, triệu chứng đường hô hấp ho máu gặp [2], [4] Mặc dù lạc nội mạc tử cung gây nhiều triệu chứng nghiên cứu rằng, triệu chứng đủ mạnh mẽ để chẩn đốn lạc nội mạc tử cung, kết hợp nhiều triệu chứng làm tăng hội chẩn đoán lạc nội mạc tử cung Việc sớm nghĩ đến bệnh lý LNMTC từ triệu chứng lâm sàng giúp cho bệnh nhân có hội chẩn đốn sớm, tiếp cận quản lý điều trị sớm giúp cải thiện chất lượng sống [4], [6], [11] 1.2.2 Khám lâm sàng Khám lâm sàng quan trọng để chẩn đoán đánh giá tổn thương LNMTC Tuy nhiên tổn thương mức độ nhẹ phúc mạc đánh giá lâm sàng Khám lâm sàng không thấy dấu hiệu đặc trứng, tùy vị trí tổn thương có dấu hiệu: - Đặt mỏ vịt: cho thấy lạc nội mạc tử cung cổ tử cung với hình ảnh có u màu vàng hay xanh, hay lạc nội mạc tử cung túi Douglas dạng nang chứa dịch xanh đen - Thăm âm đạo trực tràng: thấy tử cung sâu, di động, di động tử cung đau, khối dây chằng tử cung cùng, cảm giác thâm nhiễm vách trực tràng âm đạo, có u lạc nội mạc tử cung buồng trứng sờ thấy khối buồng trứng to - Vị trí khác: ngoại lệ thấy lạc nội mạc tử cung sẹo mổ thành bụng hay chỗ cắt khâu tầng sinh môn Tất dấu hiệu khám gợi ý rõ hơn, nặng vòng kinh, có tính chất chu kỳ [2] Nhìn chung, chứng giá trị khám lâm sàng để chẩn đoán lạc nội mạc tử cung yếu, nhiên khám lâm sàng hữu ích cho chẩn đoán lạc nội mạc tử cung nhanh giúp bác sĩ lâm sàng đưa định cận lâm sàng cụ thể hợp lý Khám lâm sàng có số hạn chế phụ thuộc vào kỹ kinh nghiệm bác sĩ lâm sàng, không đánh giá tổn thương LNMTC nông phúc mạc…nhưng với gánh nặng tài thấp, khám lâm sàng khuyến cáo thực cho tất bệnh nhân nghi ngờ LNMTC Với trường hợp không phù hợp cho việc thăm khám qua âm đạo (như thiếu nữ tuổi vị thành niên hay phụ nữ chưa quan hệ tình dục), nên thăm khám qua trực tràng hay sử dụng phương pháp cận lâm sàng hỗ trợ cho chẩn đoán [4] 1.2.3 Các phương pháp cận lâm sàng Việc chẩn đoán lạc nội mạc tử lần dựa tiền sử, triệu chứng dấu hiệu, kết khám lâm sàng, sau khẳng định phương pháp cận lâm sàng cuối chứng minh kiểm tra mô bệnh học mẫu bệnh phẩm thu thập trình mổ nội soi Sự kết hợp nội soi kiểm tra mô bệnh học coi tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán lạc nội mạc tử cung, nhiên, nhiều trường hợp xuất điển hình xâm nhiễm lạc nội mạc tử cung khoang bụng coi chứng có lạc nội mạc tử cung diện [4] 1.2.3.1 Các phương pháp hình ảnh - Siêu âm: Siêu âm dễ thực nên thường định hình ảnh học chẩn đốn lạc nội mạc tử cung + Siêu âm chiều: Siêu âm mu với bàng quang đầy cho phép đánh giá tổng quan hình thái vùng tiểu khung, đặc biệt khối tổn thương nằm cao hay sau phúc mạc [21] Siêu âm qua đường âm đạo: cho thấy u LNMTC buồng trứng với hình ảnh đặc trưng khối khối echo kém, thành trơn láng, chứa dịch dạng vân mây, nang lâu ngày có hình dạng thay đổi, thành nang có góc cạnh bị dính, co kéo, thành nang trở nên dày, echo đặc [21], [22] Có nhiều nghiên cứu giá trị siêu âm qua đường âm đạo chẩn đoán u lạc nội mạc tử cung buồng trứng, tổng quan hệ thống phân tích gộp Moore cộng [23] từ 1257 phụ nữ có khối u buồng trứng, giá trị siêu âm qua đường âm đạo đánh giá so sánh với mô bệnh