1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) nguyên phát ung thư xuất phát từ tế bào biểu mô niêm mạc phế quản phế nang UTP bệnh lý ác tính chiếm vị trí hàng đầu tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong toàn giới Theo thống kê quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), năm 2012, giới có khoảng 1,82 triệu người mắc 1,59 triệu trường hợp chết bệnh Việt Nam, số liệu theo thứ tự tương ứng 21,87 nghìn 19,56 nghìn người [1],[2] Dựa vào đặc điểm lâm sàng, diễn biến bệnh, chiến lược điều trị tiên lượng, ung thư phổi chia làm nhóm giải phẫu bệnh chính: ung thư phổi khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN) ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) UTPKTBN chiếm khoảng 85% trường hợp ung thư phổi [3] UTP chẩn đốn sớm thường khó khăn tốn Phần lớn chẩn đoán giai đoạn muộn Xấp xỉ 10% trường hợp mắc ung thư phổi khơng tế bào nhỏ tiến triển chẩn đốn di não Ở bệnh nhân ung thư di não nói chung, nguồn gốc từ phổi chiếm từ 40 – 50% trường hợp [4] Trước đây, việc điều trị tổn thương di não UTP gặp nhiều khó khăn phần lớn thuốc hố chất khơng qua hàng rào máu não Nhiều bệnh nhân (BN) điều trị triệu chứng đơn chống phù não, chống co giật…nên kết điều trị hạn chế, thời gian sống thêm trung bình từ – tháng Phẫu thuật giúp cải thiện thời gian sống thêm thường áp dụng cho trường hợp di não ổ gây nhiều biến chứng nặng nề Xạ trị tồn não làm tổn thương nhiều mơ não lành, thời gian điều trị kéo dài, thời gian sống thêm trung bình từ – tháng [5] Nhiều nghiên cứu giới cho thấy điều trị tổn thương di não nói chung xạ phẫu dao gamma có nhiều ưu điểm, giúp kiểm sốt khối u chỗ đạt tới 90 đến 97%, cải thiện triệu chứng, nâng cao chất lượng sống kéo dài thời gian sống thêm cho BN cao xạ trị toàn não (8 – 18 tháng) Đối với tổn thương di não ổ, xạ phẫu đạt hiệu điều trị tương đương với phẫu thuật Xạ phẫu gamma phương pháp cạn thiệp không xâm nhập, không để lại biến chứng nặng, tỷ lệ tái phát thấp, tiến hành vị trí nguy hiểm vùng vận động, nhân xám, thân não khơng thể phẫu thuật BN có chống định với phẫu thuật mổ mở[3],[4],[5] Bên cạnh đó, kết hợp hóa chất điều trị tồn thân cho tổn thương nguyên phát tổn thương di não mang lại hiệu điều trị cải thiện nâng cao chất lượng sống Kết nghiên cứu nhiều thử nghiệm lâm sàng phác đồ gồm chất chống tăng sinh mạch Bevacizumab kết hợp hóa chất đơi platium Paclitaxel + Carboplatin (PC), có tỷ lệ đáp ứng cao, tác dụng phụ, lựa chọn bước cho bệnh nhân ung thư phổi biểu mơ tuyến khơng có đột biến EGFR Tại Việt Nam, từ tháng năm 2007 Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai bắt đầu ứng dụng kỹ thuật xạ phẫu dao gamma quay (Rotating Gamma Knife) điều trị khối u não bệnh lý sọ não, có BN di não từ UTP không tế bào nhỏ Mặc dù vậy, chưa có cơng trình khoa học nước nghiên cứu kết hợp phác đồ Bevacizumab – PC với xạ phẫu dao gamma quay điều trị nhóm bệnh Với mong muốn kiểm sốt tối ưu khối u, cải thiện thời gian sống thêm, nâng cao chất lượng sống cho BN UTP không tế