BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN K BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC ĐẦU UNG THƯ CỔ TỬ CUNG TÁI PHÁT BẰNG PHÁC ĐỒ BEVACIZUMAB KẾT HỢP HÓA CHẤT Chủ nhiệm đề tài: ThS Hàn Thị Thanh Bình Nhóm nghiên cứu: ThS Hàn Thị Thanh Bình ThS Nguyễn Thị Thanh Loan HÀ NỘI - 2018 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AJCC : American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thư Mỹ) ASCO : American Society of Clinical Oncology (Hiệp hội lâm sàng ung thư Mỹ) CK : Chu kỳ CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn chung cho kiện bất lợi) CT Scanner : Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm hợp tác ung thư phía Đơng) IARC : International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế) MBH : Mô bệnh học MRI : Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ) OS : Overall survival (Thời gian sống thêm toàn bộ) ORR : Overall response Rate (Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ) SCC : Squamous cell carcinoma PFS : Progression free survival (Thời gian sống thêm không tiến triển) RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc) UTCTC : Ung thư cổ tử cung WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học .2 1.2 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng .2 1.2.2 Cận lâm sàng 1.3 Chẩn đoán 1.3.1 Chẩn đoán xác định 1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn 1.3.3 Chẩn đoán tái phát di 1.4 Điều trị ung thư cổ tử cung 1.4.1 Giai đoạn ung thư chỗ 1.4.2 Giai đoạn vi xâm lấn .8 1.4.3 Giai đoạn xâm lấn .8 1.4.4 Giai đoạn di xa 1.5 Ung thư cổ tử cung tái phát di sau điều trị 1.5.1 UTCTC tái phát chỗ 1.5.2 UTCTC tái phát di xa .10 1.6 Đặc điểm thuốc dùng nghiên cứu 12 1.6.1 Bevacizumab 12 1.6.2 Paclitaxel 13 1.6.3 Cisplatin 14 1.6.4 Carboplatin .15 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Địa điểm thời gian nghiên cứu 16 2.2 Đối tượng nghiên cứu 16 2.3 Cỡ mẫu chọn mẫu nghiên cứu 16 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 16 2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 16 2.3.3 Tiêu chuẩn lựa chọn .16 2.3.4 Tiêu chuẩn loại trừ 16 2.4 Biến số số nghiên cứu 17 2.4.1 Các thơng tin chẩn đốn điều trị ban đầu .17 2.4.2 Các thông tin giai đoạn tái phát, di 17 2.4.3 Đánh giá đáp ứng điều trị .17 2.4.4 Đánh giá tác dụng không mong muốn phác đồ 18 2.5 Công cụ kỹ thuật thu thập thông tin 18 2.6 Khống chế sai số 19 2.7 Phân tích xử lý số liệu 19 2.8 Đạo đức nghiên cứu .19 2.9 Sơ đồ nghiên cứu 20 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21 3.1 Đặc điểm chung .21 3.1.1 Đặc điểm tuổi mắc bệnh 21 3.1.2 Đặc điểm giai đoạn ban đầu 21 3.1.3 Đặc điểm mô bệnh học 22 3.1.4 Vị trí tái phát di 22 3.1.5 Số quan tái phát di .23 3.2 Đánh giá kết điều trị .23 3.2.1 Phác đồ hóa chất điều trị 23 3.2.2 Đáp ứng điều trị 24 3.2.3 Đáp ứng điều trị số yếu tố liên quan 25 3.3 Đánh giá số tác dụng không mong muốn phác đồ 26 3.3.1 Tác dụng phụ hệ tạo huyết 27 3.3.2 Phân bố mức độ tác dụng phụ 28 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 29 4.1 Đặc điểm chung .29 4.1.1 Đặc điểm tuổi .29 4.1.2 Giai đoạn ban đầu 29 4.1.3 Mô bệnh học 30 4.1.4 Vị trí tái phát di 31 4.1.5 Số quan tái phát di .32 4.2 Đánh giá kết điều trị .32 4.2.1 Phác đồ hóa chất sử dụng 32 4.2.2 Đáp ứng 33 4.2.3 Đáp ứng thực thể 33 4.2.4 Đáp ứng điều trị số yếu tố liên quan 34 4.3 Một số tác dụng phụ 36 4.3.1 Tác dụng phụ hệ tạo huyết 36 4.3.2 Tác dụng phụ hệ tạo huyết 38 KẾT LUẬN 40 KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm giai đoạn ban đầu .21 Bảng 3.2 Đặc điểm mô bệnh học 22 Bảng 3.3 Triệu chứng tái phát di 23 Bảng 3.4 Thời gian tái phát di sau điều trị 24 Bảng 3.5 Đáp ứng 24 Bảng 3.6 Đáp ứng thực thể 24 Bảng 3.7 Liên quan đáp ứng điều trị với mô bệnh học 25 Bảng 3.8 Liên quan đáp ứng điều trị với số vị trí tái phát di 26 Bảng 3.9 Liên quan đáp ứng điều trị với phác đồ điều trị .26 Bảng 3.10 Tác dụng phụ hệ tạo huyết 26 Bảng 3.11 Tác dụng phụ hệ tạo huyết 27 DANH MỤC BIỂU Đ Biểu đồ 3.1 Đặc điểm tuổi tái phát .21 Biểu đồ 3.2 Vị trí tái phát di 22 Biểu đồ 3.3 Số quan tái phát di 23 Biểu đồ 3.4 Phác đồ hóa chất sử dụng 23 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ kiểm soát bệnh 25 Biểu đồ 3.6 Phân bố mức độ tác dụng phụ .28 YĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư cổ tử cung (UTCTC) bệnh lý ác tính thường gặp phụ nữ Theo GLOBOCAN 2012, UTCTC đứng hàng thứ tỷ lệ mắc nguyên nhân gây tử vong thứ phụ nữ toàn giới [1] Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư năm 2010, tỷ lệ mắc 13,6/100.000, số ca mắc 5.664 [2] Tại thời điểm chẩn đốn, có khoảng 8% bệnh nhân UTCTC có di xa Đối với trường hợp giai đoạn sớm, sau điều trị triệt bệnh tái phát phần lớn tái phát chỗ, tỷ lệ tái phát di xa dao động khoảng 15 – 61% theo số nghiên cứu [3] Với bệnh nhân giai đoạn muộn, hóa chất phương pháp điều trị tối ưu để kiểm soát, giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện chất lượng sống kéo dài thời gian sống thêm Tuy nhiên, tỷ lệ đáp ứng UTCTC hóa chất chưa cao khoảng 4.5 – 30% [3] Thời gian gần với đời hoạt chất đặc biệt kỷ nguyên điều trị nhắm trúng đích, tỷ lệ đáp ứng thời gian sống thêm người bệnh UTCTC cải thiện đáng kể Bevacizumab kháng thể đơn dòng kháng yếu tố tăng trưởng nội mơ mạch máu (VEGF) có khả gắn kết với tất đồng dạng VEGF-A qua ức chế q trình tăng sinh mạch hoạt hố tế bào ung thư, hạn chế phát triển khối u Một số nghiên cứu lâm sàng chứng minh tác dụng Bevacizumab điều trị UTCTC tái phát di phê duyệt Mỹ Châu Âu [4] [5] Tại Việt Nam, điều trị UTCTC tái phát di với phác đồ hóa chất kết hợp với Bevacizumab bắt đầu tiến hành năm 2016 nhiên chưa có nghiên cứu đánh giá kết độc tính phác đồ Vì chúng tơi tiến hành đề tài với hai mục tiêu sau: Đánh giá đáp ứng điều trị bước đầu phác đồ hóa chất kết hợp Bevacizumab ung thư cổ tử cung tái phát di Nhận xét số tác dụng không mong muốn phác đồ Chương TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học Theo GLOBOCAN năm 2012 (IARC), ung thư cổ tử cung chiếm khoảng 7,9% (527.624) tổng số trường hợp ung thư chẩn đoán 7,5% (265.672) tổng số tử vong ung thư phụ nữ toàn giới Đứng hàng thứ nữ giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 14/100.000 dân/năm Tỷ lệ mắc tử vong bệnh phụ thuộc vào chương trình sàng lọc tổn thương tiền ung thư ung thư cổ tử cung, chương trình tiêm vaccin phòng chống HPV (human papillomavirus - virus gây u nhú người) ứng dụng rộng rãi nước phát triển [1] [3] Tại nước phát triển vào năm 2008, ung thư cổ tử cung đứng thứ 10 ung thư hay gặp phụ nữ (9/100.000 nữ giới) không nằm 10 nguyên nhân hàng đầu tử vong ung thư (3,2/100.000) Ngược lại, nước phát triển, ung thư cổ tử cung đứng thứ hai tỷ lệ mắc (17,8/100.000) tử vong (9,8/100.000) ung thư thường gặp Tại châu Phi Trung Mỹ, ung thư cổ tử cung nguyên nhân tử vong hàng đầu ung thư nữ giới [1] Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh (20,2/100.000 dân) tử vong (11/100.000 dân) bệnh ung thư cổ tử cung tương đối cao Theo số liệu báo cáo Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế năm 2012 (IARC), hàng năm Việt Nam có khoảng 5.100 trường hợp mắc ung thư cổ tử cung, 2.400 phụ nữ tử vong bệnh [2] 1.2 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng Các triệu chứng lâm sàng gắn liền với mức độ tiến triển bệnh 1.2.1.1 Giai đoạn chỗ, giai đoạn vi xâm nhập: - Bệnh thường khơng có biểu lâm sàng đặc biệt - Chỉ chẩn đốn xác định mô bệnh học 1.2.1.2 Giai đoạn ung thư xâm nhập: - Ra máu âm đạo bất thường - Chảy dịch âm đạo bất thường Các biểu không đặc hiệu bị nhầm với viêm âm đạo hay viêm cổ tử cung - Thăm khám cổ tử cung mỏ vịt: phát tổn thương cổ tử cung nhìn thấy khối u sùi lồi cổ cổ tử cung, tổn thương dạng loét bề mặt, tổn thương thâm nhiễm cổ cổ tử cung - Thăm khám âm đạo-trực tràng với đánh giá kích thước u tình trạng xâm lấn âm đạo, parametre giúp chẩn đoán giai đoạn ung thư cổ tử cung - Khi ung thư lan rộng: + Triệu chứng chén ép: đau hông, đau thắt lưng, phù chi + Xâm lấn bàng quang: đái máu hay tự chủ rò bàng quang-âm đạo + Chèn ép, xâm lấn trực tràng gây táo bón, ngồi máu + Giai đoạn muộn khám phát hạch bẹn, hạch thượng đòn di xa 1.2.2 Cận lâm sàng 1.2.2.1 Chẩn đốn hình ảnh MRI tiểu khung:MRI sử dụng đánh giá xâm lấn u cổ tử cung, di hạch X-quang, CT ngực: đánh giá di phổi, hạch trung thất Siêu âm, CT bụng: CT-scan có tiêm cản quang tĩnh mạch sử dụng phổ biến đánh giá di hạch ổ bụng, di gan Xạ hình xương: phát tổn thương di xương 18 FDG-PET/CT: phương pháp có giá trị đánh giá phát di xa Tuy nhiên giá thành đắt nên chưa áp dụng rộng rãi 34 Power CS nghiên cứu GOG 0240 (2014) đánh giá hiệu phác đồ Paclitaxel – Cisplatin cho UTCTC tái phát di nhánh 1, kết hợp thêm Bevacizumab nhánh [24] Kết tỷ lệ đáp ứng nhánh 50% so với nhánh 45%, tỷ lệ đáp ứng hồn tồn 14,9% so với nhánh 7,8% Cũng nghiên cứu này, tác giả có so sánh hiệu phác đồ Paclitaxel – Topotecan có không kết hợp Bevacizumab, kết thêm Bevacizumab làm tăng tỷ lệ đáp ứng toàn lên 47% so với 27% điều trị hóa chất đơn Trước Bevacizumab chấp thuận điều trị UTCTC tái phát, dai dẳng di phác đồ hóa chất kết hợp Paclitaxel – Cisplatin hay Paclitaxel – Carboplatin ln lựa chọn bước Đã có nhiều nghiên cứu tiến hành để đánh giá hiệu phác đồ tác giả Nguyễn Thị Thoa (2014) công bố tỷ lệ đáp ứng phác đồ Paclitaxel – Cisplatin 65,5%, tác giả Monk (2009) 29,1% [13][25] Kitagawa CS nghiên cứu JGOG 0505 (2012) đưa kết luận tỷ lệ đáp ứng của phác đồ Paclitaxel – Cispatin Paclitaxel – Carboplatin tương đương với tỷ lệ 63% 60% [22] Nghiên cứu Lorusso (2014) cho kết tương tự với tỷ lệ đáp ứng phác đồ 49,3% 48,5% [23] Mặc dù có chênh lệch kết nghiên cứu lần chứng tỏ thêm Bevacizumab vào phác đồ hóa chất điều trị UTCTC tái phát di cho tỷ lệ đáp ứng toàn cao so với hóa chất đơn Nghiên cứu chúng tơi cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn, nhiên nghiên cứu cần mở rộng hơn, cỡ mẫu lớn để đưa kết thuyết phục 4.2.4 Đáp ứng điều trị số yếu tố liên quan Các yếu tố mô bệnh học, số vị trí tái phát di căn, phác đồ hóa chất kết hợp yếu tố quan trọng liên quan đến đáp ứng điều trị với mức độ khác Nghiên cứu ghi nhận: 35 - Thể mô bệnh học Trong yếu tố liên quan đến tiên lượng bệnh xác định phương pháp điều trị, thể mơ bệnh học đóng vai trò quan trọng.Trong nghiên cứu GOG 0240 (2014), phân tích nhóm mơ bệnh học, Power CS thấy phác đồ hóa chất kết hợp với Bevacizumab mang lại kết tốt so với hóa chất đơn đặc biệt nhóm UTBM vảy, nhóm UTBM tuyến khơng có cải thiện