1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm cột sống dính khớp (VCSDK) bệnh lý khớp viêm mạn tính, gặp chủ yếu nam giới trẻ tuổi từ 20- 30 tuổi Tỷ lệ mắc bệnh giới vào khoảng 0,1- 1% dân số theo nước Bệnh chiếm tỷ lệ 15,4% bệnh nhân điều trị nội trú khoa xương khớp bệnh viện Bạch Mai [1] Ngoài ảnh hưởng đến cột sống khớp chậu, bệnh gây viêm khớp ngoại vi khác khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân viêm điểm bám tận Q trình viêm mạn tính gây triệu chứng đau khớp, xu hướng phá hủy dính khớp dẫn đến tàn tật, ảnh hưởng đến chất lượng sống người bệnh tăng gánh nặng bênh tật cho xã hội [2], [3] Hiện nay, định điều trị khởi đầu với viêm cột sống dính khớp thuốc chống viêm không steroid vật lý trị liệu [4] Các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm kinh điển methotrexate, leflunomide sulfasalazine có hiệu điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp Vì chất lượng cuốc sống bệnh nhân VCSDK suy giảm đáng kể Yếu tố hoại tử u (TNF α - Tumour necrosis factor alpha) cytokin sản xuất đại thực bào hoạt hóa Nó chất trung gian quan trọng phản ứng viêm, đóng vai trò chế bệnh sinh VCSDK Trong VCSDK, TNF - α kích thích tế bào miễn dịch sản sinh cytokin tiền viêm khác, kích thích tế bào nội mạc bộc lộ phân tử kết dính thu hút bạch cầu vào khớp viêm [5], [6] Sự tăng mức TNF - α làm phá hủy cấu trúc xương, sụn, gây bào mòn sụn khớp, phá hủy xương sụn dẫn đến hẹp khe khớp Sự hiểu biết chế bệnh sinh TNF- α VCSDK sở để thuốc kháng TNF- α đời Infliximab kháng thể đơn dòng chứng minh qua nhiều nghiên cứu có hiệu cao điều trị VCSDK Infliximab ngăn chặn liên kết TNF - α với thụ thể chúng màng tế bào ức chế hoạt tính TNF – α gắn với thụ thể Do đó, infliximab ức chế phản ứng viêm ngăn chặn trình hủy hoại khớp Trong năm gần đây, giới có nhiều cơng trình nghiên cứu yếu tố dự đoán mức độ đáp ứng điều trị với thuốc kháng TNF-α (bao gồm infliximab) bệnh viêm cột sống dính khớp Các nghiên cứu cho thấy bệnh nhân trẻ tuổi có thời gian mắc bệnh ngắn, số BASFI thấp, nồng độ protein phản ứng C (CRP) tăng cao đáp ứng điều trị tốt với thuốc kháng TNF- α [7],[8] Ở Việt Nam, có nhiều nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng, số đánh giá mức độ hoạt động hiệu thuốc kháng TNF-α điều trị bệnh VCSDK Tuy nhiên, chưa có nhiều nghiên cứu yếu tố dự đoán mức độ đáp ứng điều trị với thuốc kháng TNF-α bệnh nhân VCSDK Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Nhận xét số yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị với Infliximab bệnh nhân Viêm cột sống dính khớp” với mục tiêu sau: Mơ tả mức độ đáp ứng điều trị với infliximab bệnh nhân viêm cột sống dính khớp Khảo sát yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị với infliximab bệnh nhân viêm cột sống dính khớp CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương bệnh viêm cột sống dính khớp Viêm cột sống dính khớp bệnh lý khớp viêm mạn tính, thường gặp nhóm bệnh lý cột sống huyết âm tính Bệnh có tên bệnh Bekhterev hội chứng Bekhterev, bệnh Marie-Strimpell Bệnh đặc trưng kết hợp hội chứng – chậu, hội chứng bám tận hội chứng khớp với biểu khác Tổn thương bệnh xơ teo, calci hóa dây chằng, bao khớp có kèm theo viêm nội mạc mao mạch Biểu lâm sàng đau hạn chế vận động cột sống, kèm theo khớp chi dưới, nhanh chóng dẫn đến teo dính khớp đốt sống khơng điều trị theo dõi đầy đủ [9] Từ VCSDK xuất phát từ tiếng Hy Lạp: ankylos nghĩa dính, cứng; spondylous nghĩa cột sống Tỉ lệ mắc bệnh viêm cột sống dính khớp chiếm 0,1-1% dân số (tùy nước) Bệnh chủ yếu gặp nam giới trẻ tuổi, thường khởi phát tuổi từ 20 đến 30 tuổi, khởi phát sau 45 tuổi Ở phụ nữ, bệnh viêm cột sống dính khớp diễn biến thầm lặng, nhẹ so với nam giới nên dễ chẩn đốn nhầm bỏ sót bệnh 1.2 Ngun nhân chế bệnh sinh bệnh viêm cột sống dính khớp Cho đến nguyên nhân bệnh sinh bệnh viêm cột sống dính khớp chưa biết xác VCSDK coi bệnh tự miễn dịch có liên quan yếu tố mơi trường gen Người ta thấy có số yếu tố quan trọng sau: thứ vai trò gen cụ thể phức hợp hòa hợp mô chủ yếu HLAB27 Thứ hai, rối loạn điều hòa cytokine gây viêm IL- 6, IL-17… đặc biệt TNF-α Cuối chế nhiễm khuẩn (Chlamydia Trachomatis, Yersina, Salmonella…) Những yếu tố kết hợp với chế bệnh sinh bệnh [10] 1.2.1 Vai trò HLA B27 chế bệnh sinh viêm cột sống dính khớp Kháng nguyên bạch cầu người HLA - B27 (Human leukocyte antigen B27) glycoprotein thuộc MHC lớp I, mã hoá gen nằm cụm gen có tên gọi phức hợp hồ hợp mơ chủ yếu nhánh ngắn NST số Nó phổ biến tế bào có khả trình diện kháng ngun cao, có chức trình diện kháng nguyên peptide nội sinh cho tế bào T CD8+[11] Những điều tra dịch tễ học cho thấy bệnh có mối liên quan chặt chẽ với người mang gene HLA B27 Có đến 87% bệnh nhân Việt Nam mắc VCSDK mang kháng nguyên HLA B27 so với 4% dân số [9] Một số giả thuyết vai trò HLA B27 viêm cột sống dính khớp: HLA B27 nằm bề mặt tế bào, làm cho tổ chức liên kết dễ nhạy cảm với tác nhân nhiễm khuẩn Hai kháng nguyên vi khuẩn tác động HLA B27 dễ bị chuyển thành tự kháng nguyên kích thích thể gây trình tự miễn dịch Ba gen điều hoà phức kháng nguyên hoà hợp tổ chức (bao gồm HLA B27) nằm nhiễm sắc thể số Các gen chịu trách nhiệm điều hồ đáp ứng miễn dịch Mơ hình peptide cho thay đổi hình thái HLA B27 khiến chúng trở thành mục tiêu tế bào T CD8 chúng giống peptide sinh vật, mà khơng xảy với phân tử HLA khác Các tế bào T sau gây độc tế bào dẫn đến viêm mạn tính Mặc dù có mối liên quan chặt chẽ HLA B27 với viêm cột sống dính khớp, tất người mang HLA B27 bị viêm cột sống dính khớp HLA B27 thấy bệnh nhân bị bệnh cột sống huyết âm tính khác viêm khớp vẩy nến, hội chứng Reiter, viêm khớp mạn tính tuổi thiếu niên với tỷ lệ khác 1.2.2 Vai trò yếu tố hoại tử u TNF – α chế bệnh sinh viêm cột sống dính khớp TNF-α (tumor necrosis factor alpha) cytokin sinh lý thể Bình thường người khỏe mạnh, TNF-α sản xuất nhiều loại tế bào miễn dịch khơng có chức miễn dịch (đại thực bào hoạt hóa, tế bào giết tự nhiên NK, lympho T, nguyên bào sợi…) kích thích nhiều yếu tố khác như: kháng nguyên vi khuẩn, virus, phức hợp kháng nguyên – kháng thể, thành phần bổ thể [12] Vai trò sinh lý TNF- α tham gia vào trình sinh sản trưởng thành mơ lympho, trì chết theo chương trình tế bào diễn bình thường, điều