bào nhỏ di não, tiến hành đề tài nhằm mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư phổi loại biểu mô tuyến di não Đánh giá đáp ứng khối u phổi tổn thương di não CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học ung thư phổi Theo IARC, năm 2002, ung thư phổi chiếm tỉ lệ cao tỉ lệ mắc tử vong bệnh lí ung thư phạm vi tồn cầu Đến năm 2012, có 1,8 triệu trường hợp mắc (chiếm 12,9% tổng số bệnh nhân ung thư), số ca tử vong 1,59 triệu (chiếm 19,4% tổng số ca tử vong ung thư) đứng vị trí thứ nguyên nhân tử vong [1] Biểu đồ 1.1: Tỉ lệ mắc, tử vong giới 100.000 dân bệnh ung thư phổi so với ung thư khác Việt Nam Ở Việt Nam, theo IARC, ung thư phổi đứng hàng đầu tỉ lệ mắc nam giới (41,1/100.000 dân) thứ nữ giới sau ung thư vú (12,2/100.000 dân) Tỉ lệ tử vong nam 37,2/100.000 dân sau ung thư gan cao nữ 10,9/100.000 dân [2] Biểu đồ 1.2: Tỉ lệ mắc, tử vong nam giới 100.000 dân bệnh ung thư phổi so với ung thư khác Việt Nam [2] Biểu đồ 1.3: Tỉ lệ mắc, tử vong nữ giới 100.000 dân bệnh ung thư phổi so với ung thư khác Việt Nam [2] 1.2 Nguyên nhân gây bệnh ung thư phổi yếu tố nguy 1.2.1 Hút thuốc lá, thuốc lào Ngày người ta xác định nhiều nguyên nhân gây UTP, tỷ lệ lớn có liên quan đến khói thuốc Theo Tổ chức Y tế giới, kỷ thứ XX, hút thuốc lá, thuốc lào, xì gà, tẩu dạng hút thuốc khác có đốt sợi thuốc (gọi chung thuốc lá) gây tử vong cho 100 triệu người toàn giới Mỗi năm khoảng triệu người tử vong có liên quan đến thuốc [6] Trong thuốc chứa 4000 loại hóa chất, có khoảng 40 chất gây ung thư số có hợp chất thơm có vòng đóng như: – benzopyren, dẫn xuất hydrocarbon đa vòng có khí nitơ, aldehyt, nitrosamine, ceton Các chất làm hư biến niêm mạc, biến đổi tế bào dẫn tới ác tính hóa [7] Người hút thuốc có nguy mắc UTP cao so với người không hút thuốc từ đến 30 lần tùy theo tuổi bắt đầu hút số lượng thuốc hút tính theo đơn vị bao năm (bao năm = số bao hút ngày x số năm hút) Nghiên cứu thống kê dịch tễ cho thấy, 86% UTP nam giới 46% nữ giới có liên quan tới thuốc Hút thuốc thụ động làm tăng nguy UTP lên gấp 1,5 lần so với người khơng tiếp xúc với khói thuốc [7] 1.2.2 Yếu tố nghề nghiệp Công nhân làm việc môi trường có phơi nhiễm với yếu tố sau có nguy mắc ung thư phổi [3], [6], [7], [8]: + Tia xạ ion hóa (Radon): hầm mỏ, số cơng trình xây dựng dân dụng, tình trạng nhiễm khí radon từ vật liệu + Chrome, sắt, arsenic, nickel, silice, chloro – methyl – ether, hydrocarbure thơm đa vòng + Amiăng: người tiếp xúc với bụi amiăng nguy mắc ung thư phổi tăng lên gấp 10 lần, đặc biệt người có hút thuốc kèm theo, nguy tăng lên 100 lần 1.2.3 Yếu tố di truyền môi trường sống - Yếu tố di truyền Những biến đổi nhiễm sắc thể không phục hồi xem điểm phân tử quan trọng xuất UTP bất hoạt gen ức chế u hoạt hóa gen sinh ung thư Trong ung thư phổi, bất thường mặt di truyền hay thường gặp bao gồm:khuyếch đại gen MYC, đột biến gây bất hoạt gen MYC, đột biến gây hoạt hóa gen RAS, đột biến gây bất hoạt gen p53, gen p16 gen RB Những bất thường kích thích ung thư phổi phát triển