Tuy nhiên, với nhánh nghiên cứu có 227 bệnh nhân tham gia, có 19-20/227 UTBM tuyến, cỡ mẫu nhỏ để đưa kết luận xác [24] Mặc dù có nhiều nghiên cứu cho UTBM tuyến có tiên lượng xấu so với UTBM vảy, khả đáp ứng chưa có liệu xác định biện pháp điều trị khác nhóm bệnh nhân [16][17][18][13] Kết bảng 3.9 nghiên cứu cho thấy điều trị hóa chất kết hợp Bevacizumab, tỷ lệ đáp ứng nhóm UTBM tuyến 81,8%; UTMB vảy 75% Tuy nhiên, khác biệt ý nghĩa thống kê (p>0,05) Chúng tơi cần cỡ mẫu lớn thời gian theo dõi dài để kiểm định - Số vị trí tái phát di Bảng 3.10cho thấy tỷ lệ đáp ứng 85,7% tổn thương đơn độc 75% tổn thương phối hợp nhiều vị trí Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p>0,05) Nghiên cứu GOG 0240 khơng phân tích nhóm liên quan số vị trí tổn thương với đáp ứng điều trịnên khơng có so sánh cụ thể [24] Tác giả Nguyễn Thị Thoa (2014) đưa kết luận số vị trí di khơng ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị đánh giá hiệu phác đồ hóa chất đơn [13] - Phác đồ hóa chất So sánh tỷ lệ đáp ứng phác đồ hóa chất Paclitaxel – Cisplatin Paclitaxel – Carboplatin kết hợp với Bevacizumab nghiên cứu, chúng tơi khơng thấy có khác biệt nhóm (p>0,05) Một lần chứng tỏ Carboplatin thay hợp lý cho Cisplatin số trường hợp định 36 4.3 Một số tác dụng phụ Mục đích điều trị UTCTC giai đoạn di điều trị khỏi bệnh mà kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân, giảm nhẹ triệu chứng bệnh gây Việc kéo dài thời gian sống thêm không phụ thuộc vào đáp ứng thuốc bệnh nhân mà phụ thuộc vào tác dụng phụ thuốc Hóa chất ngồi tác dụng tiêu diệt kìm hãm phát triển tế bào ung thư gây tổn thương đến tế bào lành thể tủy xương, niêm mạc đường tiêu hóa….gây nên tác dụng phụ tác dụng phụ cho thể người bệnh Do bên cạnh việc đánh giá tác dụng thuốc lên tình trạng bệnh, thầy thuốc lâm sàng cần phải ý đến tác dụng phụ tác dụng không mong muốn gây hóa chất để giảm thiểu mệt mỏi, suy sụp thể chất tinh thần BN biến chứng nguy hiểm tới tính mạng người bệnh 4.3.1 Tác dụng phụ hệ tạo huyết Tác dụng phụ hệ tạo huyết tác dụng phụ thường gặp nhiều phác đồ hóa chất, bao gồm tác dụng phụ dòng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu[26] - Hạ bạch cầu bạch cầu trung tính Trong dòng tế bào máu ngoại vi, dòng bạch cầu, đặc biệt dòng bạch cầu đa nhân trung tính hay bị ảnh hưởng thuốc hóa chất Kết tác dụng phụ cao bệnh nhân qua chu kỳ điều trị nghiên cứu chúng tôithu tỷ lệ hạ bạch cầu bạch cầu hạt 41,9%; chủ yếu hạ độ I – II, có 9,7% BN hạ bạch cầu độ III – IV, khơng có BN sốt hạ BC Tác giả Nguyễn Thị Thoa (2014) đánh giá tác dụng phụ phác đồ hóa chất Paclitaxel – Cisplatin bệnh nhân UTCTC tái phát di thấy tỷ lệ hạ bạch cầu độ III – IV 13,6% [13] Nghiên cứu JGOG05 (2014) công 37 bố kết tỷ lệ hạ bạch cầu độ III – IV nhóm sử dụng Paclitaxel – Cisplatin 75%, nhóm Paclitaxel – Carboplatin 45% [22] Nghiên cứu Monk CS cho kết tương tự với tỷ lệ hạ bạch cầu bạch cầu hạt độ III- IV 63,4% 76,2% [25] Nghiên cứu cho kết kết hợp hóa chất Bevacizumab, tác dụng phụ hạ bạch cầu hạ độ III - IV thấp nhiều so với nghiên cứu - điều trị hóa chất đơn Lý làtrong nghiên cứu chúng tơi có sử dụng phác đồ Paclitaxel – Carboplatin tác dụng phụ lên bạch cầu số bệnh nhân dự phòng thuốc tiêm tăng bạch cầu Trong nghiên cứu GOG0240, tác giả kết luận khơng có khác biệt tác dụng phụ hạ bạch cầu nhóm điều trị hóa chất có hay khơng kết hợp Bevacizumab [24] - Hạ huyết sắc tố Dòng hồng cầu dòng hay bị hạ điều trị hóa chất Kết bảng 3.14 cho thấy tỷ lệ hạ huyết sắc tố 