hòa phản ứng bảo vệ thể số loại vi khuẩn (đặc biệt vi khuẩn nội bào) coi chất khởi đầu trình hoạt hóa nhiều chuỗi phản ứng viêm Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh vai trò TNF – α viêm cột sống dính khớp [13], [14] Với nồng độ bình thường mơ, TNF –α cho có lợi cho thể Tuy nhiên với nồng độ cao, TNF –α dẫn đến phản ứng viêm mức gây tổn thương mô viêm Ở bệnh nhân mắc bệnh VCSDK, TNF –α thụ thể TNFR2 có mặt với nồng độ cao máu khớp viêm so với người bình thường [15] 1.2.3 Vai trò cytokine gây viêm khác Bên cạnh TNF – α, cytokine gây viêm khác IL-1, IL-17, IL23… có vai trò quan trọng chế bệnh sinh bệnh viêm cột sống dính khớp Interleukin 1a (IL-1a) cytokine tiền viêm tạo chủ yếu cách kích hoạt đại thực bào Nghiên cứu chuột cho thấy, IL-1 biểu mức chuột gây viêm khớp mãn tính Vai trò IL-1 chưa đánh giá người mắc bệnh viêm cột sống dính khớp [16] Tuy nhiên, hai thử nghiệm điều trị, thuốc ức chế IL-1 anakinra có hiệu kiểm sốt bệnh viêm cột sống dính khớp hiệu so với thuốc kháng TNF – α [15],[17] IL-23 cytokin xác định gần thuộc họ IL-12 Dưới ảnh hưởng IL-6 TGFb, IL-23 kết hợp với thụ thể IL-23R tế bào Th17, trì định hướng tế bào T CD4, Th17 sản xuất IL-17 IL17 lại chất gây viêm sản sinh IL-1, IL-6, TNF Một số nghiên cứu vai trò IL-23 / IL-17 sinh lý bệnh viêm cột sống dính khớp Nồng độ IL-17 huyết tương tăng cao bệnh nhân viêm cột sống dính khớp thể hoạt đơng [18],[19] Trong dịch khớp bệnh nhân VCSDK có nồng độ IL17 cao bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thối hóa khớp [20], [21] 1.2.4 Vai trò nhiễm khuẩn chế bệnh sinh viêm cột sống dính khớp Vai trò nhiễm khuẩn bệnh lý viêm cột sống dính khớp chưa có chế rõ ràng Các nghiên cứu cho thấy mối quan hệ mật thiết nhiễm khuẩn viêm khớp phản ứng (hội chứng Reiter), bệnh thuộc nhóm bệnh lý cột sống huyết âm tính Chlamydia trachomatis nguyên nhân phổ biến gây nhiễm trùng sinh dục nói chung nhiễm trùng gây hội chứng Reiter Đối với nhiễm trùng đường tiêu hóa, vi khuẩn thường gặp Shigella, Salmonella, Yersinia Campylobacter [22] Một số nghiên cứu tế bào giống Chlamydia tìm thấy mơ hoạt dịch máu ngoại vi bệnh nhân có bệnh lý cột sống huyết âm tính [23],[24],[25] Sự tồn dai dẳng Chlamydia có khả biến đổi kháng nguyên bề mặt, nhờ tránh cơng thể vật chủ [26],[27] Chlamydia ức chế chết theo chương trình tế bào T cytochromec giảm Trong tế bào T lại nơi sản xuất TNF-a cytokine viêm khác [26],[28],[29] Nghiên cứu bệnh nhân VCSDK cho thấy có tăng nồng độ kháng thể IgA số loại vi khuẩn E.Coli, Klebsiella pneumonia Tuy nhiên, phân tích gần đây, khơng tìm thấy chứng ủng hộ khái niệm K pneumoniae có vai trò gây bệnh riêng biệt viêm cột sống dính khớp [30] Ngồi ra, kháng ngun lipopolysaccharide vi khuẩn đường ruột gây đáp ứng miễn dịch làm đại thực bào tăng tiết TNF-α, IL-1 tìm thấy màng hoạt dịch bệnh nhân VCSDK 1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng bệnh viêm cột sống dính khớp 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 1.3.1.1 Triệu chứng hệ xương khớp Biểu lâm sàng đợt viêm cấp tính sở diễn biến mạn tính Khoảng 2/3 trường hợp bắt đầu đau