học, kết cho thấy, siêu âm qua đường âm đạo có độ nhạy 6489%, độ đặc hiệu 89-100% chẩn đoán u lạc nội mạc tử cung buồng trứng [23] Siêu âm qua đường âm đạo có giá trị để chẩn đoán lạc nội mạc tử cung trực tràng, tổng quan hệ thống phân tích gộp Hudelist cộng (2011) [24] từ 1105 phụ nữ, giá trị siêu âm qua đường âm đạo chẩn đoán LNMTC trực tràng đánh giá so sánh với mô bệnh học, kết cho thấy, siêu âm qua đường âm đạo có độ nhạy 91% (88,1-93,5); độ đặc hiệu 98% (96,7-99,0); giá trị chẩn đoán dương tính 98% (96,7-99,6); giá trị chẩn đốn âm tính 95% (92,1-97,7) chẩn đoán lạc nội mạc tử cung trực tràng [24] + Siêu âm chiều: Giá trị siêu âm 3D việc chẩn đoán lạc nội mạc tử cung đánh giá nghiên cứu loạt ca Pascual cộng (2010) [25] với 39 phụ nữ nghi ngờ lạc nội mạc tử cung vách trực tràng âm đạo, sử dụng tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn nội soi mơ bệnh học, kết thu siêu âm 3D có độ nhạy 89,5% (95% CI: 73,3- 94,5), độ đặc hiệu 94,7% (95%CI: 78,6-99,7), nhiên, độ lưu hành lạc nội mạc tử cung vách trực tràng âm đạo lên tới 50%, giá trị siêu âm 3D chẩn đoán LNMTC vách trực tràng – âm đạo chưa rõ ràng - Chụp cổng hưởng từ Chụp cộng hưởng (MRI) từ cho phép đánh giá tổng quan vùng chậu với độ đặc hiệu độ nhạy cao, giúp phát LNMTC thể sâu, thể adenomyosis, đánh giá đầy đủ vị trí mức độ tổn thương, thường dùng để đánh giá trước phẫu thuật mức độ xâm lấn, quan bị xâm lấn (ruột, bàng quang) giúp chản đoán phân biệt với u khác Năm 2006, CNGOF [16] khuyến cáo MRI kỹ thuật chọn để đánh giá tổn thương sâu sâu phúc mạc, năm 2010 hai hiệp hội LNMTC Hoa Kỳ [7] Canada [8] khuyến cáo mở dụng sử dụng MRI, kỹ thuật hình ảnh thứ hai, sử dụng nghi ngờ LNMTC sâu, nhiên, siêu âm qua đường âm đạo thực chuyên gia kinh nghiệm giúp tránh nhiều định MRI không cần thiết Giá trị chụp cộng hưởng từ (MRI) việc chẩn đoán lạc nội mạc tử cung sâu sau phúc mạc nghiên cứu Stratton cộng [26] với 44 phụ nữ nghi ngờ LNMTC, sử dụng tiêu chuẩn vàng chẩn đoán LNMTC nội soi ổ bụng mô bệnh học Kết cho thấy cộng hưởng từ có độ nhạy 69%, độ đặc hiệu 75% chẩn đoán lạc nội mạc tử cung phúc mạc Như giá trị MRI chẩn đoán lạc nội mạc tử cung sâu sau phúc mạc chưa rõ ràng - Các phương pháp khác: Soi đại tràng, chụp đại tràng cản quang: áp dụng cho LNMTC sâu thâm nhiễm vào ruột, vách trực tràng âm đạo gây đại tiện khó, giao hợp đau Soi bàng quang: định nước tiểu có máu liên quan đến chu kỳ kinh 1.2.3.2 Xét nghiệm - Định lượng CA-125: CA 125 tăng cao số bệnh lý phụ khoa – có lạc nội mạc tử cung đề xuất dấu ấn sinh học ứng cử viên cho chẩn đoán bệnh lý này, nhiên, chứng nghiên cứu CA 125 có giá trị chẩn đốn LNMTC Mol cộng [27] thực tổng quan hệ thống phân tích gộp để đánh giá giá trị lâm sàng huyết CA-125 việc chẩn đoán LNMT với 2.131 bệnh nhân trải qua phẫu thuật nội soi đau và/hoặc vơ sinh, kết thu được: phổ biến nội mạc tử cung từ 19 đến 86%; CA125 có độ nhạy 4-100%, độ đặc hiệu 38-100% việc chẩn đoán LNMTC, đường cong ROC cho thấy giá trị huyết CA125 chẩn đốn phân độ LNMTC có hạn, hiệu việc chẩn đốn LNMTC độ III / IV tốt Mặc dù chất lượng chẩn đốn giới