khỏi chết chương trình (apoptosis) [7], [8] - Tia xạ: khí moutard (trong chiến thứ nhất), bom nguyên tử, xạ trị cho bệnh nhân u lympho non Hodgkin - Do nhiễm khơng khí: vùng, khu công nghiệp - Bệnh lý phế quản phổi: xơ phổi, sau lao phổi, sarcoidosis… - Yếu tố dinh dưỡng: số nghiên cứu bữa ăn rau hoa quả, bữa ăn nhiều thực phẩm, nướng, chiên có nguy mắc ung thư phổi cao hơn, đặc biệt có phơi nhiễm với khói thuốc kèm theo [8] 1.3 Các phương pháp chẩn đoán UTP di não 1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng Các biểu lâm sàng UTP nói chung, có UTP không tế bào nhỏ thường khác theo giai đoạn Ở giai đoạn sớm, bệnh thường khơng có triệu chứng Tuy nhiên, UTP không tế bào nhỏ di não, bệnh giai đoạn muộn nên triệu chứng lâm sàng rầm rộ có tính nguy kịch [2],[3],[8],[9],[10]: * Các triệu chứng đường hô hấp  Ho khan kéo dài, đơi có đờm trắng đờm lẫn máu  Khó thở u to, chèn ép, bít tắc đường hơ hấp  Đi khái huyết  Khò khè, thở rít u chèn ép phế quản lớn * Các triệu chứng hội chứng chèn ép, xâm lấn lồng ngực, thành ngực  Đau tức ngực bên với tổn thương  Hội chứng tràn dịch màng phổi  Hội chứng Pancoast – Tobias xuất khối u đỉnh phổi chèn ép rễ đám rối thần kinh cánh tay với triệu chứng đau kèm theo rối loạn cảm giác vùng xương đòn, bả vai lan mặt cánh tay, đau liên tục  Hội chứng giao cảm (Claude – Bernard – Horner): sụp mi mắt, sâu hõm mắt, co đồng tử, da nửa mặt bên đau nề, đỏ  Nấc khó thở: chèn ép thần kinh hồnh  Khàn tiếng, giọng đôi u chèn ép thần kinh quặt ngược  Nuốt nghẹn u chèn ép thực quản  Phù cổ mặt chèn ép tĩnh mạch chủ trên, tĩnh mạch cánh tay đầu  Hội chứng chèn ép tim cấp: tràn dịch màng tim * Các triệu chứng di não - Đôi người bệnh biểu triệu chứng thần kinh, khơng có triệu chứng hơ hấp - Tùy theo vị trí, kích thước, số lượng u di mà mức độ biểu dấu hiệu lâm sàng khác nhau: Hội chứng tăng áp lực nội sọ (đau đầu, buồn nôn, nhịp tim chậm, phù gai thị, rối loạn ý thức, ); hội chứng tiểu não (rối loạn thăng bằng); liệt nửa người; liệt dây thần kinh sọ não; co giật, * Các triệu chứng di vị trí khác  Di hạch: Hạch thượng đòn, hạch cảnh thấp, hạch nách, hạch ổ bụng  Di phổi đối bên, xương, gan, tuyến thượng thận, phần mền,  Di xương: đau xương, gãy xương bệnh lý * Các triệu chứng toàn thân  Gầy sút cân, sốt, mệt mỏi 1.2.2 Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng 1.2.2.1 Chụp X quang lồng ngực thẳng, nghiêng Là xét nghiệm thường quy, sử dụng chẩn đoán UTP với giá trị phát đám mờ phổi, tổn thương kèm theo: Tràn dịch màng phổi, phá huỷ xương Chụp X quang lồng ngực thơng thường, đủ tiêu chuẩn, phát tổn thương dạng khối nhu mơ phổi có kích thước ≥ cm 1.2.2.2 Chụp cắt lớp vi tính Trong chẩn đốn UTP, chụp cắt lớp vi tính (CT) có nhiều giá trị đánh giá u nguyên phát, hạch trung thất, phát tổn thương di phổi đối bên, não, xương, gan, tuyến thượng thận CT ngực giúp hướng dẫn sinh thiết tổn thương lồng ngực để lấy bệnh phẩm làm xét nghiệm tế bào học, mơ bệnh học, giúp chẩn đốn xác định UTP CT sử dụng mơ lập kế hoạch xạ trị, giúp phân bố liều lượng xạ cách tối ưu, đảm bảo liều phóng xạ u cao nhất, tổ chức lành thấp [8],[9],[10] CT não có tiêm thuốc cản quang có độ nhạy thấp MRI có tiêm thuốc đối quang từ cao chụp MRI không tiêm thuốc Do vậy, kỹ thuật áp dụng trường hợp chụp MRI có chống định khơng có trang thiết bị [11] Hình 1.1: Tổn thương u phổi xâm lấn thành ngực di gan đa ổ CT 1.2.2.3 Chụp cộng hưởng từ MRI sọ não có tiêm thuốc đối quang từ có giá trị cao hẳn chụp CT có tiêm thuốc cản quang việc phát tổn thương di não Hiện MRI tiêu chuẩn có giá trị để chẩn đoán xác định u não di BN có chẩn đốn xác định ung thư ngun phát, có UTP Mặt khác, xem phương pháp chuẩn mực sử dụng việc lập kế hoạch xạ phẫu điều trị tổn thương di não [10],[12],[13] Tổn thương di não MRI: - Vị trí u: hay gặp ranh giới chất xám chất trắng - Trên T1: tổn thương đồng hay giảm tín hiệu U có chảy máu, tín hiệu thay đổi tùy theo giai đoạn thối hóa hemoglobin Sau tiêm thuốc đối quang từ, thường ngấm thuốc dạng vòng (nhẫn), dạng lốm đốm hay - Trên T2, FLAIR: thường tăng tín hiệu - Dấu hiệu gián tiếp:  Phù não: Phù não thể viền tăng tín hiệu quanh khối T2 Flair Nguyên nhân phù não tăng khả thẩm thấu mạch máu lân cận phá vỡ hàng rào máu não quan trọng chất tiết từ khối u  Hiệu ứng khối u đè đẩy, phụ thuộc vào kích thước khối u mức độ phù não Biểu MRI thay đổi hình dạng, cấu trúc não thất dịch chuyển đường 1.2.2.4 Chụp PET/CT Hình ảnh PET/CT kết hợp hình ảnh cấu trúc tổ chức CT hình ảnh chuyển hóa PET PET/CT giúp đánh giá giai đoạn bệnh cách hệ thống xác, từ đánh giá khả phẫu thuật, lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp tiên lượng bệnh 1.2.2.5 Nội soi phế quản ống mềm - Chỉ định cho trường hợp u trung tâm - Qua nội soi cho phép đánh giá tổn thương sinh thiết làm mô bệnh học 10 1.2.2.6 Sinh thiết xuyên thành ngực hướng dẫn CT Là phương pháp có giá trị chẩn đốn UTP, đặc biệt với u phế quản ngoại vi, vị trí mà nội soi phế quản khơng quan sát thấy BN không nội soi phế quản Nghiên cứu Larscheid cs 130 BN sinh thiết kim chọc xuyên thành ngực cho thấy độ xác 76%, độ nhạy 74%, độ đặc hiệu 100% [14] Qua sinh thiết, lấy bệnh phẩm để làm chẩn đoán vi sinh vật, tế bào học, mơ bệnh học, sinh học phân tử Từ đó, giúp cho việc chẩn đốn xác định bệnh, định típ mơ học để lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp tiên lượng bệnh tốt 1.2.2.7 Xét nghiệm tế bào học Là phương pháp quan trọng giúp chẩn đốn UTP Trong số trường hợp, khơng thể tiến hành sinh thiết khối u, xét nghiệm tế bào học, đặc biết ly tâm dịch xét nghiệm Cellblock cần thiết nên làm Các phương pháp: - Chọc hút tế bào hạch - Chọc dịch màng phổi, màng tim - Tế bào học chải dịch rửa phế quản qua nội soi 1.2.2.8 Xét nghiệm mơ bệnh học Giúp chẩn đốn xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học - Trước phẫu thuật: sinh thiết qua nội soi phế quản, sinh thiết kim xuyên thành ngực hướng dẫn CT Scanner - Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật Là loại xét nghiệm nhất, khơng thể thiếu chẩn đốn