67,7%; hầu hếtlà hạ độ I-II, chiếm 54,9%; có 2/31 bệnh nhân hạ độ III, chiếm 6,5% Nghiên cứu củaNguyễn Thị Thoa (2014), Curtin (2001) tác dụng phụ Paclitaxel – Cisplatin đơn cho kết tương tự,tỷ lệ hạ huyết sắc tố độ III – IV 8,6% 10% [13][27] Tuy nhiên giảm huyết sắc tố tác dụng phụ hóa chất mà bệnh nhân giai đoạn muộn, thiếu dinh dưỡng kết hợp tác dụng phụ xạ trị gây nên Điều đặt vấn đề chăm sóc dinh dưỡng cho bệnh nhân điều trị hóa chất cần thiết - Hạ tiểu cầu Trong nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ hạ tiểu cầu gặp 22,6% bệnh nhân; có 1/31 bệnh nhân bị hạ độ III phải dừng điều trị Trường hợp hóa xạ trị trước đấy, tác dụng phụ hóa chất xạ 38 trị Tỷ lệ bệnh nhân bị hạ tiểu cầu nghiên cứu Nguyễn Thị Thoa (2014) 29,3%, Kitagawa (2014) 24,6% điều trị bệnh nhân UTCTC tái phát di với phác đồ Paclitaxel – Cisplatin Paclitaxel – Carboplatin [13] [22] Trong nghiên cứu chúng tơi có bệnh nhânphải ngừng điều trị hạ tiểu cầu độ III khơng hồi phục Và thấy tác dụng phụ hệ tạo huyết phác đồ hóa chất kết hợp Bevacizumab khơng nặng so với điều trị hóa chất đơn 4.3.2 Tác dụng phụ hệ tạo huyết Các tác dụng phụ hệ tạo huyết thường ghi nhận tác dụng phụ gan, thận tác dụng phụ đường tiêu hóa: nơn, buồn nơn, viêm miệng, tiêu chảy Ngoài nghiên cứu điều trị Bevacizumab gặp tác dụng phụ tăng huyết áp, xuất huyết - Tác dụng phụ gan, thận: Theo kết bảng 3.17, tác dụng phụ gan biểu qua tăng men gan AST/ALT gặp với tỷ lệ 29% chủ yếu độ I, khơng có trường hợp tăng men gan độ III - IV Cũng theo bảng 3.17, tác dụng phụ thuốc thận gặp gan, có 1/30 bệnh nhận có tăngCreatinin q trình điều trị độ I, khơng có trường hợp độ II, III, IV.Mặc dù có nghiên cứu chứng minh Cisplatin gây độc tính thận kết nghiên cứu cho thấy mức độ độc tính thận Điều cho thấy việc tuân thủ quy định điều trị phần làm giảm độc tính cho bệnh nhân Khi so sánh gián tiếp với kết nghiên cứu tác giả Nguyễn Thị Thoa (2014), Kitagawa (2014), thấy tác dụng phụ gan thận thêm Bevacizumab với hóa chất điều trị khơng tăng lên 39 - Tác dụng phụ đường tiêu hóa Bảng 3.17 cho thấy tác dụng phụ đường tiêu hóa nhẹ, có độ I, thường gặp nôn/buồn nôn 54,8%, viêm miệng 16,1%, tiêu chảy 9,7% Tác dụng phụ thường gặp ghi nhận tương tự với kết nghiên cứu Nguyễn Thị Thoa (2014), Kitagawa (2014) mức độ nhẹ, hồi phục dùng thuốc hỗ trợ khơng ảnh hưởng đến liệu trình điều trị [13][22] - Tác dụng phụ khác Một trường hợp xuất tăng huyết áp trình điều trị mức độ I kiểm soát ổn định thuốc, chiếm 3,2% Một trường hợp tiểu máu mức độ nhẹ trình điều trị, chiếm 3,2%.Bệnh nhân hóa xạ trị đồng thời trước đó, nguyên nhân chảy máu viêm bàng quang xạ trị, bệnh nhân điều trị ổn định dừng Bevacizumab Tỷ lệ tăng huyết áp nghiên cứu GOG 0240 25%, cao nhiều so với kết Nghiên cứu không ghi nhận trường hợp chảy máu bàng quang, 3% bệnh nhân chảy máu âm đạo, 2% chảy máu tiêu hóa [24] Như vậy, tác dụng phụ hệ tạo huyết hệ tạo huyết gặp với tỉ lệ thấp không gặp mức độ nặng Hầu hết trường hợp gặp tác dụng phụ khắc phục dự phòng mà khơng cần giảm liều hóa chất ngừng điều trị Với hiệu mang lại vàtính an tồn phác đồ hóa chất Paclitaxel – Cisplatin hay Paclitaxel – Carboplatin kết hợp Bevacizumab khuyến cáo bước điều trị UTCTC tái phát, di 40 KẾT LUẬN Nghiên cứu 31 bệnh nhân chẩn đoán xác định ung thư cổ tử cung tái phát di căn, điều trị phác đồ hóa chất kết hợp Bevacizumab bệnh viện K từ 01/2016 đến 08/2018, đưa kết luận sau: Về kết điều trị - Phần lớn BN xuất tái phát di năm đầu sau kết thúc điều trị, chiếm 