1 ĐẶT VẤN ĐỀ Sốc nhiễm khuẩn diễn biến nặng tình trạng nhiễm khuẩn, bệnh thường dẫn đến suy đa tạng nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh nhân khoa Hồi sức tích cực [9], [21] Nhiễm khuẩn sốc nhiễm khuẩn ngày gia tăng khó kiểm sốt tải sở y tế, áp dụng nhiều biện pháp xâm lấn điều trị, kháng thuốc vi khuẩn, số người cao tuổi suy giảm miễn dịch ngày tăng [12] Trong bốn bệnh lý bật gây tử vong hàng đầu giới nhiễm khuẩn sốc nhiễm khuẩn có tỷ lệ tử vong cao (29%) [39], xếp nhồi máu tim (25%) [105], đột quỵ não (23%) chấn thương (1,5%) Trong điều trị sốc nhiễm khuẩn, quan điểm điều trị sớm, phối hợp nhiều biện pháp, như: điều chỉnh rối loạn huyết động (bù dịch, thuốc vận mạch), kiểm soát nhiễm khuẩn (kháng sinh, xử lý ổ nhiễm khuẩn), hỗ trợ tạng suy, điều chỉnh rối loạn nước-điện giải thăng toan-kiềm (lọc máu, thơng khí nhân tạo) [41], [58], [103] Lọc máu liên tục hỗ trợ điều trị sốc nhiễm khuẩn nhằm đào thải cytokine tiền viêm trình đáp ứng viêm, điều chỉnh cân nước-điện giải, toan-kiềm rối loạn huyết động khác đề cập đến số nghiên cứu [2], [8], [22], [31], [48], [65] Việc tìm dấu ấn sinh học (Biomarker) giúp cho việc chẩn đoán sớm, theo dõi trình điều trị tiên lượng mức độ nặng có ý nghĩa quan trọng điều trị sốc nhiễm khuẩn Trong 100 dấu ấn sinh học sử dụng chẩn đoán, tiên lượng nhiễm khuẩn đưa Hội nghị Quốc tế nhiễm khuẩn huyết sốc nhiễm khuẩn lần thứ Canada (tháng 10/2000), procalcitonin đánh giá cao ba tiêu chí chẩn đốn, tiên lượng theo dõi đáp ứng điều trị Procalcitonin xếp Interleukin (IL-6), CRP, số lượng bạch cầu lactat máu [92], [107] Procalcitonin sản sinh nhiễm trùng, không bị ảnh hưởng virus đáp ứng tự miễn khác, có phạm vi định lượng rộng, thời gian bán hủy dài, nồng độ máu độc lập với chức thận Nồng độ procalcitonin thấp có giá trị tiên lượng âm tính cao với nhiễm khuẩn ngược lại, nồng đồ procalcitonin cao giúp chẩn đoán nhiễm khuẩn sốc nhiễm khuẩn [12], [28], [51] Đã có nhiều nghiên cứu tác giả nước ngồi nước vai trò procalcitonin liên quan đến tình trạng nhiễm khuẩn, phân biệt nhiễm khuẩn với nhiễm virus đáp ứng tự miễn khác [27], [29], [101], [123] Đặc biệt vài trò PCT chẩn đốn, theo dõi q trình điều trị hướng dẫn sử dụng kháng sinh nhiễm khuẩn [6], [47], [71], [108] Tuy nhiên, có nghiên cứu đề cập đến vai trò procalcitonin chẩn đốn, theo dõi đáp ứng điều trị, tiện lượng mức độ nặng dự báo tử vong bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn Đồng thời so sánh biến đổi nồng độ PCT kết điều trị nhóm bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn điều trị kết hợp lọc máu liên tục nhóm điều trị theo kinh điển Vì vậy, thực đề tài “Nghiên cứu giá trị tiên lượng procalcitonin bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn” nhằm mục tiêu: Xác định giá trị chẩn đoán, theo dõi điều trị, tiên lượng dự báo tử vong procalcitonin bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn Đánh giá biến đổi nồng độ procalcitonin kết điều trị nhóm bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn điều trị kết hợp lọc máu liên tục tĩnh mạch-tĩnh mạch (CVVH) với nhóm điều trị theo kinh điển Chương TỔNG QUAN 1.1 Sốc nhiễm khuẩn Sốc nhiễm khuẩn (SNK) nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh nhân (BN) khoa Hồi sức tích cực (HSTC) [14], [38] Tỷ lệ tử vong SNK giao động từ 40%-60% 1.1.1 Sinh lý bệnh sốc nhiễm khuẩn Hội chứng đáp ứng viêm toàn thể Vi khuẩn Tổn thương tế bào nội mạc lan tỏa, tổn thương vi tuần hồn Thiếu ơxy tổ chức suy quan Nhiễm khuẩn nặng Sốc nhiễm khuẩn Giảm chức nhiều quan, tụt huyết áp Hội chứng đáp ứng viêm tồn thể Hình 1.1: Sinh lý bệnh sốc nhiễm khuẩn [21], [41] vi khuẩn SNK tiến triển nặng trình diễn biến liên tục nhiễm trùng