UTP khơng tế bào nhỏ di não Theo phân loại WHO (2014), UTP không tế bào nhỏ bao gồm: 44 Lê Thu Hà (2010) Đánh giá hiệu phác đồ Paclitaxel-Carboplatin điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV Bệnh viện Ung bướu Hà Nội Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 1, 268-275 45 Trần Đình Thanh, Nguyễn Huy Dũng, Võ Trần Ái Trâm cs (2013) Ứng dụng Paclitaxel PM-Carboplatin điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa Tạp chí y học lâm sàng, Số 17, 106 – 111 46 Stathopoulos G.P, Veslemes M, Georgatou N, et al (2004) Front-line paclitaxel–vinorelbine versus paclitaxel–carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer:a randomized phase III trial Annals of oncology 15,1048-1055 47 National Comprenhisive Cancer Network (2017) Central nervous system cancers Clinical practice guidelines in oncology, V.2.2017 48 Tomasz K.H (2005) The Rotating Gamma System Gamma ART 6000: a Review of the first 100 patient treatments International Stereotactic Radiosurgery Society’s annual meeting, Brussels, Belgium 49 Sheehan J.P, Sun M.H, Kondziolka D, et al (2011) Radiosurgery for non-small cell lung carcinoma metastatic to the brain: long-term outcomes and prognostic factors influencing patient survival time and local tumor control J Neurosurg, 97(6), 1276-1281 50 Baosheng L, Jinming Y, Mohan S, et al (2000) Comparison of three treatment options for single brain metastasis from lung cancer International Journal of Cancer, 90(1), 37-45 51 Edward A.M, Ramesh G, Ajay N, et al (2012) The past, present and future of Gamma Knife radiosurgery for brain tumors: the Pittsburgh experience Expert Rev Neurother, 12(4), 437- 445 52 Zhiyuan X, Mohamed E, David S, et al (2013) Gamma Knife Radiosurgery for Resectable Brain Metastasis World Neurosurg, 80(3), 351-358 PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Hành 1.Số hồ sơ bệnh án: Họ tên bệnh nhân: Tuổi Giới: Nam/nữ Nghề nghiệp: Địa chỉ: Điện thoại liên hệ: Ngày vào viện: Ngày viện II Phần chuyên môn Lý vào viện: Thời gian từ có triệu chứng đến vào viện: Các triệu chứng năng: Chẩn đoán trước Đã điều trị Tiền sử thân Tiền sử gia đình Khám bệnh Toàn thân Thể trạng:…………Chiều cao………….Cân nặng……… kg Gày sút kg tháng S da… m2 Da, niêm mạc………… Mạch…… T0……… Huyết áp………….mm/Hg Chỉ số Karnofsky 10 Bộ phận 11 Tổn thương u phổi Khối u CLVT lồng ngực Vị trí Kích thước Tính chất 12.Giải phẫu bệnh: 13.Đột biến EGFR 14 Tổn thương não Số tổn thương: Tổn thương Cộng hưởng từ sọ não Tổn thương thứ Vị trí Kích thước Tính chất Tổn thương thứ Vị trí Kích thước Tính chất Tổn thương thứ Vị trí Kích thước Tính chất 15 Xạ hình xưong SA ổ bụng CLVT ổ bụng 16 Chất điểm khối u CEA: Cyfra 21-1: 17 Công thức máu Thời gian Lúc vào viện Trước ĐT HC HST BC BC hạt TC Sau chu kỳ Sau chu kỳ Sau chu kỳ Sau chu kỳ Sau chu kỳ Sau chu kỳ 18 Sinh hoá máu Thời gian Urê Đường SGOT SGPT Creatini Bilirubin n Trước ĐT Sau chu kỳ Sau chu kỳ Sau chu kỳ Sau chu kỳ Sau chu kỳ Sau chu kỳ Điều trị 19 Xạ phẫu Gamma quay Liều xạ phẫu Diễn biến xạ phẫu Diễn biến sau xạ phẫu 20 Hoá chất  Thời gian sau xạ phẫu: ngày Chu kỳ hoá chất % thuốc so với liều chuẩn Bệnh tiến triển: Thời điểm Xử trí Kết điều trị 21 Đánh giá sau chu kì hố chất 22 Chỉ số Karnofsky: 23 Đáp ứng chủ quan sau chu kì, sau chu kì hóa chất □ ĐUHT □ Giữ ngun □ ĐUMP □ Tiến triển 24 Thay đổi chất điểm khối u Chất chi điểm u Trước điều trị Sau điều trị CEA Cyfra 21-1 25 Đáp ứng khách quan Đáp ứng Kích thước u (U lúc đầu) Tổn thương mới:Số lượng, kích thước Đáp ứng khách quan Tại Não Sau ck Sau ck hóa chất hóa chất Sau… tháng Tại Phổi Sau Sau ck hóa ck hóa chất chất 26 Tác dụng phụ phương pháp điều trị Tác dụng phụ Hồng cầu Huyết sắc tố Bạch cầu Bạch cầu trung tính Tiểu cầu Creatinin Bilirubin TP GOT GPT Buồn nơn Nơn Rụng tóc Viêm miệng Tiêu chảy Sốc phản vệ Co giật Đau đầu Chảy máu chỗ cố định Hoại tử não lành Tác dụng phụ khác Thời điểm xuất tác dụng phụ: Cách xử trỉ: Độ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HC Y H NI TRNG TH H ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI DI CĂN NãO BằNG Xạ PHẫU DAO GAMMA QUAY PHốI HợP PHáC Đồ BEVACIZUMAB + PC Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Chính Đại TS Nguyễn Quang Hùng HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Lê Chính Đại – ngun Phó Giám đốc Trung tâm YHHN & Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai ,Giảng viên Bộ môn Ung thư trường Đại học Y Hà Nội tận tình hướng dẫn bảo, đóng góp nhiều ý kiến quý báu tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập thực luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn TS Nguyễn Quang Hùng – Phó Giám đốc Trung tâm YHHN & Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, tận tình hướng dẫn chi tiết, góp nhiều ý kiến quan trọng tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình học tập nghiên cứu hồn thành luận văn Tôi xin trân trọng cám ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Ban lãnh đạo toàn thể cán Trung tâm YHHN & Ung bướu, Trung tâm Đào tạo Chỉ đạo tuyến Bệnh viện Bạch Mai Thầy Cô giáo Bộ môn Ung thư Bộ môn YHHN Trường Đại học Y Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho học tập, nghiên cứu để hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Phòng Quản lý đào tạo Sau đại học Bộ môn Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tơi đến bệnh nhân, gia đình bệnh nhân tin tưởng giúp đỡ cho hội, điều kiện để thực luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp người thân gia đình ln bên tơi lúc khó khăn nhất, chia sẻ động viên khích lệ tơi suốt năm tháng học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày tháng 10 năm 2018 Học viên Trương Thị Hà LỜI CAM ĐOAN Tôi Trương Thị Hà, Học viên cao học khóa 25 (2016 – 2018), chuyên ngành Ung thư Trường đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn TS Nguyễn Quang Hùng PGS TS Lê Chính Đại Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 03 tháng 10 năm 2018 Người viết cam đoan Trương Thị Hà DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AJCC : American Joint Committee on Cancer (Uỷ ban phòng chống ung thư Hoa Kì) BN : Bệnh nhân CT hay CLVT : Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) DCPX : Dược chất phóng xạ ESMO : European Society for Medical Oncology (Hiệp hội Ung thư Châu Âu) IARC : International agency for research on cancer (Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế) MRI : Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ hạt nhân) NCCN : National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới Ung thư quốc gia) PET : Positrron Emision Tomography (Chụp cắt lớp xạ positron) SPECT : Single Photon Emission Computed Tomography (Chụp cắt lớp đơn photon) SUV : Standardized Uptake Value (Giá trị hấp thu chuẩn) UTBM : Ung thư biểu mô UTP : Ung thư phổi UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ YHHN : Y học hạt nhân MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học ung thư phổi 1.2 Nguyên nhân gây bệnh ung thư phổi yếu tố nguy 1.2.1 Hút thuốc lá, thuốc lào 1.2.2 Yếu tố nghề nghiệp 1.2.3 Yếu tố di truyền môi trường sống 1.3 Các phương pháp chẩn đoán UTP di não 1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng 1.2.2 Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng 1.2.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh .13 1.3 Các phương pháp điều trị UTP không tế bào nhỏ di não .14 1.3.1 Hóa chất 14 1.3.2 Điều trị đích 15 1.3.3 Phẫu thuật 16 1.3.4 Xạ trị .16 1.3.5 Xạ phẫu lập thể 18 1.4 Hoá chất Paclitaxel Carboplatin kết hợp với Bevacizumab 21 1.4.1 Paclitaxel .21 1.4.2 Carboplatin 22 1.4.3 Bevacizumab 23 1.5 Một số nghiên cứu nước điều trị UTP di não Bevacizumab + Paclitaxel-Carboplatin kết hợp xạ phẫu 24 1.5.1 Các nghiên cứu điều trị di não xạ phẫu 24 1.5.2 Các nghiên cứu điều trị Bevacizumab kết hợp Paclitaxel-Carboplatin 25 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân .27 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 27 2.2 Phương pháp nghiên cứu 28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28 2.2.2 Cỡ mẫu 28 2.3 Các bước tiến hành .28 2.3.1 Khám lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị .28 2.3.2 Tiến hành điều trị 29 2.4 Đánh giá kết điều trị 32 2.4.1 Đáp ứng chủ quan 32 2.4.2 Đáp ứng khách quan .32 2.4.3 Thay đổi số Karnofsky 33 2.4.4 Đánh giá tác dụng phụ sau điều trị 33 2.4.5 Xử trí tình gặp trình điều trị .34 2.5 Xử lý số liệu .35 2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .35 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 3.1.Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 37 3.1.1 Đặc điểm tuổi 37 3.1.2 Đặc điểm giới 38 3.1.3.Tiền sử hút thuốc .38 3.1.4.Triệu chứng lâm sàng 39 3.1.5 Chỉ số toàn trạng 40 3.1.6 Di não 41 3.1.7 Đặc điểm khối u nguyên phát phổi 42 3.1.8 Chất điểm khối u 43 3.2 Kết điều trị 44 3.2.1 Số chu kì hóa chất 44 3.2.1 Liều hóa chất 45 3.2.2 Liều xạ phẫu 45 3.2.3 Thay đổi KPS 46 3.2.4 Đáp ứng chủ quan 46 3.2.5 Đáp ứng khách quan .47 3.3 Tác dụng phụ 51 3.3.1 Độc tính huyết học 51 3.3.2 Độc tính gan, thận 52 3.3.3 Một số tác dụng không mong muốn khác 53 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 54 4.