từ vùng mông, thắt lưng, đơi có dây thần kinh hơng to Tại khớp ngoại vi: hay gặp khớp chi khớp háng, gối, cổ chân Thường viêm bên với biểu sưng đau, nóng đỏ, kèm theo tràn dịch Các tùy hành teo nhanh, khớp bị biến dạng tư gấp Nhiều trường hợp viêm khớp ngoại vi triệu chứng sớm, trước bệnh nhân có biểu cột sống khớp chậu Tại khớp chậu – cột sống: ba vị trí giải phẫu cột sống thường bị viêm đĩa đệm, dây chằng quanh đốt sống, khớp liên mỏm gai sau Dấu hiệu đau cột sống kiểu viêm kèm theo có cứng cột sống vào buổi sáng sau ngủ dậy, điều đặc biệt triệu chứng đau cải thiện vận động, thể dục không đỡ nghỉ ngơi Hạn chế vận động cột sống tư (cúi, ngửa, nghiêng, quay) Cột sống thắt lưng bị tổn thương sớm sau đến cột sống lưng cột sống cổ Khám lâm sàng thấy biến dạng cột sống, hạn chế vận động Viêm khớp chậu xuất sớm nhất, biều bên, đau vùng mơng lúc bên phải lúc bên trái hai bên Về lâm sàng không rõ ràng Xquang hay gặp Cột sống thắt lưng: giảm vận động rõ tư cúi Chỉ số Schober giảm, khoảng cách tay đất tăng Cột sống ngực: giảm độ giãn lồng ngực, giai đoạn cuối có triệu chứng suy hô hấp Cột sống cổ: hạn chế vận động tư thế, sớm động tác cúi Khám thấy tăng khoảng cách chẩm tường, cột sống cổ ưỡn trước 1.3.1.2 Triệu chứng hệ xương khớp Toàn thân: đợt tiến triển, bênh nhân thường sốt nhẹ, gầy sút, mệt mỏi, có biểu thiếu máu Hội chứng bám tận: thường gặp đau gót chân viêm điểm bám tận gân Achilles viêm cân gan chân Viêm điểm bám tận gân khác thường gặp lâm sàng Tổn thương mắt hay gặp viêm mống mắt thể mi, viêm màng bồ đào để lại di chứng dính điều tiết … Tổn thương tim: rối loạn dẫn truyền, tổn thương co bóp tim, tổn thương van tim (hay gặp hở van động mạch chủ) Tổn thương phổi: rối loạn thông khí hạn chế tổn thương cột sống ngực Tiêu hóa: viêm ruột, viêm đạ tràng 1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng 1.3.2.1 Xét nghiệm máu Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Máu lắng tăng, bạch cầu tăng nhẹ, thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc Sinh hóa máu: CPR tăng, globulin tăng Xét nghiệm miễn dịch: Khoảng 90% bệnh nhân cho kết dương tính với HLA B27 Các xét nghiệm RF, Anti CCP, kháng thể kháng nhân, kháng kháng chuỗi kép, kháng thể kháng Ro,… âm tính Xét nghiệm dịch khớp: Dịch viêm không đặc hiệu 1.3.2.2 X- Quang X-quang khớp chậu: có giá trị cho chẩn đốn bệnh Phân loại tổn thương khớp chậu X quang gồm bốn giai đoạn sau: Giai đoạn 1: Nghi ngờ viêm khớp chậu, biểu hình ảnh khớp chậu dường rộng (rộng mờ khe khớp chậu) Giai đoạn 2: Bờ khớp không đêù có hình ảnh bào mòn diện khớp (hình ảnh tem thư) Giai đoạn 3: Đặc xương sụn bên, dính khớp phần Giai đoạn 4: Dính tồn khớp chậu 10 Chẩn đốn xác định có tiêu chuẩn X quang yếu tố thuộc tiêu chuẩn lâm sàng GĐ GĐ Hình 1.2 Các giai đoạn viêm khớp chậu phim Xquang Nguồn:http://www.spa -imaging.org/default.asp?MainMenuId=394&PageId=397 Xquang cột sống: đốt sống hình vng giai đoạn sớm, hình ảnh cầu xương xơ hóa dây chằng bên (cột sống hình tre), hình ảnh đường ray xơ hóa dây chằng dọc sau giai đoạn muộn Hình 1.3 Xquang cột sống có hình ảnh cầu xương, đốt sống thân