1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú bệnh ung thư hay gặp phụ nữ nhiều nước giới nguyên nhân gây tử vong ung thư hàng đầu nữ giới [1] Theo GLOBOCAN năm 2012, tồn giới có 1.671.000 ca mắc có 522.000 phụ nữ tử vong ung thư vú Tại Mỹ năm 2011, khoảng 233.000 ca mắc 44.000 ca tử vong ung thư vú [1] Tại Việt Nam, có 11.067 trường hợp mắc, chiếm 20,3% số ung thư nữ giới, có 4.671 trường hợp tử vong, chiếm 13% Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 23/100.000 dân [1] Ung thư vú hai bên gặp – 20% bệnh nhân ung thư vú nguyên phát phẫu thuật [2] Năm 1921, nhóm bệnh nhân ung thư vú hai bên Kilgore báo cáo [3] Khi xuất tổn thương ung thư vú đối bên, khó để phân biệt tổn thương di ung thư nguyên phát thứ hai Năm 1984, Chaudary cộng đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư vú nguyên phát thứ hai, đưa hướng phân biệt dựa vào tiêu chuẩn giải phẫu bệnh [4] Những nguy liên quan với ung thư vú hai bên bao gồm: ung thư vú có tính gia đình, ung thư vú trẻ tuổi, ung thư vú đa ổ tiếp xúc tia xạ [5] Về đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng, ung thư vú hai bên, nghiên cứu giới cho thấy khơng có khác biệt đáng kể ung thư vú phải trái So với ung thư vú bên, ung thư vú hai bên đồng thời thường biểu khối u nhỏ hơn, thể tiểu thùy xâm nhập hay gặp hơn, độ mô học thấp hơn, tỷ lệ thụ thể nội tiết dương tính cao bộc lộ mức Ki67 thấp [6] Hiện nay, nhiều tranh luận khía cạnh sinh học phương pháp điều trị ung thư vú hai bên [7], [8] Điều quan trọng xác định ung thư vú đối bên tổn thương di hay nguyên phát Trong thực hành, hầu hết nhà lâm sàng điều trị theo hướng tổn thương hai bên nguyên phát chưa có báo cáo rõ ràng đánh giá kết chiến lược điều trị Một vài báo cho thấy tiên lượng ung thư vú hai bên xấu so với ung thư vú bên [9], [10], [11], [12], [13] Tại Việt Nam, chưa có báo cáo đặc điểm kết điều trị ung thư vú hai bên Từ lý trên, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết điều trị bệnh nhân ung thư vú hai bên giai đoạn I, II Bệnh viện K” nhằm hai mục tiêu: 1) Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư vú hai bên giai đoạn I,II Bệnh viện K từ tháng 1/2013 đến tháng 7/2017 2) Đánh giá kết điều trị ung thư vú hai bên giai đoạn I, II Bệnh viện K từ tháng 1/2013 đến tháng 7/2017 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Vài nét lịch sử Ung thư vú ghi nhận từ khoảng 3000 năm trước công nguyên Trường hợp sớm ung thư vú hai bên mô tả William Nisbet năm 1800, nhiên chủ đề không quan tâm tận kỷ XX [14] Năm 1921, Kilgore báo cáo nhóm bệnh nhân ung thư vú hai bên [3] Kể từ đó, có nhiều nghiên cứu tỷ lệ, yếu tố nguy tiên lượng ung thư vú hai bên tiến hành Năm 1984, Chaudary đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư vú nguyên phát thứ hai [4] Tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu ứng dụng lâm sàng 1.2 Khái niệm ung thư vú hai bên Ung thư vú đối bên ung