BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI M TRNG NGHA ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị HóA TRị TRƯớC PHáC Đồ PACLITAXEL Và CISPLATINE TRÊN BệNH NHÂN UNG THƯ Hạ HầU THANH QUảN GIAI ĐOạN III, IV LUN N TIN S Y HỌC HÀ NỘI - 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======== M TRNG NGHA ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị HóA TRị TRƯớC PHáC Đồ PACLITAXEL Và CISPLATINE TRÊN BệNH NHÂN UNG THƯ Hạ HầU THANH QUảN GIAI ĐOạN III, IV Chuyên ngành: ung thư Mã số: 62720149 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1.PGS.TS Lê Chính Đại 2.GS.TS Nguyễn Đình Phúc HÀ NỘI - 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi Đàm Trọng Nghĩa, nghiên cứu sinh khóa 31 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy PGS.TS Lê Chính Đại GS.TS Nguyễn Đình Phúc Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 15 tháng 07 năm 2017 Người viết cam đoan Đàm Trọng Nghĩa MỘT SỐ THUẬT NGỮ VÀ VIẾT TẮT CCB CF CLVT ECOG EGFR EORTC HTTr HXTĐT IMRT MRI PET/CT PS QLQ-H&N Concomitant boost (Kết hợp tăng tốc xạ) Cisplatin and fluorouracil Cắt lớp vi tính Eastern Cooperative Oncology Group Epidermal growth factor receptor (Yếu tố phát triển biểu mô) European Organization for Research and Treatment of Cancer Hóa trị bổ trợ trước Hóa xạ trị đồng thời Intensity Modulated Radiation Therapy (Xạ trị điều biến liều) Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ) Positron Emission Tomography – Computed Tomography Performance status (Thể trạng) Quality of Life Core Questionnaire C35 RECIST SCC ST TC TCF UT UTHHTQ XT (Bộ câu hỏi chất lượng sống cho ung thư đầu cổ) Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Squamous cell carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào vảy) Overall survival (Sống thêm) Paclitaxel-Cisplatin Taxanes, Cisplatin and Fluorouracil Ung thư Ung thư hạ họng quản Xạ trị MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẶC ĐIỂM UNG THƯ HẠ HỌNG THANH QUẢN .3 1.1.1 Tỷ lệ mắc ung thư hạ họng quản 1.1.2 Tỷ lệ mắc theo tuổi giới 1.1.3 Yếu tố nguy .4 1.2 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ HẠ HỌNG THANH QUẢN 1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng 1.2.2 Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng 1.2.3 Dạng lan tràn bệnh giai đoạn muộn 10 1.2.4 Phân loại giai đoạn 12 1.3 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ HẠ HỌNG THANH QUẢN .15 1.3.1 Chỉ định điều trị theo giai đoạn bệnh 15 1.3.2 Phẫu thuật ung thư hạ họng quản 16 1.3.3 Xạ trị ung thư hạ họng quản 17 1.3.4 Hóa trị ung thư hạ họng quản .22 1.3.5 Hóa xạ trị đồng thời 30 1.3.6 Liệu pháp trúng đích 32 1.3.7 Nghiên cứu hóa xạ trị ung thư hạ họng quản Việt Nam 33 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU HÓA TRỊ BỔ TRỢ TRƯỚC PHÁC ĐỒ PACLITAXEL VÀ CISPLATIN 34 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu 36 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu .36 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 37 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 37 2.3 THUỐC HÓA CHẤT VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU .37 2.3.1 Phương tiện chẩn đoán .37 2.3.2 Phương tiện điều trị 39 2.4 CÁC BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU .40 2.4.1 Đặc điểm lâm sàng 40 2.