87,5% - Di hạch ổ bụng, hạch thượng đòn, phổi vị trí thường gặp nhất, chiếm tỷ lệ tương ứng 51,6%, 35,5%, 32,3% Các tổn thương di thường từ vị trí trở lên (77,4%) - Đáp ứng điều trị: + Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 12,9%, đáp ứng phần 64,5%, 22,5% bệnh giữ nguyên Tỷ lệ kiểm sốt bệnh 100% + Khơng có khác biệt tỷ lệ đáp ứng với mô bệnh học, số lượng quan di hay phác đồ hóa chất kết hợp Về số tác dụng không mong muốn phác đồ - Tác dụng phụhay gặp phác đồ hệ tạo huyết Tác dụng phụ hạ bạch cầu chiếm 51,6%, 9,7% hạ độ III - IV Tác dụng phụ hạ huyết sắc tố chiếm 67,7%, chủ yếu hạ độ I Tác dụng phụ hạ tiểu cầu gặp 22,6% có trường hợp hạ độ III - Tác dụng phụ tăng AST/ALT gặp với tỷ lệ 29%, chủ yếu độ I, khơng có trường hợp độ III, IV Tỷ lệ tăng ure/creatinin 3,2% Các trường hợp tăng men gan, ure/creatinin phục hồi điều trị nội khoa mà không làm gián đoạn trình điều trị - Tác dụng phụ ngồi hệ tạo huyết khác thường gặp nôn/buồn nôn 54,8%, tiêu chảy 9,7%, viêm miệng 16,1% Các tác dụng phụ mức độ nhẹ không làm ảnh hưởng tới trình điều trị - Một trường hợp tăng huyết áp (3,2%) trường hợp chảy máu bàng quang (3,2%) kiểm sốt thuốc khơng phải dừng điều trị 41 KIẾN NGHỊ Thời gian nghiên cứu bị hạn chế, cỡ mẫu nhỏ nên chưa tiến hành theo dõi, đánh giá thời gian sống thêm tồn kết chung nhiều hạn chế Vì chúng tơi kiến nghị cần có nghiên cứu lớn hơn, thời gian nghiên cứu dài hơn, thiết kế nghiên cứu hồn chỉnh để đưa kết thuyết phục TÀI LIỆU THAM KHẢO X1 Yang YC, Shen J, Tate JE, Wang KG, Su TH, Wang KL, Jeng CJ, Chen HS, Chiang S, Crum CP: Cervical cancer in young women in Taiwan: prognosis is independent of papillomavirus or tumor cell type Gynecol Oncol 1997, 64(1):59-63 Cao L, Li X, Zhang Y, Li X, Wang Q: [Clinical features and prognosis of cervical cancer in young women] Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2010, 35(8):875-878 Ries LAG MD, Krapcho M, et al SEER Cancer Statistics Review, 19752004 National Cancer Institute; Bethesda, MD 2007 Phạm Hoàng Anh NMQ, Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Chấn Hùng (2001), "Tình hình ung thư Việt Nam năm 2000" Tạp chí Thơng tin y dược 2/2002 - Bộ y tế - Viện thông tin y học, tr 3-11: (2005) NTT: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học kết điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIb-IIIb bệnh viện K từ 2003-2005 Luận văn Thạc sỹ y học Hà Nội Ries LAG HD, Krapcho M, et al SEER Cancer Statistics Review, 1975 to 2003 National Cancer Institute, Bethesda, MD 2006 Wang J, Wang T, Yang YY, Chai YL, Shi F, Liu ZI: Patient age, tumor appearance and tumor size are risk factors for early recurrence of cervical cancer Mol Clin Oncol 2015, 3(2):363-366 Perez CA, Grigsby PW, Camel HM, Galakatos AE, Mutch D, Lockett MA: Irradiation alone or combined with surgery in stage IB, IIA, and IIB carcinoma of uterine cervix: update of a nonrandomized comparison Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995, 31(4):703-716 Fagundes H, Perez CA, Grigsby PW, Lockett MA: Distant metastases after irradiation alone in carcinoma of the uterine cervix Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992, 24(2):197-204 10 Eifel PJ, Burke TW, Morris M, Smith TL: Adenocarcinoma as an independent risk factor for disease recurrence in patients with stage IB cervical carcinoma Gynecol Oncol 1995, 59(1):38-44 11 Smith HO, Tiffany MF, Qualls CR, Key CR: The rising incidence of adenocarcinoma relative to squamous cell carcinoma