thư vú nguyên phát thứ hai tổn thương di ung thư nguyên phát Chaudary cộng đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán ung thư vú nguyên phát thứ hai bao gồm: Có chứng thay đổi chỗ vú đối bên Khối u vú đối bên coi tổn thương nguyên phát mô bệnh học khác biệt với khối u vú nguyên phát thứ Ung thư vú thứ hai coi tổn thương nguyên phát độ mô học cao tổn thương ban đầu Nếu khơng có khác biệt mơ bệnh học, tổn thương vú đối bên coi tổn thương độc lập khơng có chứng di chỗ, vùng di xa khối u vú bên [4] 1.3 Phân loại ung thư vú hai bên Ung thư vú hai bên phân thành ung thư vú hai bên đồng thời không đồng thời Năm 1971, Haagensen đưa khái niệm khoảng thời gian hai lần xuất khối u [15] Khoảng thời gian thay đổi theo quan niệm tác giả, từ tháng, đến năm [16], [17], [18] Tại Argentina, Uriburu định nghĩa ung thư vú hai bên đồng thời khối u thứ hai xuất vòng 12 tháng [19] Một số nhà lâm sàng khác đồng ý với quan điểm này, định nghĩa tiêu chuẩn, số tác giả khác đề nghị khoảng thời gian ngắn Bảng 1.1 Giới hạn thời gian để phân loại ung thư vú hai bên theo tác giả [20] Khoảng thời gian Tác giả Cùng thời điểm Kilgore; Robins and Berg; Leis tháng Prior and Waterhouse ; Healey; Gollamudi; Yeatm an tháng Carmichael; Intra; Hartman 68 ngày Mose tháng Haagensen; McCredie; De La Rochefordiere; Broet; Verkooijen năm Al-Jurf; Uriburu; Hislop;Heron; Kaas ; Quan năm Bloom Ung thư vú hai bên đồng thời phân chia thêm thành hai nhóm Nhóm thứ bao gồm bệnh nhân biểu dấu hiệu triệu chứng hai vú, nhóm thứ hai bao gồm ung thư vú đối bên khơng sờ thấy chẩn đốn dựa vào kết chẩn đốn hình ảnh Trong vắng mặt sàng lọc, ung thư vú thứ hai chẩn đoán muộn phân loại ung thư vú hai bên không đồng thời Tỷ lệ ung thư vú hai bên phụ thuộc lớn vào phát triển chẩn đốn hình ảnh Nhiều nghiên cứu khác đánh giá phổ biến ung thư vú đối bên phát chụp cộng hưởng từ (MRI) – 6% [21], [22], [23] Kết phân tích lớn cho thấy sàng lọc dựa MRI, ung thư vú đối bên tìm thấy 4% số 3253 bệnh nhân, 2/3 ung thư xâm nhập 1/3 thể nội ống [21] Trong nghiên cứu chúng tôi, ung thư vú hai bên xác định đồng thời ung thư vú đối bên xác định vòng tháng sau ung thư vú Ung thư vú đối bên chẩn đoán tháng định nghĩa ung thư vú không đồng thời 1.4 Tình hình dịch tễ Ung thư vú loại ung thư hay gặp phụ nữ giới Theo số liệu ghi nhận GLOBOCAN 2012, tồn giới có 1.677.000 trường hợp ung thư vú chẩn đoán chiếm 25,1% tổng số loại ung thư Tỷ lệ mắc ung thư vú có khác biệt theo vùng địa lý khác Tỷ lệ mắc ung thư vú thấp Trung Phi với 26,8/100.000 dân, đó, Bắc Mỹ tỷ lệ cao với 91,6/100.000 dân Tử vong ung thư vú đứng hàng thứ số bệnh ung thư (522.000 trường hợp), tính đến ung thư nữ giới ung thư vú nguyên nhân gây tử vong hàng đầu nước phát triển (324.000 trường hợp, chiếm 14,3%) đứng hàng thứ nước phát triển (198.000 trường hợp, chiếm 15,4%) sau ung thư phổi [1] Tại Việt Nam, theo số liệu ghi nhận GLOBOCAN 2012, số bệnh