chỗ, hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS), hội chứng nhiễm khuẩn (SEPSIS), hội chứng nhiễmTổn khuẩn nặng (NKN) lan cuối thương tế bào nội mạc tỏa,cùng tổn thương vi tuần hoàn sốc nhiễm khuẩn Bình thường, thể ln có cần q Thiếu ơxy tổ trình viêm kháng viêm Khi cóchức SNK, vi suykhuẩn khơng khu trú ổ viêm mà Nhiễm khuẩn nặng quanhội chứng đáp ứng viêm hệ thống lan rộng theo máu khắp thểcác gâycơnên (Systemic inflammatory response syndrome-SIRS) Trong SNK có tăng Sốc nhiễm khuẩn Giảm chức nhiều quan, tụt huyết áp đồng thời yếu tố kháng viêm yếu tố tiền viêm, bệnh diễn biến nặng lên giảm phụ thuộc vào cân yếu tố 1.1.1.1 Tác nhân gây sốc nhiễm khuẩn Trong thực tế, sốc nhiễm khuẩn thường vi khuẩn Gram âm, trực khuẩn đường ruột, đứng đầu Escherichia Coli, Streptococcus Faecili vi khuẩn khuẩn khác như: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter Baumannii, Proteus, Klebsiella Các vi khuẩn Gram âm tiết nội độc tố gây phản ứng bệnh lý phụ trách trực tiếp tình trạng sốc Sự phát triển sốc nhiễm khuẩn Gram âm thường có số điều kiện thuận lợi như: địa xấu, người già, trẻ em, người có bệnh mạn tính Nhiễm khuẩn hậu tác động qua lại sản phẩm vi khuẩn gây bệnh với hệ trung gian vật chủ Tác nhân ban đầu gây hội chứng đáp ứng viêm hệ thống nhiễm trùng thành phần lipopolysaccarit vi khuẩn Gram âm, peptidoglycan dẫn chất từ vi khuẩn Gram dương sản phẩm từ vỏ tế bào nấm, số polysaccarit enzym ngồi tế bào (ví dụ: streptokinase) độc tố (ví dụ: độc tố ruột tụ cầu gây sốc nhiễm độc) 1.1.1.2 Giải phóng chất trung gian gây viêm (cytokine) sốc nhiễm khuẩn Hoạt hóa hệ thống tế bào, đại thực bào đóng vai trò trung tâm q trình với khoảng 30 hố chất trung gian phát hiện: TNF-α (tumor necrosis factor), IL-1(interleukin-1), NO, PAF, IL-6, IL-8, interferons, receptors hoà tan TNF, IL-4, IL-10, TNF-α IL-1 hoá chất trung gian quan tâm nhiều giải phóng sớm [41] Dưới tác động trung gian gây viêm, hệ thống miễn dịch, hệ thống đông máu, hệ thống tiêu sợi huyết, bổ thể hoạt hố Cùng với hoạt hoá phopholipase A2 màng tế bào tạo nên PAF (platelet activating factor), dẫn chất chuyển hoá lipid (eicosanoid) qua đường lipooxygenase cyclooxygenase Hậu trình tổn thương nội mạc lan tỏa, tăng chuyển hoá, rối loạn chức quan đích Các hố chất trung gian giải phóng sớm phản ứng viêm có tác dụng khởi phát trình đơng máu theo chế nội sinh, ức chế trình tiêu sợi huyết, giảm tổng hợp chất chống đông nội sinh nguồn gốc đông máu nội mạc [9], [12] 1.1.1.3 Rối loạn huyết động sốc nhiễm khuẩn Suy giảm chức tuần hoàn nhiễm khuẩn làm giảm tưới máu tổ chức đóng vai trò quan trọng tiến triển suy đa tạng Do phát sớm giảm tưới máu tổ chức can thiệp kịp thời có ý nghĩa quan trọng điều trị SNK Các thay đổi huyết động SNK bao gồm ba yếu tố cấu thành tác động qua lại với là: giảm thể tích lòng mạch tăng tính thấm lòng mạch, giảm sức co bóp tim rối loạn vận mạch [41] a) Giảm sức cản mạch hệ thống - Giãn trơn thành mạch: Vai trò Nitric Oxide(NO) chế bệnh sinh sốc nhiễm khuẩn liên quan đến chế giãn mạch gây hạ huyết áp Cơ chế giãn mạch xảy nhiễm khuẩn hoạt hóa hệ giãn trơn khơng thỏa đáng suy giảm chế gây co mạch có hoạt hóa hệ trục renin – angiotensin – aldosteron NO Bên cạnh tác dụng không mong muốn, NO đóng vai trò chất tiền viêm kháng viên mang đặc tính chất oxy hóa chống oxy hóa, điều có vai trò quan trọng NK [69], [131] - Do liên quan đến vai trò chất giãn mạch NO: NO gây thay đổi chế vận chuyển tế bào yếu tố nội bào dẫn tới giảm nồng độ calci tế bào hậu gây giãn mạch kháng trị với thuốc vận mạch Có chế đề kháng với thuốc vận mạch: hoạt hóa kênh kali nhạy ATP cách giảm nồng độ ATP tế bào tăng nồng độ H+ lactate tế bào; hoạt hóa tổng hợp NO gây tăng NO; giảm nồng độ vasopressin tuần hoàn (là chất gây co mạch) [60] - Do vai trò vasopressin: Vasopressin hooc mơn giải phóng từ vùng hậu n Trong điều kiện bình thường vasopressin tham gia điều hòa nước nội mơi Trong trường hợp có hạ huyết áp, nồng độ vasopressin tăng máu gấp 10 lần bình thường giúp trì tưới máu mơ quan cách thỏa đáng giai đoạn đầu sốc Khi sốc kéo dài nồng độ vasopressin giảm ngưỡng bình thường, chức hỗ trợ trì tưới máu mơ quan - Do vai trò hooc mơn thượng thận: Tác động cortisol huyết động: Hooc mơn có tác dụng lên sức co bóp tim, trương lực mạch máu huyết áp Vai trò glucocorticoids: Các glucocorticoids đảm bảo để trì trạng thái tim mạch bình thường angiotensin II, epinephrine, noradrenalin [85] b) Tăng tính thấm thành mạch Tăng tính thấm thành mạch gây dịch khoảng gian bào coi rối loạn chế bệnh sinh SNK [56] Trong điều kiện bình thường, lớp tế bào nội mạch đóng vai trò màng bán thấm việc kiểm soát việc di chuyển dịch hai khu vực ngồi tế bào Nước tự khuếch tán thông qua khe nằm tế bào nội mô, chẳng hạn để làm giảm áp lực thẩm thấu máu cách truyền vào lòng mạch dung dịch có áp lực thẩm thấu thấp gây mạch phù Trong SNK, kích thích viêm dẫn tới tăng tính thấm tế bào nội mơ bị chức hàng rào bảo vệ, kết nước chất phân tử lớn lòng mạch thoát vào khoảng gian bào Các chất trung gian sinh đáp ứng viêm hệ thống TNF, IL-1, IL-6, IL-8, interferon-δ, leptin, bổ thể, yếu tố tăng trưởng nội mạch (VEGF) làm tăng tính thấm nhiễm khuẩn c) Ức chế tim Trong pha đầu SNK có tượng tổn thương nội mơ gây tăng dịch khỏi lòng mạch, kết hợp giảm trương lực mạch máu dẫn đến giảm lượng máu trở tim [118] Ở bệnh nhân SNK truyền dịch đầy đủ thường có biểu tăng động (tăng cung lượng tim giảm sức cản mạch hệ thống) Tuy nhiên, huyết áp trung bình bình thường giảm Một số tác giả so sánh hồi sức bệnh nhân chấn thương, bệnh nhân SNK cho dù có tượng tăng động có ức chế tim biểu giảm phân số tống máu, giãn thất đường cong Frank Starling chuyển trục phải sau hồi sức dịch [79] Nhiều nghiên cứu cho thấy có khoảng 50% số bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn có giảm sức co bóp tim Tuy nhiên, số bệnh nhân có biểu giảm cung cấp oxy cần dùng thêm thuốc tăng co bóp tim Nghiên cứu Finnish chức tim SNK cho thấy có 25% bệnh nhân (118/470 BN) cần dùng dobutamin ngày đầu Chức tim mạch hồi phục vòng đến 10 ngày bệnh nhân cứu sống Ngược lại bệnh nhân sống sót lại có tỉ lệ ức chế tim cao so với nhóm chết, so với nhóm chết, nhóm sống có cải thiện chức tim sớm Những thay đổi tim mạch SNK gặp như: + Giảm sức co bóp tim sau truyền dịch thể giảm phân số tống máu (EF giảm) + Giãn buồng thất bao gồm thất phải thất trái + Thay đổi độ giãn nở tim (suy tim tâm trương) + Cần dùng cathecolamine Mặc dù có tổn thương tế bào tim (nồng độ troponin tăng) ức chế tim không liên quan đến giảm tưới máu mạch vành mà chủ yếu ức chế tim d) Rối loạn phân bố dòng máu Cơ chế co thắt mạch hay rối loạn phân bố dòng máu cho nhiều chế chất trung gian gây viêm khác (như TNF) endothelin (yếu tố nội mơ mạch máu giải phóng gây co thắt mạch) Tưới máu tổ chức giảm xảy tắc mạch Các bạch cầu đa nhân gắn bất thường vào nội mơ tác động nội độc tố yếu tố trung gian gây viêm, bạch cầu hồng cầu gây nghẽn mạch máu chúng khả biến hình Trong SNK, nội mơ bị kích thích yếu tố tiền viêm TNF , interleukin nội độc tố gây chuỗi hoạt hóa đơng máu, tạo nút tắc mạch máu, rối loạn phân bố máu Rối loạn phân bố máu góp phần gây thiếu oxy tổ chức Hiện thượng thối hóa (down regulation) yếu tố đơng máu gây tượng tăng đông Một yếu tố lưu ý chuỗi đông máu protein C hoạt hóa Khoảng 85% bệnh nhân SNK có lượng protein C giảm giảm protein C kèm theo tăng tiên lượng tử vong Protein C hoạt hóa có tác dụng chống viêm, chống