tre Nguồn:http://quemdividemultiplica.blogspot.com/2010/02/espondilitean quilosante.html Cộng hưởng từ khớp chậu: cho phép phát viêm khớp chậu giai đoạn sớm hình ảnh tổn thương phim X quang chưa rõ ràng với với biểu phù tủy xương khớp chậu (giảm tín hiệu T1 tăng tín hiệu T2) T0 (bắt đầu T1 T2 T3 điều trị) (sau tuần ) ( sau tuần ) (sau 12 tuần ) Độ giãn CSTL, cm Độ giãn lồng ngực, cm VAS CS đêm Số vị trí sưng đau ngồi cột sống Khoảng cách tay đất cm BASDAI ASDAS BASFI Thang điểm BASDAI BASAI đánh giá tình trạng bệnh vòng ngày gần đây: Mô tả mức độ mệt mỏi mà bạn trải qua vòng tuần qua? Không 10 Rất trầm trọng Mô tả mức độ đau cổ, lưng, khớp háng mà bạn trải qua vòng tuần qua? Khơng 10 Rất trầm trọng Mơ tả mức độ đau khớp khác ngồi vùng cổ, lưng, khớp háng mà bạn trải qua vòng tuần qua? Khơng 10 Rất trầm trọng Mô tả mức độ không thoải mái vùng bị đau chạm vào tỳ đè? Không 10 Rất trầm trọng Mô tả mức độ cứng khớp buổi sáng thức dây? Không 10 Rất trầm trọng Thời gian cứng khớp buổi sáng bao lâu? Không cứng khớp: điểm Cứng khớp buổi sáng kéo dài 30 phút: 2,5 điểm Cứng khớp buổi sáng kéo dài 60 phút: 5,0 điểm Cứng khớp buổi sáng kéo dài 90 phút: 7,5 điểm Cứng khớp buổi sáng kéo dài 120 phút: 10 diểm Thang điểm ASDAS Các câu hỏi thang điểm sau: Mức độ đau cột sống cổ, lưng khớp háng? Không 10 trầm trọng Thời gian cứng khớp buổi sáng? Không cứng khớp: điểm Cứng khớp buổi sáng kéo dài 30 phút: 2.5 điểm Cứng khớp buổi sáng kéo dài 60 phút: điểm Cứng khớp buổi sáng kéo dài 90 phút: 7.5 điểm Cứng khớp buổi sáng kéo dài 120 phút: 10 điểm Tình trạng bệnh bệnh nhân tự đánh giá? Không 10 trầm trọng Mức độ sưng đau khớp ngoại vi? Không 10 trầm trọng Thang điềm BASFI Vui lòng cho biết khả mức độ bạn cho hoạt động sau tuần vừa qua Đi tất vớ không cần trợ giúp? Dễ dàng 10 Không thể Cúi lưng nhặt bút sàn mà không cần trợ giúp? Dễ dàng 10 Không thể Với lên giá cao không cần trợ giúp? Dễ dàng 10 Không thể Đứng dậy từ ghế bành không cần dùng tay giúp đỡ khác? Dễ dàng 10 Không thể Ngồi dậy nằm? Dễ dàng 10 Không thể Đứng khơng có chỗ dựa tròng vòng 10 phút có thấy dễ dàng? Dễ dàng 10 Không thể Leo cầu thang 12-15 bước không dùng tay vịn giúp đỡ khác? Dễ dàng 10 Khơng thể Quay cổ phía sau mà không cần quay người? Dễ dàng 10 Không thể Hoạt động thể dục hàng ngày? Dễ dàng 10 Không thể 10 Làm suốt ngày nhà hay nơi công cộng? Dễ dàng 10 Không thể Xét nghiệm cân lâm sàng: T0 T1 T2 T3 (bắt đầu điều trị ) (sau tuần ) ( sau tuần ) ( sau 12 tuần ) Hồng cầu T/l Hemoglobin g/l Bạch cầu G/l Máu lắng, mm CRP, mg/ dl Ure Creatinine ALT AST Na/ K Lý bỏ điều trị T0 Tác dụng phụ Dụ ứng thuốc Không đáp ứng điều trị Kinh tế Yếu tố khác T1 T2 T3 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ****** HỨA THỊ HIỆP NHËN XÐT MéT Sè YÕU Tè Dù ĐOáN ĐáP ứNG ĐIềU TRị VớI INFLIXIMAB BệNH NHÂN VI£M CéT SèNG DÝNH KHíP Chuyên ngành : Nội khoa Mã số : 60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thị Phương Thủy HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Đảng ủy - Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học, môn Nội tổng hợp trường đại học Y Hà Nội