ung thư nữ giới, tỷ lệ mắc ung thư vú cao với 23/100.000 dân tỷ lệ tử vong đứng hàng thứ với 9,9/100.000 sau ung thư phổi ung thư gan [1] Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc tử vong ung thư vú (tính 100.000 phụ nữ) khu vực giới (Nguồn GLOBOCAN 2012) [1] Trong y văn, tỷ lệ ung thư vú hai bên chiếm từ đến 11% số bệnh nhân ung thư vú [24] Bảng 1.2 Tỷ lệ ung thư vú hai bên theo nghiên cứu [13], [10], [25], [26], [27] Tác giả Năm báo cáo Tỷ lệ (%) Carmichael 2002 6,9% (135/1945) Takahashi 2004 3,8% ( 46/1214) Beinart 2007 6,9% (771/11234) Kheirelseid 2011 4,4% (112/2524) Jobsen 2015 8% (323/4025) 1.5 Bệnh sinh ung thư vú Đa số trường hợp ung thư vú xâm nhập phát sinh từ tế bào biểu mơ lót mặt thùy ống dẫn sữa tuyến vú Các ung thư xuất phát từ thành phần khác tuyến vú gặp Do vậy, nhắc đến ung thư vú nói đến ung thư biểu mô vú Các tế bào biểu mơ bị ung thư hóa, nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày chu kỳ Ban đầu, tế bào nhân lên chưa phá vỡ màng đáy Nếu bệnh phát giai đoạn này, người ta gọi ung thư biểu mô chỗ Về sau, khối u phát triển phá vỡ màng đáy, trở thành ung thư xâm nhập Từ ổ ung thư nguyên phát, bệnh lan rộng cách sau:  Xâm lấn trực tiếp: xâm lấn trực tiếp thường phân nhánh, cho hình ảnh hình đặc trưng phẫu tích bệnh phẩm phim X-quang vú Nếu khơng điều trị, u phát triển da nông cân ngực sâu  Phát triển dọc theo ống tuyến vú: gây tổn thương tồn vú, điển hình ung thư vú thể viêm  Theo đường bạch huyết: thông qua mạng lưới mạch bạch huyết dày đặc, ung thư vú lan tới chặng hạch hạch nách vị trí hay gặp vị trí dẫn lưu bạch huyết vú Từ tế bào ung thư tiếp tục lên hạch thượng đòn vào hệ tĩnh mạch Các hạch vú thường bị di căn, sau tới hạch trung thất  Theo đường máu: thường tới xương, phổi, gan, não Khoảng 20 – 30% bệnh nhân hạch nách âm tính có di xa chứng tỏ di theo đường máu chủ yếu bệnh nhân [28] 1.6 Các yếu tố nguy ung thư vú hai bên Hiểu biết nguy ung thư vú đối bên Một nghiên cứu Thụy Điển cho thấy nguy ung thư vú đối bên thời điểm 10 năm sau chẩn đoán ung thư vú bên 8% bệnh nhân không sử dụng Tamoxifen [29] Một nghiên cứu khác lại cho thấy nguy ung thư vú hai bên không đồng thời khoảng 0,4% sau 30 năm theo dõi [30] Trong nghiên cứu tương tự khác Hà Lan, nguy ung thư vú đối bên sau năm theo dõi trung bình 0,4%/năm [31] Tổng hợp từ 16 nghiên cứu tập, nguy ung thư vú đối bên hàng năm 0,4-0,8% [24] Tỷ lệ nguy ung thư vú đối bên phụ thuộc nhiều yếu tố: Tuổi bệnh nhân thời điểm chẩn đoán Nghiên cứu Thụy Điển cho thấy phụ nữ mắc ung thư vú từ 30-34 tuổi có nguy ung thư vú đối bên cao phụ nữ mãn kinh [32] Một nghiên cứu cộng đồng Hà Lan cho kết tỷ lệ mắc chuẩn hóa ung thư vú đối bên 11,4 phụ nữ 35 tuổi 1,5 phụ nữ từ 60 tuổi trở lên [31] Ở bệnh nhân ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính, tỷ lệ nguy (HR: hazard ratio) cho nguy ung thư vú đối bên cao phụ nữ 30 tuổi thời điểm chẩn đoán (43,8; 