đơng máu, tăng tiêu sợi huyết, ức chế giải phóng yếu tố trung gian gây viêm (IL-1, IL-6 TNF) nhờ tác động qua monocyte, hạn chế dính bạch cầu vào nội mơ e) Hoạt hóa hệ thống đơng máu dẫn đến tượng đông máu nội mạch rải rác (DIC) + Tổn thương trực tiếp tế bào nội mạc chất trung gian gây viêm nội độc tố vi khuẩn + Giảm phân hủy fibrin tăng hoạt động yếu tố ức chế hoạt hóa plasminogen typ I (PAI-1) + Tăng sử dụng chất chống đông tự nhiên làm suy giảm hệ thống - chống đông tự nhiên f) Rối loạn vi tuần hồn: Phù tế bào nội mơ làm giảm kính long mạch - Tăng tính thấm thành mạch làm tăng phù kẽ, dịch, thấm chí protein khỏi lòng mạch làm giảm thể tích tuần hồn, phù tổ chức - Co thắt tiền mao mạch hậu mao mạch ảnh hưởng đến chức vi tuần hoàn Trong SNK, có tượng mở thắt mao mạch shunt giải phẫu, dẫn tới giảm cung cấp máu cho mơ, biểu tăng SvO2 - Hình thành vi tắc mạch phản ứng bạch cầu ngưng kết tiểu cầu Những rối loạn vi tuần hoàn tuần hồn làm giảm diện tích trao đổi mao mạch, chậm tốc độ dòng chảy, cuối làm giảm khuếch tán ô xy tế bào 1.1.2 Tổn thương tạng sốc nhiễm khuẩn 1.1.2.1 Tổn thương phổi Trong SNK, hô hấp quan bị tổn thương sớm nhất, tổn thương trực tiếp vi khuẩn, virus, nấm gián tiếp trình đáp ứng viêm hệ thống Các chất trung gian gây viêm kết hợp với bạch cầu đa nhân trung tính làm tổn thương tế bào biểu mô tế bào nội mạc gây tăng tính thấm mao mạch phổi làm dịch protein huyết tương vào lòng phế nạng Giai đoạn sớm gây tổn thương phổi cấp (ALI), giại đoan sau gây suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS) 1.1.2.2 Tổn thương thận Suy thận cấp sốc nhiễm khuẩn thường nguyên nhân Một huyết áp thấp làm giảm tưới máu cho thận dẫn đến hoại tử ống thận cấp, bao gồm nhiều giai đoạn từ nặng đến nhẹ Hai phản ứng viêm rối loạn đông máu, cytokine (TNF-α, IL-1, chemokine) làm tổn thương chức 10 tế bào biểu mô tế bạo nội mơ mạch máu thận, hoạt hóa q trình đơng máu làm lắng đọng fibrin gây nên tình trạng thiếu máu thận 1.1.2.3 Tổn thương gan Gan quan khử độc tiếp xúc trực tiếp với tác nhân gây bệnh, độc tố, chất trung gian gây viêm chất chuyển hóa khác Trong trường hợp nặng, tế bào gan bị tổn thương dẫn đến suy gan cấp, thường gặp giai đoạn muộn dấu hiệu nặng sốc nhiễm khuẩn 1.1.2.4 Tổn thương tim mạch Thay đổi huyết động làm giảm sức cản mạch hệ thống, tăng cung lượng tim, tăng tần số tim Khi cung lượng tim tăng thêm, huyết áp tụt dẫn đến sốc nhiễm khuẩn Trong giai đoạn đầu sốc (giai đoạn cường hoạt tính-hyperkinetique), cung lượng tim tăng được, khối lượng tuần hồn để trì huyết áp nên lâm sàng biểu sốc nóng Ở giai đoạn sau, khối lượng tuần hồn giảm, cung lượng tim khơng tăng chuyển sang giai đoạn giảm hoạt tính (hypokintique), lâm sàng biểu sốc lạnh 1.1.2.5 Tổn thương tiêu hóa Gây chảy máu, hoại tử niêm mạc đường tiêu hóa chất trung gian TNF, PAF, gốc tự thiếu máu gây co mạch hệ tiêu hóa Ruột phận chứa vi khuẩn Gram âm với nội độc tố nó, có 109 vi khuẩn Gram âm có khả gây bệnh lòng ruột Lớp niêm mạc bình thường có chứa lượng lớn IgA có tác dụng bảo vệ niêm mạc ruột, tổn thương lớp nhầy giúp cho vi khuẩn có hội bám dính vào tế bào biểu mô Các vi khuẩn nội độc tố thẩm lậu vào máu, khởi động q trình viêm hệ thống Có yếu tố thuận lợi cho trình thẩm lậu: cân băng môi trường sinh thái ruột, làm phát triển mạnh vi khuẩn Gram âm (nhất sau dùng kháng sinh); tổn thương chế chống 112 Seligman R M.M., Lisboa T., et al (2006), Decreases in procalcitonin and C-reactive protein are strong predictors of survival in ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 10(5) pp 125 113 SEPSIS B.R.A.M.S.P.h.w.p.c.P.A (2008), pp 114 Servillo G., Vargas M., Pastore A., et al (2013), Immunomodulatory Effect of Continuous Venovenous