of the uterine cervix in the United States a 24-year population-based study Gynecol Oncol 2000, 78(2):97-105 12 Adegoke O, Kulasingam S, Virnig B: Cervical cancer trends in the United States: a 35-year population-based analysis J Womens Health (Larchmt) 2012, 21(10):1031-1037 13 Thoa NT: Đánh giá hiệu phác đồ hóa chất Paclitaxel - Cisplatin điều trị ung thư cổ tử cung tái phát, di xa bệnh viện K Y học Việt Nam 2014, 4(2):25-30 14 Tuyên NV: Nghiên cứu điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn Ib-II phương pháp phẫu thuật kết hợp với xạ trị Luận án Tiến sỹ y học Đại học Y Hà Nội; 2008 15 Smith HO TM, Qualls CR, Key CR The rising incidence of adenocarcinoma relative to squamous cell carcinoma of the uterine cervix in the United States a 24-year population-based study Gynecol Oncol 2000;78(2):97-105 16 Katanyoo K, Sanguanrungsirikul S, Manusirivithaya S: Comparison of treatment outcomes between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma in locally advanced cervical cancer Gynecol Oncol 2012, 125(2):292-296 17 Davy ML, Dodd TJ, Luke CG, Roder DM: Cervical cancer: effect of glandular cell type on prognosis, treatment, and survival Obstet Gynecol 2003, 101(1):38-45 18 Galic V, Herzog TJ, Lewin SN, Neugut AI, Burke WM, Lu YS, Hershman DL, Wright JD: Prognostic significance of adenocarcinoma histology in women with cervical cancer Gynecol Oncol 2012, 125(2):287-291 19 Fulcher AS, O'Sullivan SG, Segreti EM, Kavanagh BD: Recurrent cervical carcinoma: typical and atypical manifestations Radiographics 1999, 19 Spec No:S103-116; quiz S264-105 20 Hong JH, Tsai CS, Lai CH, Chang TC, Wang CC, Chou HH, Lee SP, Hsueh S: Recurrent squamous cell carcinoma of cervix after definitive radiotherapy Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004, 60(1):249-257 21 Management of recurrent or metastatic cervical cancer Uptodate, Topic 3185 Version 39.0 22 Kitagawa R KN, Shibata T, et al Paclitaxel Plus Carboplatin Versus Paclitaxel Plus Cisplatin in Metastatic or Recurrent Cervical Cancer: The Open-Label Randomized Phase III Trial JCOG0505 J Clin Oncol 2015; 33:2129 23 Lorusso D PF, Coinu A, et al A systematic review comparing cisplatin and carboplatin plus paclitaxel-based chemotherapy for recurrent or metastatic cervical cancer Gynecol Oncol 2014; 133:117 24 Power P SG, Oza A et al Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer.Gynecol Oncol 2014;114(3):410–414 25 Monk BJ SM, McMeekin DS, et al Phase III trial of four cisplatincontaining doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study J Clin Oncol 2009;27(28):4649–4655 26 Đức NB, Thuấn TV, Mai NT: Điều trị nội khoa bệnh ung thư Hà Nội: Nhà xuất Y học; 2010 27 Curtin JP, Blessing JA, Webster KD, Rose PG, Mayer AR, Fowler WC, Jr., Malfetano JH, Alvarez RD: Paclitaxel, an active agent in nonsquamous carcinomas of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study J Clin Oncol 2001, 19(5):1275-1278 PHỤ LỤC Tiêu chuẩn Đánh giá Đáp ứng cho U đặc (RECIST) - Tổn thương đo được: tổn thương đo xác đường kính với đường kính lớn (ĐKLN) ≥ 10 mm theo phương pháp thông thường ≥ 10 mm chụp cắt lớp xoắn ốc xếp vào loại tổn thương đo - Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác tổn thương nói bao gồm tổn thương nhỏ (ĐKLN < 10 mm theo phương pháp thông thường < 10 mm chụp cắt lớp xoắn ốc), cụ thể tổn thương xương, bệnh biểu màng não mềm, dịch ổ bụng, dịch màng phổi/ màng tim, viêm bạch huyết da/phổi, tổn thương nang khối bụng