Đảng ủy - Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, Khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai Đã tạo điều kiện suốt trình học tập hồn thành luận văn Với tất lòng kính trọng biết ơn sâu sắc xin gửi lời cảm ơn đến TS.BS Nguyễn Thị Phương Thủy, người thầy giành nhiều thời gian q báu hết lòng dạy bảo chuyên môn lẫn nghiên cứu khoa học, hướng dẫn tơi hồn thành luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành lòng biết ơn sâu sắc PGS.TS Nguyễn Văn Hùng bác sỹ, điều dưỡng khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai trực tiếp hướng dẫn, truyền dạy cho kinh nghiệm quý báu thực hành điều trị, ủng hộ, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô hội đồng chấm luận văn cho tơi đóng góp q báu để hồn thiện luận văn Cuối tơi gửi lời cảm ơn tới gia đình, người thân, bạn bè Những người bên tôi, động viên chia sẻ, giành cho điều kiện tốt giúp yên tâm học tập nghiên cứu Hà Nội, tháng năm 2018 Hứa Thị Hiệp LỜI CAM ĐOAN Tơi: Hứa Thị Hiệp, Bác sỹ nội trú khóa 41, chuyên ngành Nội khoa, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn TS.BS Nguyễn Thị Phương Thủy Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận Phòng KHTH khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm cam kết Hà Nội, tháng năm 2018 Tác giả luận văn Hứa Thị Hiệp DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACR : American College of Rheumatology ASAS (Hội khớp học Mỹ) : Assessment of Spondylo Arthritis International Society ASDAS (Hội Viêm cột sống dính khớp quốc tế) : Ankylosing Spondylitis Disease Active Score BASDAI (Đánh giá mức độ hoạt động bệnh bệnh nhân VCSDK) : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Active Index BASFI (Chỉ số mức độ hoạt động bệnh viêm cột sống dính khớp) : Bath Ankylosing Spongdylitis Functional Index CRP DMARDs (Chỉ số hoạt động chức viêm cột sống dính khớp) (Protein phản ứng C- C Reactive Protein) : Disease Modifying Anti Rheumatis Druds ESR HLA - B27 IL NSAIDs (Thuốc chống thấp khớp thay đổi bệnh) (Tốc độ máu lắng – Erythrocyte Sedimentation Rate) Human leukocyte antigen - B27 : Interleukin : Non - steroidal anti - inflammatory drugs TNF - α (Thuốc chống viêm không steroid) : Tumour Necrosis Factor-alpha VAS VCSDK (Yếu tố hoại tử khối u) : Visual Analog Scale : Viêm cột sống dính khớp MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương bệnh viêm cột sống dính khớp .3 1.2 Nguyên nhân chế bệnh sinh bệnh viêm cột sống dính khớp 1.2.1 Vai trò HLA B27 chế bệnh sinh viêm cột sống dính khớp 1.2.2 Vai trò yếu tố hoại tử u TNF – α chế bệnh sinh viêm cột sống dính khớp 1.2.3 Vai trò cytokine gây viêm khác 1.2.4 Vai trò nhiễm khuẩn chế bệnh sinh viêm cột sống dính khớp 1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng bệnh viêm cột sống dính khớp.7 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng 1.3.3 Chẩn đoán bệnh viêm cột sống dính khớp 11 1.4 Các thang điểm số đánh giá hiệu điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp 11 1.4.1 BASDAI 11 1.4.2 ASDAS 12 1.4.3 BASFI 13 1.5 Điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp 14 