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng .42 2.4.3 Đánh giá giai đoạn TNM xác trước điều trị 43 2.5 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH .43 2.5.1 Quy trình truyền hóa chất 03 đợt bổ trợ trước 44 2.5.2 Quy trình hóa xạ trị đồng thời với máy gia tốc 45 2.5.3 Đánh giá đáp ứng điều trị độc tính .47 2.5.4 Đánh giá sống thêm 51 2.6 QUẢN LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 52 2.6.1 Phương pháp thu thập số liệu 52 2.6.2 Sai số biện pháp khống chế 52 2.6.3 Xử lý số liệu 52 2.7 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 53 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56 3.1 ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG HÓA TRỊ TRƯỚC BỆNH NHÂN UNG THƯ HẠ HỌNG THANH QUẢN GIAI ĐOẠN III, IV 56 3.1.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 56 3.1.2 Kết điều trị 61 3.2 NHẬN XÉT MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ VÀ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG .71 3.2.1 Độc tính phác đồ 71 3.2.2.Theo dõi sống thêm vài yếu tố tiên lượng 78 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 91 4.1 ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG HÓA TRỊ TRƯỚC BỆNH NHÂN UNG THƯ HẠ HỌNG THANH QUẢN GIAI ĐOẠN III, IV 91 4.1.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 91 4.1.2 Kết điều trị 98 4.2 NHẬN XÉT MỘT SỐ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ VÀ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG .110 4.2.1 Độc tính phác đồ .110 4.2.2 Theo dõi sống thêm vài yếu tố tiên lượng 119 KẾT LUẬN 127 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn TNM Bảng 1.2 Các nghiên cứu hóa trị dẫn đầu thời kỳ trước Taxanes 27 Bảng 1.3 Một số nghiên cứu hóa xạ trị Bảng 1.4 Đáp ứng phác đồ TC bệnh nhân ung thư hạ họng quản theo Andreas Dietz 12 28 35 Bảng 2.1 Đánh giá đáp ứng theo RECIST 49 Bảng 3.1 Độ tuổi bệnh nhân Bảng 3.2 Thói quen uống rượu, hút thuốc Bảng 3.3 Đánh giá giai đoạn theo khối u hạch vùng 60 Bảng 3.4 Mở khí quản, phẫu thuật mở thơng dày 61 Bảng 3.5 Thay đổi thể trạng qua trình điều trị 61 Bảng 3.6 Mức độ đáp ứng chủ quan qua trình điều trị Bảng 3.7 Đường kính tổn thương cắt lớp vi tính trước sau điều trị 56 56 62 64 Bảng 3.8 Đáp ứng khách quan qua trình điều trị 64 Bảng 3.10 Yếu tố ảnh hưởng đáp ứng chủ quan sau hóa trị bổ trợ trước 66 Bảng 3.11 Yếu tố ảnh hưởng đáp ứng chủ quan sau hóa xạ trị đồng thời 67 Bảng 3.12 Yếu tố ảnh hưởng đáp ứng khách quan sau hóa trị bổ trợ trước 68 Bảng 3.13 Yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng khách quan sau hóa xạ trị 69 Bảng 3.14 Thay đổi điểm chất lượng sống