1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ban xuất huyết Schonlein Henoch (HSP) là một trong những bệnh viêm mao mạch phổ biến nhất ở trẻ em Bệnh gây tổn thương nhiều cơ quan, trong đó, tổn thương thận là một yếu tố tiên lượng lâu dài của HSP Theo Goldstein và cộng sự, có khoảng 50% bệnh nhân HSP có hội chứng thận hư-viêm thận sẽ tiến triển thành bệnh thận mạn , , Trên thế giới đã có khá nhiều nghiên cứu về viêm thận HSP, tuy nhiên cho đến nay cơ chế bệnh sinh của bệnh vẫn chưa thực sự rõ ràng cũng như chưa có một phác đồ thống nhất để điều trị bệnh mà phải tùy thuộc vào từng bệnh nhân cụ thể Tại khoa thận bệnh viện Nhi Trung ương, từ năm 2015 đến nay, đã thống nhất sử dụng phác đồ của bệnh viện Đại học Quốc gia Singapore để điều trị viêm thận HSP Mặt khác, tỷ lệ viêm thận HSP không phải hiếm Chúng tôi thống kê tại khoa thận bệnh viện Nhi Trung ương, từ năm 2013 đến 2017 có khoảng 70 bệnh nhân nhập viện được chẩn đoán viêm thận HSP Đã có nhiều nghiên cứu về HSP nói chung, tuy nhiên cho đến nay, tại Việt Nam chưa có tác giả nào nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị của các bệnh nhân viêm thận Schonlein Henoch ở trẻ em Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với hai mục tiêu sau 1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm thận Schonlein Henoch ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Trung Ương 2 Nhận xét kết quả điều trị viêm thận Schonlein Henoch ở trẻ em ở bệnh viện Nhi Trung ương 2 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về Schonlein Henoch Ban xuất huyết Schonlein-Henoch theo định nghĩa của Hội nghị đồng thuận Chapel Hill trong phân loại viêm mạch hệ thống (CHCC 1994) là “một bệnh viêm mạch với sự lắng đọng chủ yếu của IgA, ảnh hưởng đến các mạch máu nhỏ và bao gồm các tổn thương ở da, ruột, tiểu cầu thận và kết hợp với đau khớp hoặc viêm khớp” 1.1.1 Dịch tễ học Tỉ lệ mắc HSP ở trẻ em là khoảng 20.4/100000 mỗi năm, cao hơn nhiều so với ở người lớn chiếm tỷ lệ là 1.3 - 1.4/100000 Tuổi mắc bệnh: HSP có thể xảy ra ở bất kỳ tuổi nào nhưng thường hay gặp nhất ở trẻ từ 4 đến 6 tuổi Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Lê Thị Minh Hương và Thục Thanh Huyền tại ở bệnh viện Nhi Trung ương trong vòng 2 năm 2011- 2012 cho thấy tuổi mắc bệnh trung bình là 6.6, thấp nhất là 1 tuổi và cao nhất là 15 tuổi Giới: Ở bệnh viện Nhi trung ương, tỷ lệ nam/nữ mắc HSP là 1.7/1 Mùa: HSP thường xảy ra vào các mùa thu, mùa đông và mùa xuân, ít gặp vào mùa hè, có thể do liên quan đến các tác nhân nhiễm trùng Theo thống kê tại bệnh viện Nhi Trung ương, tỷ lệ mắc cao nhất vào mùa thu (42%) 1.1.2 Nguyên nhân 70 - 80% bệnh nhân HSP có một đợt nhiễm trùng hô hấp từ trước khi khởi phát bệnh Một số tác nhân nhiễm trùng, đặc biệt là các nhiễm khuẩn do liên cầu, cư trú ở vùng hầu họng, xuất hiện trước HSP trong 20 - 36% các trường hợp Ngoài ra có thể kể đến một số loại vi khuẩn, virus khác như: Mycoplasma, Varicella virus, CMV, EBV, Campylobacter … 3 Yếu tố di truyền: Loffers đã báo cáo sự xuất hiện của HSP ở 3 thành viên của cùng 1 gia đình, trên các cặp song sinh và chị em ruôt tại những thời điểm cách xa nhau, gợi ý có thể có tính chất di truyền trong cơ chế bệnh sinh HSP Các loại thuốc (kháng sinh, ức chế ACE, NSAIDs) và một số độc tố (côn trùng cắn, tiêm vaccin và dị ứng thức ăn) cũng được cho là có liên quan trong cơ chế bệnh sinh HSP 1.2 Bệnh sinh 1.2.1 Vai trò của IgA Cơ chế bệnh sinh của ban xuất huyết Schonlein Henoch (HSP) cũng như bệnh thận Schonlein Henoch (HSN) còn chưa rõ ràng, nhưng có nhiều nghiên cứu cho thấy rằng IgA đóng vai trò chính trong quá trình sinh bệnh, tăng nồng độ IgA huyết thanh được phát hiện ở hơn 50% bệnh nhân HSP Tuy nhiên nồng độ IgA