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 54 4.1.1 Tuổi giới 54 4.1.2 Tiền sử hút thuốc 54 4.1.3 Triệu chứng lâm sàng .55 4.1.4.Chỉ số toàn trạng .57 4.1.5 Đặc điểm di não .58 4.1.6 Đặc điểm khối u nguyên phát phổi 59 4.1.7 Đặc điểm chất điểm khối u 59 4.2 Kết điều trị 60 4.2.1 Thay đổi số Karnofsky 60 4.2.2 Đánh giá đáp ứng chủ quan .61 4.2.2 Đánh giá đáp ứng khách quan 61 4.3 Các tác dụng không mong muốn sau điều trị .65 4.3.1 Độc tính hệ huyết học 65 4.3.2 Độc tính gan, thận 66 4.3.3 Các tác dụng không mong muốn khác .66 KẾT LUẬN 68 KIẾN NGHỊ 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân loại typ mô học UTP không tế bào nhỏ theo 11 Bảng 1.2: Phân loại TNM theo AJCC-2010 13 Bảng 1.3: Giai đoạn theo ký hiệu TNM 14 Bảng 1.4: Một số thuốc điều trị đích theo loại biến đổi gen UTP không tế bào nhỏ .15 Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi .37 Bảng 3.2: Tiền sử hút thuốc .38 Bảng 3.6: Kích thước trung bình tổn thương di não .42 Bảng 3.8: Kích thước trung bình khối u ngun phát phổi 43 Bảng 3.9: Đặc điểm chất điểm khối u huyết 43 Bảng 3.10: Số chu kì hóa chất .44 Bảng 3.11: Liều hóa chất .45 Bảng 3.12: Liều xạ phẫu 45 Bảng 3.13: Thay đổi số Karnofsky 46 Bảng 3.14: Đáp ứng chủ quan .46 Bảng 3.15: Thay đổi kích thước u di não trước sau điều trị .47 Bảng 3.16: Đáp ứng não theo số yếu tố 48 Bảng 3.17: Thay đổi kích thước u phổi trước sau điều trị 49 Bảng 3.18: Đáp ứng phổi theo số yếu tố .50 Bảng 3.19: Độc tính huyết học .51 Bảng 3.20: Độc tính trên gan, thận .52 Bảng 3.21: Một số tác dụng không mong muốn khác 53 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1 Tỉ lệ mắc, tử vong giới 100.000 dân bệnh ung thư phổi so với ung thư khác Việt Nam .3 Biểu đồ 1.2 Tỉ lệ mắc, tử vong nam giới 100.000 dân bệnh ung thư phổi so với ung thư khác Việt Nam .4 Biểu đồ 1.3 Tỉ lệ mắc, tử vong nữ giới 100.000 dân bệnh ung thư phổi so với ung thư khác Việt Nam .4 Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ bệnh nhân theo giới 38 Biểu đồ 3.2 Chỉ số toàn trạng 40 Biểu đồ 3.3 Số lượng tổn thương di não 41 Biểu đồ 3.4 Vị trí tổn thương di não 41 Biểu đồ 3.5 Đáp ứng não .47 Biểu đồ 3.6 Đáp ứng phổi 50 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Tổn thương u phổi xâm lấn thành ngực di gan đa ổ CT ... sàng bệnh nhân ung thư phổi loại biểu mô tuyến di não Đánh giá đáp ứng khối u phổi tổn thư ng di não CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học ung thư phổi Theo IARC, năm 2002, ung thư phổi chiếm... bào - Chỉ định  Ung thư phổi không tế bào nhỏ  Các bệnh khác: Ung thư biểu mô buồng trứng, ung thư vú, ung thư đầu mặt cổ, ung thư bàng quang, ung thư cổ tử cung, ung thư di chưa rõ nguyên phát... protein tế bào - Chỉ định  Ung thư phổi  Các bệnh khác: Ung thư đầu mặt cổ, ung thư buồng trứng, ung thư tinh hoàn, ung thư nội mạc tử cung, ung thư cổ tử cung, ung thư bàng quang - Chống định 