1.5.1 Mục tiêu điều trị theo ASAS/ EULAR 2006: 14 1.5.2 Điều trị nội khoa 14 1.6 Thuốc kháng TNF-α điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp 17 1.6.1 Sự đời thuốc kháng TNF – α 17 1.6.2 Cơ chế tác dụng thuốc kháng TNF – α 18 1.6.3 Điều trị thuốc ức chế TNF–α bệnh VCSDK 20 1.7 Infliximab 21 1.7.1 Cấu trúc hóa học 21 1.7.2 Cơ chế tác dụng Infliximab 22 1.7.3 Liều lượng cách sử dụng bệnh viêm cột sống dính khớp 23 1.7.4 Chỉ định chống định điều trị viêm cột sống dính khớp 24 1.7.5 Tác dụng phụ 24 1.7.6 Các nghiên cứu nước sử dụng infliximab viêm cột sống dính khớp 25 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Địa điểm thời gian nghiên cứu 27 2.2 Đối tượng nghiên cứu 27 2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27 27 2.3 Phương pháp nghiên cứu 27 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 27 2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 27 2.3.3 Công cụ thu thập số liệu 28 2.4 Các số nghiên cứu .28 2.4.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu 28 2.4.2 Đặc điểm lâm sàng 2.4.3 Cận lâm sàng 30 28 2.4.4 Các thang điểm sử dụng nghiên cứu 30 2.5 Xử lý số liệu .31 2.6 Đạo đức nghiên cứu 31 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu .33 3.1.1 Đặc điểm nhân trắc chung nhóm nghiên cứu 33 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu 36 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 38 3.2 Đánh giá hiệu tính an tồn infliximab sau 12 tuần điều trị 39 3.2.1 Tính an tồn infliximab sau 12 tuần điều trị 42 3.3 Khảo sát yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị với infliximab bệnh nhân viêm cột sống dính khớp 42 3.3.1 Đánh giá theo thang điểm BASDAI 43 3.3.2 Đánh giá đáp ứng điều trị theo thang điểm ASDAS- CRP 45 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 48 4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân viêm cột sống dính khớp 48 4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới, tuổi khởi phát bệnh nhóm bệnh nhân nghiên cứu 48 4.1.2 Đặc điểm thời gian mắc bệnh 49 4.1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm cột sống dính khớp 49 4.2 Đánh giá mức độ đáp ứng với Infliximab bênh nhân viêm cột sống dính khớp 51 4.2.1 Đánh giá hiệu giảm đau thang điểm VAS đau cột sống đêm 4.2.2 Đánh giá hiệu giảm số khớp sưng đau ngoại vi 51 52 4.2.3 Đánh giá hiệu sau 12 tuần điều trị infliximab dựa thang điểm BASDAI 53 4.2.4 Đánh giá hiệu sau 12 tuần điều trị infliximab dựa thang điểm BASFI 54 4.2.5 Đánh giá hiệu điều trị Infliximab sau 12 tuần thang điểm ASDAS- CRP 55 4.2.6 Đánh giá hiệu điều trị infliximab sau 12 tuần qua số viêm cấp 56 4.3 Khảo sát số yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị với Infliximab bệnh nhân viêm cột sống dính khớp 58 4.3.1 Thời gian mắc bệnh dự đoán đáp ứng điều trị với thang điểm BASDAI 50 4.3.2 Tuổi trung bình dự đoán đáp ứng điều trị với thang điểm BASDAI 50 58 59 4.3.3 CRP dự đoán đáp ứng điều trị Infliximab với thang điểm BASDAI 5060 4.3.4 BASFI dự đoán đáp ứng điều trị với Infliximab theo thang điểm BASDAI 50 61 4.3.5 BASDAI ban đầu dự đoán đáp ứng điều trị với thang