hạn nó, Mol đồng nghiệp tin thói quen sử dụng huyết CA-125 đo bệnh nhân vơ sinh biện minh, xác định nhóm bệnh nhân có nhiều khả hưởng lợi từ nội soi sớm - Xét nghiệm miễn dịch May cộng (2010) [28] thực tổng quan hệ thống để đánh giá giá trị lâm sàng tất dấu sinh học miễn dịch đề xuất cho chẩn đoán LNMTC huyết thanh, huyết tương nước tiểu, 161 nghiên cứu đưa vào phân tích, kết khơng có dấu sinh học miễn dịch biết đến có khả chẩn đốn lạc nội mạc tử cung cách không xâm lấn - Xét nghiệm khác May cộng (2011) [29] thực tổng quan hệ thống để đánh giá giá trị lâm sàng marker lấy từ mô nội mạc tử cung, dịch kinh nguyệt hay chất dịch buồng tử cung để chẩn đoán lạc nội mạc tử cách không xâm lấn Tất 182 nghiên cứu đưa vào phân tích, kết luận 10 chung tác giả: khơng có marker có giá trị chẩn đốn LNMTC, nhiên vai trò sợi thần kinh nội mạc tử cung phân tử tham gia vào điều khiển có chu kỳ kinh nguyệt, tế bào kết dính hình thành mạch máu nhứng dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn tương lai 1.2.3.3 Phẫu thuật nội soi ổ bụng Soi ổ bụng xét nghiệm có giá trị khẳng định chẩn đốn, tiên lượng điều trị LNMTC, ngày phẫu thuật nội soi ổ bụng sử dụng rộng rãi phụ khoa nói chung LNMTC nói riêng [2], [4], [6], [7], [8], [11] Hình thái tổn thương lạc nội mạc tử cung qua nội soi: xác định theo vị trí, mức độ tổn thương [2]: + Tổn thương phúc mạc: vị trí hay gặp túi Douglas, dây chằng tử cung cùng, hố buồng trứng Các dạng tổn thương mảng, điểm đỏ, nâu, socola, sẹo xơ tuỳ theo giai đoạn Giai đoạn sớm: có hình ảnh mảng trắng mờ, thể viêm: phúc mạc bóng, nhiều ổ non, màu đỏ, giầu mạch máu, chạm vào dễ chảy máu + Tổn thương dính: phản ứng viêm, khơng khác so với dính nhiễm khuẩn, thường thấy sau tử cung, hố buồng trứng làm tử cung, buồng trứng khơng di động Q trình tạo màng dính cho ổ lạc nội mạc tử cung hoạt động, chảy máu tạo nên tượng viêm, lúc đầu tạo nên màng mỏng, mạch máu, sau nhiều màng dính dày, nhiều mạch máu, mạc nối lỏn, ruột đến dính vào + Tổn thương sâu dạng u thâm nhiễm vào thành trực tràng, âm đạo, túi sau [2] Cho đến nay, phẫu thuật nội soi ổ bụng có khơng có xác minh mô bệnh học sử dụng rộng rãi để chẩn đoán loại trừ diện lạc nội mạc tử, xét nghiệm mô bệnh học âm tính khơng loại trừ chẩn đốn lạc nội mạc tử cung phụ thuộc vào kinh nghiệm bác sĩ việc lấy bệnh CÁC CHỮ VIẾT TẮT CTC : Cổ tử cung TC : Tử cung THCS : Trung học sở THPT : Trung học phổ thông LNMTC : Lạc nội mạc tử cung MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.2 Chẩn đoán lạc nội mạc tử cung 1.2.1 Triệu chứng 1.2.2 Khám lâm sàng 1.2.3 Các phương pháp cận lâm sàng 1.3 Điều trị lạc nội mạc tử cung .13 1.3.1 Điều trị đau liên quan đến lạc nội mạc tử cung 13 1.3.1.2 Các giải pháp ngoại khoa 19 1.3.1.3 Liệu pháp Hormone trước sau phẫu thuật điều trị đau dự phòng tái phát LNMTC .19 1.3.1.4 Chiến lượng quản lý không dùng thuốc điều trị đau LNMTC .20 1.3.2.1 Liệu pháp Hormone 20 22 Hiệu .22 Giảm đau so với trước điều trị ( mức độ đau, độ nặng, thay đổi thuốc giảm đau , thay đổi VAS ) thời điểm cuối điều trị (16 weeks) Khác biệt có ý nghĩa thống kê (P