qua trình điều trị 70 Bảng 3.15 Giảm số huyết học sau q trình điều trị 72 Bảng 3.16 Độc tính lên dòng bạch cầu sau q trình điều trị 73 Bảng 3.17 Mức độ độc tính lên huyết học sau q trình điều trị 74 Bảng 3.18 Độc tính lên gan, thận sau trình điều trị Bảng 3.19 Độc tính lên số số sinh hóa máu Bảng 3.20 Độc tính ngồi hệ tạo huyết 77 Bảng 3.21 Vị trí di sau điều trị 79 75 76 Bảng 22 Nguyên nhân tử vong bệnh nhân 80 Bảng 23 Nguy tử vong theo đáp ứng khách quan 81 Bảng 3.24 Thời gian sống thêm theo mức độ đáp ứng khách quan sau hóa trị bổ trợ trước 82 Bảng 3.25 Nguy tử vong theo đáp ứng chủ quan 82 Bảng 3.26 Thời gian sống thêm theo mức độ đáp ứng chủ quan 83 Bảng 3.27 Thời gian sống thêm theo đáp ứng chủ quan sau hóa xạ trị đồng thời 84 Bảng 3.28 Nguy tử vong theo thể trạng 85 Bảng 3.29 Thời gian sống thêm theo thể trạng 86 Bảng 3.30 Nguy tử vong theo mô bệnh học, giai đoạn bệnh 86 Bảng 3.31 Thời gian sống thêm theo giai đoạn khối u 87 Bảng 3.32 Ảnh hưởng yếu tố dịch tễ đến tử vong 88 Bảng 3.33 Sống thêm theo thời gian từ lúc biểu đến vào viện 89 Bảng 3.34 Ảnh hưởng độc tính lên hệ tạo huyết đến thời gian sống thêm 89 Bảng 3.35 Ảnh hưởng độc tố gan, thận đến sống thêm 90 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Thời gian có dấu hiệu bệnh đến vào viện57 Biểu đồ 3.2 Dấu hiệu lâm sàng nhập viện Biểu đồ 3.3 Thể trạng bệnh nhân Biểu đồ 3.4 Xét nghiệm mô bệnh học 59 Biểu đồ 3.5 Phân bố theo giai đoạn bệnh Biểu đồ 3.6 Đánh giá chung đáp ứng chủ quan qua trình điều trị 58 59 60 62 Biểu đồ 3.7 Đáp ứng với kích thước tổn thương theo cắt lớp vi tính 63 Biểu đồ 3.8 Đáp ứng toàn khách quan qua trình điều trị 65 Biểu đồ 3.9 Các số huyết học sau trình điều trị 71 Biểu đồ 3.10 Cơng thức bạch cầu sau q trình điều trị Biểu đồ 3.11 Tỷ lệ bệnh nhân có di sau điều trị 78 Biểu đồ 3.12 Thời gian bệnh nhân có di sau điều trị 78 Biểu đồ 3.13 Theo dõi sống thêm sau điều trị 79 Biểu đồ 3.14 Thời gian sống thêm Biểu đồ 3.15 Thời gian sống thêm theo mức độ đáp ứng khách quan 72 80 81 Biểu đồ 3.16 Thời gian sống thêm theo đáp ứng chủ quan sau hóa trị bổ trợ trước 83 Biểu đồ 3.17 Thời gian sống thêm theo đáp ứng chủ quan sau hóa xạ trị đồng thời 84 Biểu đồ 3.18 Thời gian sống thêm theo thể trạng 85 Biểu đồ 3.19 Thời gian sống thêm theo giai đoạn khối u 87 [119] K Pruegsanusak et al (2012) Survival and prognostic factors of different sites of head and neck cancer: an analysis from Thailand, Asian Pac J Cancer Prev APJCP, vol 13, no 3, 885–890 [120] Lê Văn Quảng (2012) Nghiên cứu điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (MO) Cisplatin - 5Fluorouracil bổ trợ trước phẫu thuật và/ xạ trị 2012, Luận án Tiến sỹ, Đại học Y Hà Nội [121] H Watanabe et al (2009) [New response evaluation criteria in solid tumours-revised RECIST guideline (version 1.1)], Gan To Kagaku Ryoho, vol 36, no 13, 2495–2501 [122] L C Herman et al (2014) Comparison of carboplatin-paclitaxel to docetaxel-cisplatin-5-flurouracil induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiation for locally advanced head and neck cancer, Oral Oncol., vol 50, no 1, 52–58 [123] E A Eisenhauer et al (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1), Eur J Cancer Oxf Engl 1990, vol 45, no 2, 228–247 Phụ lục CA LÂM SÀNG MINH HỌA Ca lâm sàng 1: BN N Đ T, 56 tuổi Chẩn đoán: Ung thư hạ họng quản T3N2M0 giai đoạn IVa Hình ảnh nội soi: U sùi xoang lê phải Trước điều trị Sau điều trị Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính Ca lâm sàng 2: BN Đ.D.P, 60 tuổi Chẩn đoán: Ung thư hạ họng T2N2M0, giai đoạn IVa Trước điều trị Sau điều trị Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính Phụ lục PHIẾU ĐIỀU TRA SỐ LIỆU Mã bệnh nhân: Sổ vào viện I THÔNG TIN CHUNG Họ tên: Địa Giới tính: Nam  Nữ Ngày sinh / ./ Nghề nghiệp Nông dân, Tự do, Cán công/viên chức Buôn bán, Khác (ghi rõ) Ngày vào viện: / ./ Ngày viện: / ./ Tiền sử: a Tiền sử hút th́c  Có  Khơng b Tiền sử ́ng rượu  Có  Khơng c Viêm quản  Có  Khơng d Tiền sử gia đình mắc ung thư  Có  Khơng Cơng nhân, II ĐÁNH GIÁ LÂM SÀNG TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ Cơ TT 10 11 12 Biểu Ban đầu Khàn tiếng Mất tiếng Nuốt vướng Nuốt sặc Nuốt đau Nuốt nghẹn Ho khạc máu Khó thở Cảm giác dị vật Hơi thở hôi Đau họng lan lên tai Đánh giá chung            Sau hóa trị bổ Sau hóa xạ trị trợ trước            CR đồng thời            CR PR PR SD SD PD PD Lưu ý: +CR: Người bệnh hỏi, trả lời cảm thấy hết tất dấu hiệu + PR: Người bệnh hỏi, trả lời cảm thấy hết phần dấu hiệu so với lúc nhập viện + SD: Người bệnh hỏi, trả lời cảm thấy không thay đổi dấu hiệu so với lúc nhập viện + PD: Người bệnh hỏi, trả lời cảm thấy dấu hiệu nặng so với lúc nhập viện Thể trạng: Biểu Hoạt động bình thường, khơng có Ban đầu Sau HT   Sau HXTĐT  triệu chứng bệnh Có triệu chứng bệnh hoạt động bình thường 2: Có triệu chứng bệnh, nằm nghỉ 50% thời gian thức tỉnh 3:Có triệu chứng bệnh, nằm nghỉ 50% thời gian thức tỉnh, không nằm liệt giường 4: Nằm liệt giường 100% thời gian thức tỉnh 5: Chết                Sau Sau HTTR      HXTĐT      Biểu lâm sàng lên tóc, tiêu hóa, da Biểu Nôn Buồn nôn Viêm miệng Tiêu chảy Rụng tóc Ban đầu      III Chụp CLVT (hoặc MRI) Hình ảnh khối tổn thương CLVT, MRI Kích thước tổn thương Ban đầu Sau Sau HTTR HXTĐT Kích thước tổn thương đích (mm) Kích thước tổn thương khơng đích (mm) Đáp ứng tổn thương đích (target lesion) Đáp ứng tổn thương khơng đích (nontaget lesion) Đánh giá chung Ghi chú: Các mục 3,4,5: CR: Đáp ứng hoàn toàn, PR đáp ứng phần, SD không thay đổi, PD tiến triển Hình ảnh di phát được: □ Có □ Không Ngày phát di căn: / / Giai đoạn bệnh Kích thước tổn thương Giai đoạn T Giai đoạn N Giai đoạn bệnh Ban đầu Sau Sau HTTR HXTĐT IV XÉT NGHIỆM MÔ BỆNH HỌC, HUYẾT HỌC, SINH HĨA Mơ bệnh học Huyết học Chỉ số Sau hóa trị bổ trợ Sau hóa xạ trị đồng trước thời WBC (g/l) Neut (%) Lympho (%) Mono (%) Neut (#) Lympho (#) Mono (#) RBC (t/l) HGB (g/l) HCT (l/l) HCV (f/l) HCHC (g/l) PLT (g/l) MCV (fl) Sinh hóa máu Chỉ số Ure (mmol/l) Creatinin(mmol/l) Glucose (mmol/l) Acid uric (mmol/l) Sau hóa trị bổ trợ trước Sau hóa xạ trị đồng thời Bilirubin TP (mmol/l) SGOT (u/l) SGPHẪU THUẬT (u/l) Protein TP (g/l) Albumin (g/l) Điện giải đồ K+ (mmol/l) Na+(mmol/l) Canci TP(mmol/l) Cl-(mmol/l) Cholesterol Sống Tử vong  Khơng tử vong  Ngun nhân gây tử vong: ngày tháng năm Người ghi nhận V ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG CUỘC SỐNG Bảng câu hỏi chất lượng sống EORTC QLQ-H&N35 TT Câu hỏi Khơng Ít Vừa Nhiều Ơng/bà có thấy đau miệng khơng? Ơng/bà có thấy đau hàm khơng? Ơng/bà có thấy đau nhức miệng khơng? Ơng/bà có thấy đau họng khơng? Ơng/bà có thấy khó ńt đồ lỏng không? 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Ơng/bà có thấy khó ńt đồ ăn thơ khơng? Ơng/bà có thấy khó ńt đồ cứng khơng? Ơng/bà có thấy bị ńt nghẹn khơng? Ơng/bà có vấn đề với khơng? Ơng/bà há miệng rộng khó khăn khơng? Ơng/bà có thấy bị khơ miệng khơng? Ơng/bà có thấy nước bọt dính khơng? Ơng/bà có gặp vấn đề ngửi khơng? Ơng/bà có gặp vấn đề nếm khơng? Ơng/bà có bị ho khơng? Ơng/bà có bị khàn tiếng khơng? Ơng/bà thấy mệt khơng? Hình dáng thân có làm phiền ơng/bà khơng? Ơng/bà thấy ăn ́ng khó khăn khơng? Ơng/bà có gặp vấn đề ăn ́ng trước mặt người gia đình khơng? Ơng/bà có gặp vấn ăn uống trước mặt người khác không? Ơng/bà có cảm thấy ngon miệng khơng? Ơng/bà có gặp vấn đề nói chuyện với người khác khơng? Ơng/bà có gặp vấn đề nói chuyện điện thoại khơng? Ông/bà có gặp vấn đề giao tiếp xã hội với người nhà khơng? Ơng/bà có gặp vấn đề giao tiếp xã hội với bạn bè khơng? Ơng/bà có gặp vấn đề nơi cơng cộng khơng? Ông/bà có gặp vấn đề tiếp xúc thân thể với người nhà bạn bè khơng? Ơng/bà có cảm thấy thiếu thú vị tình dục 1 1 2 2 3 3 4 4 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 3 3 4 4 4 4 1 2 3 4 1 2 3 4 4 4 4 30 31 32 33 34 35 không? Ơng/bà có cảm thấy thiếu ham ḿn tình dục khơng? Ông/bà dùng thuốc giảm đau chưa? Ông/bà dùng chất bổ dưỡng chưa (kể vitamin)? Ông/bà phải dùng sonde ăn chưa? Ơng/bà có bị sút cân khơng? Ơng/bà có tăng cân khơng? 1 2 3 4 1 2 3 4 Điểm đánh giá: Đau: mục 1, 2, 3, Nuốt: mục 5, 6, 7, Giác quan: mục 13, 14 Giọng nói: mục 16, 23, 24 Ăn ́ng xã giao: mục 19, 20, 21, 22 Giao tiếp xã hội: mục 18, 25, 26, 27, 28 Tình dục: mục 29, 30 Các mục đơn lẻ: 9, 10, 11, 12, 15, 17, 31, 32, 33, 34, 35 Phụ lục ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH HỆ TẠO HUYẾT ( CTCAE 4.0) Chỉ số Bạch cầu (Giga/lít) Bạch cầu hạt (Giga/lít) Hemoglobin(g/l) Tiểu cầu (Giga/lít) Độ Độ I Độ II ≥4 -3,9 2-2,9 ≥2 1,5-1,9 1-1,4 120-140 100-BT 80-100 150-300 75-BT 50-74,9 Độ III 1-1,9 0,5-0,9 65-79 25-49,9 Độ IV 6.0 - 7.0 mmol/L 150-155 150mmol/L mmol/L ULN 160 mg/dL >ULN - 8.9 mmol/L - Tăng glucose máu Giảm glucose máu >155-160 mmol/L can thiệp ULN 10 mg/dL (0.59 mmol/L) Gây hậu thể chất >160 >250 250 mg/dL 500 hoặc>8.9 - mg/dL; 13.9 >13.9 mmol/L 27.8 mmol/L phải can thiệp