điểm BASDAI50 62 4.3.6 ASDAS- CRP ban đầu với dự đoán đáp ứng điều trị theo thang điểm BASDAI 50 4.3.7 Đánh giá dự đoán đáp ứng điều trị theo thang điểm ASDAS – CRP 63 KẾT LUẬN 65 KIẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 63 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi nhóm bệnh nhân nghiên cứu 34 Bảng 3.2: Đặc điểm tuổi khởi phát bệnh nhóm BN nghiên cứu 34 Bảng 3.3: Đặc điểm thời gian mắc bệnh nhóm BN nghiên cứu 35 Bảng 3.4: Đặc điểm lâm sàng BN viêm cột sống dính khớp 36 Bảng 3.5: Đánh giá mức độ hoạt động bệnh nhóm BN nghiên cứu 37 Bảng 3.6: Đánh giá mức độ hoạt động bệnh nhóm BN nghiên cứu 37 Bảng 3.7: Đặc điểm cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 38 Bảng 3.8 Đánh giá chức gan sau 12 tuần điều trị 42 Bảng 3.9 Đáp ứng điều trị chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu 43 Bảng 3.10: Đặc điểm chung, lâm sàng cận lâm sàng nhóm đáp ứng điều trị khơng đáp ứng điều trị theo BASDAI 50 43 Bảng 3.11: Đánh giá yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị theo BASDAI 50: tỉ lệ chệnh lệch khoảng tin cậy 95% BASDAI 50 44 Bảng 3.12 Đặc điểm chung, lâm sàng cận lâm sàng nhóm đáp ứng điều trị không đáp ứng điều trị theo ∆ASDAS-CRP 46 Bảng 3.13 Dự đoán đáp ứng điều trị theo thang điểm ASDAS – CRP: tỉ lệ chênh lệch khoảng tin cậy 95% ∆ ASDAS-CRP 47 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Đặc điểm giới nhóm nghiên cứu 33 Biểu đồ 3.2: Đặc điểm thể bệnh nhóm bệnh nhân nghiên cứu Biểu đồ 3.3: Đặc điểm nhóm thuốc sử dụng 35 36 Biểu đồ 3.4 Hiệu giảm đau theo điểm đau VAS cột sống đêm 39 Biểu đồ 3.5: Đánh giá hiệu điều trị qua số vị trí khớp đau trung bình ngồi cột sống VAS đau ngồi cột sống 39 Biểu đồ 3.6: Hiệu điều trị thang điểm BASDAI 40 Biểu đồ 3.7: Hiệu điều trị qua điểm ASDAS- CRP 40 Biểu đồ 3.8: Hiệu điều trị qua thang điểm BASFI 41 Biểu đồ 3.9: Đánh giá hiệu điều trị qua nồng độ protein phản ứng C máu lắng đầu 41 Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ bệnh nhân đạt BASDAI 50 theo phân nhóm BASFI 45 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh vai trò TNF – α viêm cột sống dính khớp Hình 1.2 Các giai đoạn viêm khớp chậu phim Xquang 10 Hình 1.3 Xquang cột sống có hình ảnh cầu xương, đốt sống thân tre 10 Hình 1.4: TNF – α gắn với thụ thể gây nên tác dụng sinh học khác 19 Hình 1.5 Cấu trúc phân tử Infliximab thuốc kháng TNF-α khác 22 Hình 1.6 Cơ chế tác động thuốc kháng TNF – α 22 Hình 2.1 Thước đo mức độ đau theo thang điểm VAS 29 ... đoán đáp ứng điều trị với Infliximab bệnh nhân Viêm cột sống dính khớp với mục tiêu sau: Mơ tả mức độ đáp ứng điều trị với infliximab bệnh nhân viêm cột sống dính khớp Khảo sát yếu tố dự đoán đáp. .. tố dự đoán đáp ứng điều trị với infliximab bệnh nhân viêm cột sống dính khớp 3 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương bệnh viêm cột sống dính khớp Viêm cột sống dính khớp bệnh lý khớp viêm mạn tính,... chứng 99 bệnh nhân viêm cột sống dính khớp thể hoạt động, có 69 bệnh nhân điều trị infliximab 30 bệnh nhân điều trị etanercept [7] Theo dõi sau 12 tuần, kết nghiên cứu yếu tố dự đoán mức độ đáp