95% CI: 27,1-66,9) so với phụ nữ 70 tuổi (1,85; 95% CI :1,71-1,96) [33] Như vậy, tuổi mắc ung thư vú trẻ có nguy cao ung thư vú đối bên Tiền sử gia đình Phụ nữ khơng có đột biến BRCA1 BRCA2, tiền sử gia đình có người mắc ung thư vú bên hay hai bên có nguy phát triển ung thư vú đối bên Một câu hỏi đặt tiền sử gia đình có ung thư vú hai bên liệu có yếu tố nguy cao ung thư vú bên Trong nghiên cứu đây, tất đối tượng tham gia nghiên cứu khơng biết tình trạng đột biến, 45 người có tiền sử gia đình ung thư vú hệ thứ thứ hai nguy ung thư vú đối bên tăng gấp lần (OR: 2,8; 95% CI: 1,6–4,9) [34] Trong nghiên cứu loại bỏ phụ nữ ung thư vú hai bên có đột biến BRCA1 hay BRCA2, phụ nữ có tiền sử gia đình có người ung thư vú tăng nguy ung thư vú đối bên, đặt biệt phụ nữ trẻ tuổi [35] Đặc biệt, phụ nữ chẩn đoán ung thư vú lần đầu tuổi ≤ 55 có mẹ hay chị em gái mắc ung thư vú, nguy ung thư vú hai bên sau 10 năm 15,6%, tăng lần so với phụ nữ khơng có tiền sử gia đình [35] Các yếu tố nguy kinh điển Một vài yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ ung thư vú đối bên nghiên cứu WECARE [36], [37], [38], [39], [40] Kinh nguyệt lần đầu từ 13 tuổi trở lên (OR: 0,78; 95% CI: 0,62–0,97), mang thai 2-3 lần (OR: 0,63; 95% CI: 0,45– 0,87) yếu tố bảo vệ [36], [37] Thường xuyên uống rượu số lượng tăng đáng kể nguy ung thư vú đối bên (OR: 1,3; 95% CI: 1,0–1,6) Hút thuốc không làm tăng nguy [38] Không sử dụng hormone thay không sử dụng thuốc tránh thai yếu tố nguy ung thư vú đối bên [39] Béo phì (BMI >30kg/m2) yếu tố nguy ung thư vú đối bên bệnh nhân mãn kinh có thụ thể Estrogen (ER: Estrogen receptor) âm tính khối u nguyên phát (RR: 5,64; 95% CI: 1,76– 18,1), so sánh với phụ nữ có số khối thể bình thường hay thấp (BMI ≤25 kg/m2) [40] Tuy nhiên, phụ nữ chưa mãn kinh mãn kinh có ER (+) khơng có mối liên quan BMI nguy ung thư vú đối bên [40] Các tổn thương lành tính tuyến vú Giả sử ung thư vú hai bên dự đốn trước nhóm bệnh nhân có nguy cao mà bệnh lý lành tính tổn thương tiền ung thư vú, bệnh lý lành tính thường gặp nhóm ung thư vú hai bên 10 nhóm bệnh nhân mắc ung thư vú bên Điều không với thực tế Ví dụ, nghiên cứu thất bại việc chứng minh ung thư biểu mô thể nội ống lan rộng đặc điểm riêng hay gặp ung thư vú hai bên [6] Mô vú tăng đậm độ yếu tố nguy cho ung thư vú ung thư vú tái phát chỗ, nhiên điều chưa chứng minh yếu tố nguy ung thư vú đối bên [41], [42] Mặt khác, giảm mật độ mô vú sau thời điểm chẩn đoán ung thư thứ thường gặp bệnh nhân ung thư vú mãn kinh sử dụng Tamoxifen làm giảm nguy ung thư vú bên lại [43] Mơ bệnh học Có câu hỏi đặt ra: thứ liệu nguy ung thư vú đối bên có phụ thuộc vào mơ bệnh học khối u nguyên phát, thứ hai ung thư vú đối bên giống đặc điểm mô bệnh học, thụ thể nội tiết đột biến gen Kết từ nhiều nghiên cứu cho thấy nguy ung thư vú đối bên thường gặp với thể tiểu thùy xâm nhập thể ống xâm nhập [6], [31], [44] Những nghiên cứu so sánh