Hemofiltration during Sepsis: Preliminary Data BioMed Research International 2013 pp 108951 115 Sheng Z (2002), Prevention of multiple organ dysfunction syndrome in patients with extensive deep burns Chinese journal of traumatology = Zhonghua chuang shang za zhi (4), pp 195-199 116 Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., et al (2016), The Third International Consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis3) Jama 315 pp 117 Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., et al (2016), The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) Jama 315 (8), pp 801-810 118 Snell R.J., Parrillo J.E (1991), CArdiovascular dysfunction in septic shock CHEST Journal 99 (4), pp 1000-1009 119 Stolz D., Christ-Crain M., Bingisser R., et al (2007), Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procalcitonin-guidance with standard therapy Chest 131 (1), pp 9-19 120 Sudhir U., Venkatachalaiah R.K., Kumar T.A., et al (2011), Significance of serum procalcitonin in sepsis Indian Journal of Critical Care Medicine : Peer-reviewed, Official Publication of Indian Society of Critical Care Medicine 15 (1), pp 1-5 121 Tamme K., Maddison L., Kruusat R., et al (2015), Effects of High Volume Haemodiafiltration on Inflammatory Response Profile and Microcirculation in Patients with Septic Shock BioMed Research International 2015 pp 122 Tapia P., Chinchon E., Morales D., et al (2012), Effectiveness of short-term 6-hour high-volume hemofiltration during refractory severe septic shock The journal of trauma and acute care surgery 72 (5), pp 1228-1237; discussion 1237-1228 123 Taylor R., Jones A., Kelly S., et al (2017), A Review of the Value of Procalcitonin as a Marker of Infection Cureus (4), pp e1148 124 Thompson B.T., Bernard G.R (2011), ARDS Network (NHLBI) Studies – Successes and Challenges in ARDS Clinical Research Critical care clinics 27 (3), pp 459-468 125 Tian G., Pan S.Y., Ma G., et al (2014), Serum levels of procalcitonin as a biomarker for differentiating between sepsis and systemic inflammatory response syndrome in the neurological intensive care unit Journal of clinical neuroscience : official journal of the Neurosurgical Society of Australasia 21 (7), pp 1153-1158 126 Tracey K.J (2007), Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway Journal of Clinical Investigation 117 (2), pp 289-296 127 Tsalik E.L., Jaggers L.B., Glickman S.W., et al (2012), Discriminative Value of Inflammatory Biomarkers for Suspected Sepsis The Journal of emergency medicine 43 (1), pp 97-106 128 Varpula M., Tallgren M., Saukkonen K., et al (2005), Hemodynamic variables related to outcome in septic shock Intensive Care Med 31 (8), pp 1066-1071 129 Vincent J.L., de Mendonca A., Cantraine F., et al (1998), Use of the SOFA score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of a multicenter, prospective study Working group on "sepsis-related problems" of the European Society of Intensive Care Medicine Crit Care Med 26 (11), pp 1793-1800 130 Xu J.Y., Ma S.Q., Pan C., et al (2015), A high mean arterial pressure target is associated with improved microcirculation in septic shock patients with previous hypertension: a prospective open label study Critical care (London, England) 19 pp 130 131 Zanotti-Cavazzoni S.L., Hollenberg S.M (2009), Cardiac dysfunction in severe sepsis and septic shock Current opinion in critical care 15 (5), pp 392-397 132 Zhou F., Peng Z., Murugan R., et al (2013), Blood Purification and Mortality in Sepsis: A Meta-analysis of Randomized Trials Critical care medicine 41 (9), pp 2209-2220 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ========***========= HỒNG CƠNG TÌNH NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG CỦA PROCALCITONIN Ở BỆNH NHÂN SỐC NHIỄM KHUẨN Chuyên ngành: Gây mê hồi sức Mã số: 62.72.01.22 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Thị Việt Hoa PGS.TS Nguyễn Phương Đông HÀ NỘI – 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi.Tất số liệu, nhận xét kết luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Hà Nội, tháng 11 năm 2017 Hồng Cơng Tình MỤC LỤC Lời cam đoan Mục lục Các chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Sốc nhiễm khuẩn 1.1.1 Sinh lý bệnh sốc nhiễm khuẩn .3 1.1.2 Tổn thương tạng sốc nhiễm khuẩn 1.1.3 Chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn .11 1.1.4 Điều trị sốc nhiễm khuẩn 13 1.2 Tổng quan Biomarker sốc nhiễm khuẩn 20 1.3 Dấu ấn sinh học procalcitonin (PCT) nhiễm khuẩn 21 1.3.1 Nguồn gốc PCT 21 1.3.2 Cấu trúc PCT 24 1.3.3 Động học PCT 25 1.3.4 Các nghiên cứu PCT nước Việt Nam 26 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Đối tượng nghiên cứu 32 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 32 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 33 2.2 Phương pháp nghiên cứu 33 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 33 2.2.2 Các thời điểm lấy mẫu nghiên cứu .33 2.2.3 Cỡ mẫu phương pháp chọn mẫu 34 2.3 Phương tiện nghiên cứu .34 2.4 Cách thức tiến hành 35 2.4.1 Kỹ thuật lọc máu liên tục 35 2.4.2 Kỹ thuật định lượng procalcitonin 39 2.4.3 Phương pháp định lượng protein phản ứng C 42 2.4.4 Phương pháp điều trị sốc nhiễm khuẩn 44 2.4.5 Các biến định lượng định tính sử dụng nghiên cứu .44 2.5 Nội dung nghiên cứu 45 2.5.1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân 45 2.5.2 Nghiên cứu vai trò PCT chẩn đốn theo dõi đáp ứng điều trị, tiên lượng dự báo tử vong sốc nhiễm khuẩn 45 2.5.3 Nghiên cứu biến đổi nồng độ PCT kết điều trị nhóm bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn có kết hợp lọc máu liên tục (nhóm 1) nhóm điều trị theo kinh điển (nhóm 2) .47 2.5.4 Tiêu chuẩn đánh giá 48 2.5.5 Phương pháp xử lý số liệu 48 2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 49 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51 3.1 Đặc điểm bệnh nhân 51 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân (cả nhóm) .51 3.1.2 Đặc điểm bệnh nhân theo nhóm (nhóm 1, nhóm 2) 53 3.2 Vai trò procalcitonin (PCT) chẩn đốn ngun nhân, theo dõi điều trị, tiên lượng dự báo tử vong sốc nhiễm khuẩn 56 3.2.1 Vai trò PCT định hướng chẩn đoán nguyên nhân sốc 56 3.2.2 Vai trò PCT, CRP lactat theo dõi điều trị sốc nhiễm khuẩn 59 3.2.3 Vai trò PCT, CRP lactat máu tiên lượng mức độ nặng bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn 63 3.2.4 Vai trò PCT, CRP lactat máu dự báo tử vong bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn 65 3.3 Đánh giá biến đổi nồng độ procalcitonin kết điều trị sốc nhiễm khuẩn nhóm điều trị kết hợp lọc máu liên tục CVVH (nhóm 1) nhóm điều trị theo kinh điển (nhóm 2) 69 3.3.1 Sự biến đổi nồng độ PCT (ng/ml) nhóm nhóm 69 3.3.2 Kết điều trị nhóm nhóm 72 3.4 Kết điều trị 80 3.4.1 Kết điều trị theo nhóm 80 3.4.2 Kết điều trị chung 80 Chương 4: BÀN LUẬN .81 4.1 Đặc điểm bệnh nhân 81 4.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân (chung cho nhóm) 81 4.1.2 Đặc điểm bệnh nhân theo nhóm 83 4.2 Vai trò procalcitonin chẩn đốn nguyên nhân, theo dõi điều trị, tiên lượng dự báo tử vong sốc nhiễm khuẩn 88 4.2.1 Vai trò PCT định hướng chẩn đốn ngun nhân 88 4.2.2 Vai trò PCT, CRP lactat theo dõi điều trị sốc nhiễm khuẩn .89 4.2.3 Vai trò PCT, CRP lactat máu tiên lượng mức độ nặng bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn 94 4.2.4 Vai trò PCT, CRP lactat dự báo tử vong bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn 95 4.3 Sự biến đổi nồng độ procalcitonin (PCT) kết điều trị sốc nhiễm khuẩn nhóm điều trị kết hợp lọc máu liên tục-CVVH (nhóm 1) nhóm điều trị theo kinh điển (nhóm 2) 98 4.3.1 Biến đổi nồng độ PCT nhóm nhóm 98 4.3.2 Kết điều trị nhóm nhóm 100 4.4 Kết điều trị 107 4.4.1 Kết điều trị theo nhóm .107 4.4.2 Kết điều trị chung 108 KẾT LUẬN 110 KIẾN NGHỊ .112 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt ACCP/SCCM Phần viết đầy đủ American Colleage of Chest Physsican, Sosiety of Critical APACHE II Care Medicine: Hội Lồng Ngực Mỹ, Hội Hồi sức Mỹ Acute Physiology and Chronic Health Evaluation: thang aPTT điểm lượng giá bệnh lý cấp tính mạn tính Activated partial thromboplastin time: thời gian hoạt hóa ARDS phần thromboplastin Acute respiratory distress syndrome: hội chứng suy hô hấp AUC BC BN CAVH cấp tiến triển Area Under the ROC Curve: diện tích đường cong Bạch cầu Bệnh nhân Continuous Arterio-Venuos Hemofiltration- lọc máu liên CAVHD tục theo đường động mạch-tĩnh mạch Continuos Arterio-Venuos Hemodialysis: thẩm tách máu CI CRP CRRT liên tục theo đường động mạch-tĩnh mạch Confident Interval: khoảng tin cậy C-reactive protein: protein phản ứng C Continuous Renal Replacement Therapy: liệu pháp thay CVP CVVH thận Central Vennous Pressure: áp lực tĩnh mạch trung tâm Continuous Veno-Venous Hemofiltration-lọc máu tĩnh CVVHD mạch-tĩnh mạch liên tục Continuous Veno-Venous Hemodialysis: thẩm tách máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục CVVHDF Lọc thẩm tách máu tĩnh mạch- tĩnh mạch liên tục Continuous Veno-Venous Hemodiafiltration: lọc thẩm tách DIC IHD máu tĩnh mạch- tĩnh mạch liên tục Đông máu nội mạch rải rác Intermittent Hemodialysis: thẩm tách máu ngắt quãng ( thận nhân tạo) IL HA HATB HATT HSTC KS LMLT MODS Interleukin Huyết áp Huyết áp trung bình Huyết áp tâm thu Hồi sức tích cực Kháng sinh Lọc máu liên tục Multiple organ dysfunction syndrome: Hội chứng rối loạn NK NKN NKQ NO PaCO2 PaO2 PaO2/FiO2 PCT SCUF ScvO2 SIRS chức đa quan Nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn nặng Nội khí quản Nitrit Oxide Áp lực CO2 máu động mạch Áp lực O2 máu động mạch Chỉ số oxy hóa máu Procalcitonin Slow Continuous Ultrafiltration: phương thức siêu lọc chậm Độ bão hòa oxy máu tĩnh mạch trung tâm Systemic inflammatory respone syndrome- Hội chứng đáp SEPSIS SEPTIC viêm hệ thống Hội chứng nhiễm khuẩn Sốc nhiễm khuẩn SHOCK SEVERE Nhiễm khuẩn nặng SEPSIS SOFA Sequential organ failure assessment score: thang điểm SpO2 SNK SSC lượng giá suy quan Độ bão hòa xy mao mạch Sốc nhiễm khuẩn Survive Sepsis Campaign: chương trình tồn cầu kiểm SvO2 TMP TMTT sốt nhiễm khuẩn Độ bão hòa oxy máu tĩnh mạch trộn Transmembrane pressure: áp lực xuyên màng Tĩnh mạch trung tâm DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 1.1: Các Biomarker chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn 20 Bảng 2.1: Tiêu chuẩn đánh giá CRP 43 Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân (BN) theo tuổi 51 Bảng 3.2: Kết cấy máu tỷ lệ loại vi khuẩn .52 Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo nhóm 53 Bảng 3.4: So sánh đặc điểm nhóm nhóm 54 Bảng 3.5: Thời gian lọc máu liên tục 55 Bảng 3.6: Nồng độ PCT (ng/ml) nhóm bệnh nhân sống tử vong qua thời điểm .59 Bảng 3.7: Nồng độ CRP (mg/l) nhóm bệnh nhân sống tử vong qua thời điểm .60 Bảng 3.8: Nồng độ lactat (mmol/l) nhóm bệnh nhân sống 61 Bảng 3.9: Mối tương quan PCT, CRP lactat máu với mức độ nặng qua thang điểm SOFA .63 Bảng 3.10: Mối tương quan PCT, CRP lactat với mức độ nặng qua thang điểm APACHE II .64 Bảng 3.11: Giá trị ngưỡng (điểm cut-off) PCT, CRP lactat máu dự báo tử vong thời điểm T1 .65 Bảng 3.12: Giá trị ngưỡng (điểm cut-off) PCT, CRP