khẳng định theo dõi chẩn đốn hình ảnh coi tổn thương không đo - Tổn thương đích: Tất tổn thương đo (nêu trên) với tối đa tổn thương quan tổng cộng tổn thương thể tất quan có tổn thương nên có đại diện Các tổn thương xếp tổn thương đích cần ghi lại lúc trước điều trị - Tổn thương khơng phải đích: Tất tổn thương, vị trí bệnh lại coi tổn thương khơng phải đích Các tổn thương khơng cần đo đạc cần ghi nhận có mặt khơng có mặt suốt q trình theo dõi - Chất điểm u CA 125 đơn không sử dụng để đánh giá đáp ứng - Đánh giá tổn thương đích: Đáp ứng hồn tồn Biến tổn thương đích Đáp ứng phần (ĐƯMP) Giảm 30% tổng ĐKLN tổn thương đích so với tổng ĐKLN ban đầu Bệnh tiến triển (BTT) Tăng 20% tổng ĐKLN tổn thương đích so với tổng ĐKLN lúc nhỏ kể từ lúc bắt đầu điều trị xuất nhiều tổn thương Bệnh giữ nguyên (BGN) Tổng ĐKLN tổn thương đích khơng giảm đủ để đánh giá ĐƯMP không tăng đủ tiêu chuẩn đánh giá BTT so với tổng ĐKLN lúc nhỏ kể từ lúc bắt đầu điều trị - Đánh giá tổn thương đích: ĐƯHT Biến tất tổn thương khơng phải đích chất điểm u trở bình thường ĐƯMP/Bệnh giữ Vẫn tồn nhiều tổn thương khơng phải đích ngun hoặc/và chất điểm u cao giới hạn bình thường Bệnh tiến triển Xuất nhiều tổn thương và/hoặc tổn thương khơng phải đích vốn có trước tiến triển rõ ràng - Đánh giá đáp ứng tổng thể: Tổn thương đích Các tổn thương khơng phải đích Tổn thương Đáp ứng tổng thể ĐƯHT ĐƯHT Không ĐƯHT ĐƯHT ĐƯMP/ BGN Không ĐƯHT ĐƯMP BGN Không ĐƯMP BGN BGN Khơng BGN BTT Bất kỳ Có/ Khơng BTT Bất kỳ BTT Có/ Khơng BTT Bất kỳ Bất kỳ Có BTT Đánh giá tác dụng khơng mong muốn theo tiêu chuẩn CTCAE Các độc tính chia thành độ từ độ đến độ Với độ tử vong Mức độ đến độ phân chia theo bảng sau: - Tác dụng khơng mong muốn huyết học, sinh hóa: Độc tính Độ Độ Độ Độ Độ Bạch cầu (G/L) ≥4 - 3,9 - 2,9 1-1,9 < 1,0 Bạch cầu hạt (G/L) ≥2 1,5 - 1,9 - 1,4 0,5-0,9 < 0,5 Huyết sắc tố (g/L) ≥125 100-124,9 80- 99,9 65-79,9 < 65 Tiểu cầu (G/L) 150-300 75 – 149 50- 74,9 25-49,9 < 25 SGOT(AST) và/hoặc SGPT(ALT) ≤ 40 40,1-100 Urê (mmol/l) ≤7,5 7,6-10,9 11-18 >18 >18 Crêatinin(µmol/l) ≤ 120 120,1-180 180,1-360 360,1-720 >720 100,1 – 200 200,1-800 >800 - Tác dụng không mong muốn ngồi hệ huyết học: Độc tính Độ Độ Độ Độ Nơn Khơng Có thể ăn Khó ăn Khơng thể ăn Buồn nơn Khơng lần/24h – lần 6-10 lần Viêm miệng Thần kinh Khơng Bình thường Nổi ban, chợt, Nổi ban, phù nề, loét nhẹ loét ăn Độ >10 lần Nổi ban, phù Cần nuôi nề, loét đường không ăn TM Mất phản xạ Mất cảm giác Mất cảm giác Mất cảm gân sâu hoặc tê bì, ảnh tê bì ảnh giác vĩnh tê bì hướng đến chứng hưởng đến viễn ảnh khơng ảnh hoạt động hưởng hưởng đến không ảnh hưởng ngày chứng chức hoạt động hoạt ngày Tim Bình thường Rụng tóc Khơng rụng Giảm LVEF Giảm LVEF nghỉ ≥ 10% , < nghỉ ≥ 20% giá trị 20% giá trị bình thường bình thường Rụng nhẹ Rụng gần hết tồn động Suy tim ứ Suy tim ứ huyết nặng huyết đáp không đáp ứng với điều ứng với điều trị trị - - ... nghi ngờ ung thư cổ tử cung Phương pháp có giá trị định hướng chẩn đốn 1.2.2.3 Soi cổ tử cung sinh thiết cổ tử cung - Soi cổ tử cung giúp phóng đại cổ tử cung để quan sát tổn thư ng cổ tử cung Mọi... đạo hay viêm cổ tử cung - Thăm khám cổ tử cung mỏ vịt: phát tổn thư ng cổ tử cung nhìn thấy khối u sùi lồi cổ cổ tử cung, tổn thư ng dạng loét bề mặt, tổn thư ng thâm nhiễm cổ cổ tử cung - Thăm... nghiên cứu đánh giá kết độc tính phác đồ Vì chúng tơi tiến hành đề tài với hai mục tiêu sau: Đánh giá đáp ứng điều trị bước đầu phác đồ hóa chất kết hợp Bevacizumab ung thư cổ tử cung tái phát di