tăng cao đơn độc không có nghĩa là bệnh nhân bị HSP IgA có hai dưới nhóm là IgA1 và IgA2, trong đó chỉ có IgA1 là liên quan đến sinh bệnh học của HSP mà nguyên nhân do sự bất thường quá trình glycosyl hóa ở vùng bản lề của IgA1(Oglycosylation) Các phân tử IgA1 glycosyl hóa sai không được gan dọn sạch hết và chúng tập hợp lại để tạo ra các phức hợp đại phân tử Những phức hợp này ứ lại trong hệ tuần hoàn, lắng đọng vào thành mạch máu nhỏ và gây ra tổn thương viêm Sau đó sẽ dẫn tới viêm mạch máu quá mẫn (leukocytoclastic vasculitis), gây ra hoại tử các mạch máu nhỏ Điều này khiến dịch và máu thấm vào các mô xung quanh, gây ra các triệu chứng lâm sàng tại các cơ quan, tùy thuộc vào vị trí lắng đọng phức hợp miễn dịch Ngoài ra, các IgA1 bất thường còn được hệ miễn dịch nhận dạng thành các kháng nguyên mới và tạo ra tự kháng thể IgG chống lại các phân tử IgA1 glycosyl hóa sai này 4 Sự thay đổi miễn dịch hệ thống IgA ở 2 bệnh HSN và IgAN là giống nhau vì vậy có thể gây ra những tổn thương tại thận là giống nhau Hình 1.1 Quá trình glycosyl hóa phân tử IgA1 (nguồn: Allen AC, Willis FR, Beattie TJ (1998)) Vùng bản lề của phân tử IgA1 được O-glycosylated bằng cách gắn Nacetylgalactosamine (GalNAc) tạo thành phức hợp cao phân tử 1.2.2 Quá trình viêm Viêm mạch máu quá mẫn là kết quả cuối cùng của quá trình sinh bệnh theo cơ chế miễn dịch khi các phức hợp miễn dịch IgA trong tuần hoàn bị lắng đọng trong các cơ quan, kích thích gây viêm thông qua hệ thống bổ thể và trực tiếp hoạt hóa tế bào Tất cả các bệnh nhân HSP đều có các khối phân tử phức hợp miễn dịch IgA1với kích thước nhỏ lưu hành trong hệ tuần hoàn nhưng chỉ có bệnh nhân HSN mới có các khối phân tử ở kích thước lớn chứa IgA1 và IgG Tại thận, các phân tử IgA1 glycosyl hóa sai này hoặc kháng thể 5 IgG kháng IgA1 gắn với CD89 được bài tiết ở bề mặt tế bào gian mạch dẫn đến sự tổng hợp các yếu tố tiền viêm cytokine thu hút các tế bào lưu hành trong máu đến và phát triển viêm quá mức Hoạt hóa bổ thể theo con đường thay thế cũng được nhắc tới trong HSP cấp tính, vì sản phẩm thoái hóa của một số bổ thể cũng đã được thấy trong huyết tương và tiểu cầu thận, tuy nhiên cũng có những nghiên cứu không cho thấy bất kì vai trò nào của việc hoạt hóa bổ thể trong bệnh sinh HSP 1.3 Đặc điểm lâm sàng Schonlein-Henoch (HSP) Bệnh sinh của HSP chưa được làm rõ nhưng theo nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh có thể khởi phát sau một đợt nhiễm trùng Triệu chứng lâm sàng HSP rất đa dạng do quá trình viêm mạch tổn thương các cơ quan Tổn thương da: Gặp với tỷ lệ 100%, tổn thương là ban xuất huyết điển hình, là dấu hiệu dẫn đến chẩn đoán Các triệu chứng trên da điển hình xuất hiện lần lượt là: bát hồng ban, sẩn mề đay, ban xuất huyết: sờ thấy được, vị trí gặp nhiều vùng thấp chi dưới và mông, chịu tác dụng của trọng lực, đối xứng 2 bên dạng đi ủng Tuy nhiên chỉ 40% bệnh nhân có triệu chứng khởi đầu là ban xuất huyết Điều này dẫn tới một số trường hợp bỏ sót chẩn đoán, hoặc chẩn đoán nhầm với các bệnh viêm dạ dày, viêm khớp Một số trường hợp bênh nhân khởi đầu bằng sốt và triệu chứng nhiễm trùng (tiêu chảy, nhiễm trùng đường hô hấp ) hoặc nhiễm virus thủy đậu, tay chân miệng 6 Hình 1.2 Ban xuất huyết Schonlein Henoch (Hình ảnh tổn thương da của bệnh nhân Nguyễn Thi Bảo Tr, 6 tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi) Tổn thương khớp: 80% các trường hợp là đau khớp, phù nề quanh khớp Đầu gối, mắt cá chân, khuỷu tay, cổ tay và ngón tay thường bị ảnh hưởng Trong đó 15-25% là viêm khớp Tổn thương khớp không dẫn đến tổn thương vĩnh viễn Tổn thương đường tiêu hóa (50 - 70%) hay gặp nhất là với biểu hiện đau bụng, có thể nôn mửa, tiêu chảy, xuất huyết tiêu hóa, lồng ruột Tổn thương thận (20 - 60%) biểu hiện bằng đái máu, protein niệu, viêm thận hoặc hội chứng thận hư, suy thận… Diễn biến trong vòng 4 tuần với khoảng 75 - 80% và trong vòng 3 tháng với khoảng 97 - 100% Triệu chứng sinh dục ở trẻ trai có thể tới 24%, sưng đau bìu, sưng đau dương vật không hiếm gặp Triệu chứng thần kinh (khoảng 2%) có thể gặp co giật, chảy máu trong sọ, viêm mạch máu não 7 Tổn thương tại phổi là xuất huyết phế nang hiếm gặp, chỉ khoảng dưới 1% 1.4 Lâm sàng Viêm thận Henoch-schonlein (HSN) Viêm thận là một trong những bệnh cảnh lâm sàng của SchonleinHenoch và có thể tiến triển mạn tính Tiên lượng bệnh phụ thuộc phần lớn vào mức độ thận viêm Các dấu hiệu lâm sàng chính của viêm thận HSP có thể có :  Đái máu đại thể hoặc vi thể  Phù hoặc có thể không phù  Tăng huyết áp  Thiểu niệu/vô niệu Các biểu hiện của bệnh có thể dao động từ nhẹ, lành tính như đái máu và protein niệu dai dẳng, cho đến các biểu hiện nặng như hội chứng thận hư, viêm cầu thận tiến triển nhanh Trong số 40% bệnh nhân mắc viêm thận, gần như tất cả đều có hồng cầu niệu (đại thể hoặc vi thể) Hơn một nửa bệnh nhân có protein niệu và một phần tám trong số đó có protein niệu ở ngưỡng thận hư Tổn thương thận trong HSP ở trẻ em thường nhẹ, tự giới hạn và có nguy cơ tiến triển đến suy thận thấp hơn người lớn Đái máu đại thể và phù chi dưới ít gặp ở trẻ em hơn người lớn Tại thời điểm khởi phát, những trẻ HSP có đái máu và protein niệu ngưỡng thấp có tỷ lệ viêm thận thấp hơn những trẻ có biểu hiện thận nặng như có viêm thận, thận hư hoặc hội chứng thận hư- viêm thận Các triệu chứng lâm sàng chính tại thời điểm khởi phát ở những trẻ viêm thận HSP tiến triển nhanh là phù, tăng huyết áp, đái máu đại thể và vô niệu 8 Trong một nghiên cứu hồi cứu của Jauhola và cộng sự thực hiện năm 2010 ghi nhận có 46% bệnh nhân HSP có viêm thận, trong đó 14% đái máu đơn độc, 9% protein niệu đơn độc, 56% có cả đái máu và protein niệu, 20% có protein niệu ngưỡng thận hư và 1% có hội chứng viêm thận – thận hư Bệnh thận giai đoạn cuối có liên quan đến hội chứng viêm thận và/hoặc thận hư tại thời điểm khởi phát ở hầu hết trẻ viêm thận HSP Bệnh cảnh lâm sàng của trẻ viêm thận HSP rất thay đổi có liên quan đến sự thay đổi về mức độ tổn thương trên sinh thiết thận từ bình thường đến tổn thương hình liềm Phân loại hình thái tổn thương trong viêm thận HSP Viêm thận HSP chia thành 5 loại theo biểu hiện thận lúc khởi phát : − A: Đái máu vi thể / đại thể hoặc protein niệu ở ngưỡng thấp và kéo dài ( 0,052 45 Hemoglobin (g/l) 46 > 0,051 46 CRP (mg/dl) 46 (trung vị, IQR) .46 > 0,052 46 Albumin (g/l) 46 < 0,051 46 Protein máu (g/l) 46 < 0,051 46 Cholesterol máu (mmol/l) 46 > 0,051 46 Tăng IgA (N;%) 46 > 0,053 46 Protein/creatinin niệu (mg/mmol) 46 (trung vị, IQR) .46 > 0,052 46 Bảng 3.9 Đặc điểm lâm sàng trước điều trị của nhóm bệnh nhân tiến triển tốt và không tốt 46 Bảng 3.10 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị của nhóm bệnh tiến triển tốt và không tốt 47 Đặc điểm cận lâm sàng 47 Tiến triển tốt (n=9) 47 Tiến triển không tốt (n=25) 47 p .47 Bạch cầu (G/l) 47 (trung vị, IQR) .47 11,5 47 9,0-21,8 47 15,0 47 13,5-20,0 47 > 0,052 47 ... 14,2% Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị viêm thận Schonlein Henoch trẻ em báo cáo 19 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu: ... gia đình 8% bệnh nhân có cha mẹ bị cao huyết áp 31 3.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhi mắc viêm thận Schonlein Henoch 3.2.1 Thời gian xuất viêm thận sau có biểu HSP Nghiên cứu ghi nhận... tổn thương thận trung bình 17 ngày, sớm từ khởi phát bệnh, muộn 130 ngày sau khởi phát bệnh Ngày thứ bệnh thời điểm hay xuất tổn thương thận 3.2.2 Các biểu tổn thương thận bệnh nhi viêm thận Schonlein