lactat máu dự báo tử vong thời điểm T2 .67 Bảng 3.13: Giá trị ngưỡng (điểm cut-off) PCT, CRP lactat máu dự báo tử vong thời điểm T3 .68 Bảng 3.14: Biến đổi nồng độ PCT nhóm qua thời điểm 69 Bảng 3.15: Biến đổi PCT bệnh nhân sống nhóm nhóm 70 Bảng 3.16: Diễn biến PCT riêng nhóm trước sau CVVH .71 Bảng 3.17: Diễn biến liều noradrenalin nhóm 72 Bảng 3.18: Diễn biến liều dobutamin nhóm nhóm 74 Bảng 3.19: Diễn biến liều dobutamin nhóm sống tử vong .75 Bảng 3.20: HATB nhóm nhóm qua thời điểm nghiên cứu 76 Bảng 3.21: Thời gian thoát sốc nhiễm khuẩn 77 Bảng 3.22: Thời gian điều trị HSTC 79 Bảng 3.23: Kết điều trị theo nhóm 80 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới .51 Biểu đồ 3.2: Vị trí ổ nhiễm khuẩn ban đầu 52 Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ loại vi khuẩn phân lập 53 Biểu đồ 3.4: Nồng độ PCT trung bình vi khuẩn Gram âm, Gram dương nấm nhóm cấy máu dương tính .56 Biểu đồ 3.5: Đồ thị phân biệt nhiễm vi khuẩn Gram âm Gram dương.57 Biểu đồ 3.6: Đồ thị phân biệt nhiễm vi khuẩn Gram âm nấm 58 Biểu đồ 3.7: So sánh giá trị PCT với CRP lactat theo dõi điều trị 62 Biểu đồ 3.8: Phương trình tương quan PCT SOFA 64 Biểu đồ 3.9: Phương trình tương quan PCT APACHE II 65 Biểu đồ 3.10: Đồ thị ROC thời điểm T1 .66 Biểu đồ 3.11: Đồ thị ROC thời điểm T2 .67 Biểu đồ 3.12: Đồ thị ROC thời điểm T3 .68 Biểu đồ 3.13: Diễn biến nồng độ PCT bệnh nhân sống tử vong củan hóm trước lọc máu sau lọc máu (so sánh trước sau) 71 Biểu đồ 3.14: Noradrenalin nhóm sống/tử vong .73 Biểu đồ 3.15: Diễn biến HATB nhóm nhóm qua thời điểm 77 Biểu đồ 3.16: Thời gian SNK (giờ) nhóm 1, nhóm 78 Biểu đồ 3.17: Đồ thị thời gian điều trị khoa HSTC nhóm nhóm 79 Biểu đồ 3.18: Kết điều trị chung 80 DANH MỤC HÌNH Hình Tên Hình Trang Hình 1.1: Sinh lý bệnh sốc nhiễm khuẩn Hình 1.2: Mục tiêu điều trị sớm sốc nhiễm khuẩn 15 Hình 1.3: Lọc máu liên tục hỗ trợ điều trị sốc nhiễm khuẩn bệnh viện đa khoa tỉnh Hòa Bình .16 Hình 1.14: Nồng độ cytokine tăng cao “bão cytokine” SNK 18 Hình 1.15: Vai trò lọc máu liên tục loại bỏ cytokine SNK .19 Hình 1.4: Nguồn gốc procalcitonin điều kiện sinh lý 22 Hình 1.5: Nguồn gốc procalcitonin điều kiện bệnh lý 23 Hình 1.6: Cấu trúc Procalcitonin .24 Hình 1.7: Thay đổi nồng độ Procalcitonin, Protein C phản ứng cytokin theo thời gian 25 Hình 1.8: Giá trị chẩn đoán nhiễm khuẩn PCT so với CRP, IL-6 lactat máu 27 Hình 1.9: Đồ thị ROC phân biệt nhiễm khuẩn huyết nhóm chẩn đốn dựa vào lâm sàng nhóm kết hợp lâm sàng với PCT 27 Hình 1.10: Phân biệt mức độ nhiễm khuẩn PCT, lactat CRP 29 Hình 1.11: Kháng sinh (KS) theo phác đồ chuẩn KS hướng dẫn PCT 29 Hình 1.12: Các nghiên cứu cho thấy sử dụng PCT giúp làm giảm thời gian sử dụng kháng sinh bệnh nhân ICU 30 Hình 1.13: Hướng dẫn sử dụng kháng sinh theo nồng độ PCT 31 Hình 2.1: Máy lọc máu liên tục bệnh viện đa khoa tỉnh Hòa Bình 34 Hình 2.2: Máy Cobas e411 định lượng PCT 35 Hình 2.3: Nguyên lý phát phức hợp kháng nguyên-kháng thể kỹ thuật điện hóa phát quang .39 Hình 2.4: Các bước định lượng PCT .41 Hình 2.5: Giá trị procalcitonin theo mức độ nhiễm khuẩn 42 ... tài Nghiên cứu giá trị tiên lượng procalcitonin bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn nhằm mục tiêu: Xác định giá trị chẩn đoán, theo dõi điều trị, tiên lượng dự báo tử vong procalcitonin bệnh nhân sốc nhiễm. .. nhiễm khuẩn, PCT đánh giá cao hội nghị Quốc tế nhiễm khuẩn (tháng 10/2000) tiêu chí: chẩn đốn, tiên lượng theo dõi đáp ứng điều trị nhiễm khuẩn PCT marker đặc hiệu cho nhiễm khuẩn sốc nhiễm khuẩn. .. phân biệt mức độ nhiễm khuẩn: tình trạng đáp ứng viêm hệ thống, nhiễm khuẩn sốc nhiễm khuẩn Trong nghiên cứu Castelli cộng [49] cho thấy, PCT phân biệt rõ nhiễm khuẩn nặng sốc nhiễm khuẩn tốt CRP