đặc điểm mô bệnh học ung thư vú bên so với ung thư vú hai bên nghiên cứu tiến cứu nhóm bệnh nhân gồm nhiều loại mô bệnh học khác Tăng nguy ung thư vú đồng thời bên đối diện thường gặp thể tiểu thùy xâm nhập [31] Trên thực tế, 15% ung thư vú hai bên đồng thời thể tiểu thùy xâm nhập so với 9% ung thư vú bên (p = 0,001) [6] Điều chưa thật rõ ràng ung thư vú hai bên không đồng thời Trong nghiên cứu hồi cứu 2.855 bệnh nhân ung thư vú bên theo dõi sau năm, nguy ung thư vú đối bên 20,9% với thể mô bệnh học tiểu thùy xâm nhập so với 11,2% thể mô bệnh học ống xâm nhập [44], [45] Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy ung thư vú đối bên thường gặp nhóm ER âm tính nhóm ER dương tính Tuy nhiên hầu hết bệnh nhân có ER dương tính điều trị Tamoxifen, nhóm ER âm tính không điều trị Điều trị Tamoxifen làm U biểu mô Tại chỗ - Carcinom ống chỗ - Carcinom thùy chỗ Xâm nhập Carcinom ống xâm nhập loại đặc biệt Biến thể: - Carcinom đa hình - Carcinom với tế bào khổng lồ dạng hủy cốt bào - Carcinom với hình ảnh carcinoma màng đệm - Carcinom với hình ảnh u hắc tố Carcinom tiểu thùy xâm nhập - Thể kinh điển - Thể đặc - Thể nang - Thể đa hình - Thể ống – tiểu thùy Carcinom ống nhỏ Carcinom mặt sàng xâm nhập Carcinom với hình tủy - Carcinom tủy - Carcinom tủy khơng điển hình - Carcinom xâm nhập khơng phải dạng đặc biệt với hình ảnh tủy Carcinom với biệt hóa tuyến bán hủy Carcinom với biệt hóa tế bào nhẫn Carcinom vi nhú xâm nhập Carcinom dị sản loại đặc biệt - Carcinom tuyến vảy độ thấp - Carcinom dị sản dạng xơ hóa - Carcinom tế bào vảy - Carcinom tế bào hình thoi - Car cinom dị sản vảy với biệt hóa trung mơ Biệt hóa dạng sụn Biệt hóa xương Biệt hóa trung mơ khác - Carcinom dị sản hỗn hợp - Carcinom biểu mô Carcinom với hình ảnh thần kinh nội tiết - U thần kinh nội tiết biệt hóa cao - Carcinom thần kinh nội tiết biệt hóa (carcinoma tế bào nhỏ) - Carcinom với biệt hóa thần kinh nội tiết Carcinom chế tiết Carcinom nhú xâm nhập Carcinom tế bào túi Carcinom nhày dạng biểu bì Carcinom đa hình Carcinom tế bào toan Carcinom giàu lipid Carcinom tế bào sang giàu glycogen Carcinom tuyến bã Carcinom dạng tuyến nang Carcinom viêm U – biểu mô: U – biểu mô ác tính Các khối u trung mơ Sarcom huyết quản Sarcom mỡ Sarcom vân Sarcom trơn Khối u xơ – biểu mơ: U phyllode ác tính Bệnh Paget U lympho Các khối u di Theo phân loại mô học năm 2012, nhà giải phẫu bệnh khắc phục chồng chéo số typ mô bệnh học Tất dạng ung thư vú khơng thể xếp loại gọi dạng khơng đặc biệt, dạng phổ biến Trong phân loại cũ, dạng thể ống xâm nhập thực tế thể mô học đa dạng hình thái PHỤ LỤC Phân loại phân tử phương pháp hóa mơ miễn dịch Phân loại Tiêu chuẩn Đáp ứng tất tiêu chuẩn sau:  ER (+) PR (+) ≥ 20% Nhóm Luminal A  Her-2/neu (-)  Ki-67 ≤ 14%  Yếu tố nguy thấp dựa xét nghiệm bộc lộ gen (nếu làm được)  ER (+)  Her-2/neu (-)  Và có tiêu Her2/neu (-) Nhóm chuẩn: - Ki67 cao > 14% - PR (-) PR (+)