1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư (UT) đại tràng bệnh ung thư thường gặp nước phát triển, ung thư gây tử vong đứng hàng thứ sau UT phổi UT vú Theo Globocan 2008, ước tính năm có khoảng 1.230.000 trường hợp ung thư đại tràng mắc 608.000 trường hợp tử vong Tại Việt Nam, UTĐTT bệnh bệnh ung thư thường gặp nhất, có xu hướng gia tăng Số liệu năm 2010 nước có khoảng 7300 người mắc ung thư đại trực tràng tỷ lệ mắc nam nữ tương ứng 19,0 14,7 100.000 dân [1] Hiện có nhiều tiến sàng lọc phát sớm, chẩn đoán điều trị ung thư đại tràng bệnh nhân hầu hết đến viện bệnh khơng giai đoạn sớm (giai đoạn I,II) mà chủ yếu giai đoạn III,IV, gây khó khăn cho q trình điều trị tiên lượng bệnh Điều ung thư đại tràng nói chung giai đoạn III phẫu thuật phương pháp điều trị bản, hóa chất bổ trợ sau mổ có ý nghĩa việc tiêu diệt nốt tế bào ung thư sót lại hay tổn thương vi di căn, giúp kéo dài thời gian sống không bệnh thời gian sống thêm toàn cho bệnh nhân Cùng với phát triển hóa trị liệu ung thư nói chung hóa trị ung thư đại tràng, giới điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III, có nhiều phác đồ áp dụng, tùy theo kinh nghiệm trung tâm mà áp dụng phác đồ khác dựa tảng sử dụng thuốc 5FU Với đời Capecitabine (Xeloda) - tiền chất FU cho phép thầy thuốc lâm sàng có thêm nhiều lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp cho bệnh nhân Sự phối hợp hóa chất Capecitabine (Xeloda) Oxaliplatin (phác đồ XELOX hay CapeOx) điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III nhiều nghiên cứu giới chứng minh tính hiệu áp dụng rộng rãi Bên cạnh tính tiện dụng nhiều lợi ích rõ ràng mà phác đồ mang lại, kèm độc tính mà bác sỹ nội khoa ung thư phải quan tâm Tại Việt Nam, điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III phác đồ XELOX áp dụng năm trở lại Tại Bệnh viện K trung ương Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, XELOX trở thành phác đồ hàng đầu thầy thuốc lâm sàng ưu tiên lựa chọn để điều trị Tuy nhiên chưa có nghiên cứu đánh giá độc tính phác đồ cách đầy đủ Vì chúng tơi tiến hành đề tài: “Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng độc tính phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III” nhằm hai mục tiêu sau: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư đại tràng giai đoạn III Bệnh viện K Bệnh viện Đại học Y Hà Nội từ 9/ 2010 đến 9/ 2013 Nhận xét số độc tính phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học Trên giới, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) loại ung thư phổ biến nước phát triển, xu hướng ngày gia tăng nước phát triển Ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ loại ung thư, nam giới sau ung thư phổi nữ giới sau ung thư vú, khoảng 50% ung thư đại tràng Sự phân bố bệnh khác biệt nước châu lục Tỷ lệ mắc bệnh cao nước Mỹ, Tây Âu Các nước Đông Âu, tỷ lệ mắc bệnh mức trung bình Châu Phi, châu Á số nước Nam Mỹ tỷ lệ mắc bệnh thấp Tỷ lệ mắc nam cao nữ [1] Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư quần thể người Hà nội thành phố Hồ Chí Minh năm 2010, UTĐT đứng hàng thứ nam thứ nữ Tỷ lệ mắc ung thư đại tràng người Hà Nội giai đoạn 2005-2010 nam 13,5/100000 dân nữ 9,8/100000 dân So sánh với giai đoạn 1996-1999, tỷ lệ mắc UTĐTT tăng hai giới [1] 1.2 Bệnh sinh 1.2.1 Chế độ dinh dưỡng Ung thư đại tràng (UTĐT) liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật, thực phẩm có nhiễm hóa chất benzopyren, nitrosamine…có khả gây ung thư Chế độ ăn chất xơ, ăn thiếu vitamin A, C, E, D calci,rượu thuốc làm tăng nguy ung thư đại trực tràng [2], [3] Các thương tổn tiền ung thư - Viêm đại tràng chảy máu bệnh Crohn: khoảng 20-25% bệnh nhân viêm đại tràng chảy máu có nguy bị ung thư sau thời gian 10 năm [12] - Polyp đại trực tràng xem thương tổn tiền ung thư Có nhiều loại polyp polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phơi Nguy ung thư hóa polyp tùy theo kích thước loại mơ học Những polyp có kích thước > cm nguy ung thư cao [3] 1.2.2 Yếu tố di truyền Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng sinh bệnh UTĐT với gen sinh ung thư hội chứng di truyền bao gồm: bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình hội chứng UTĐTT di truyền khơng có polyp [3] - Các hội chứng di truyền UTĐTT bao gồm: o Hội chứng UTĐTT di truyền khơng có polyp: hội chứng Lynch o Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình o Hội chứng Peutz - Jeghers o Hội chứng Gardner 1.2.3 Cơ chế sinh ung thư đại tràng Cơ chế sinh UTĐT sáng tỏ qua chế gen sinh ung thư Quá trình sinh UTĐT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương nhiều gen sinh ung thư tác động yếu tố gây ung thư Những nghiên cứu cho thấy, gen hMSH2 hMSH1 gen kiểm soát sửa chữa DNA, đột biến làm gen sinh ung thư bền vững, trở nên dễ bị đột biến có tác động yếu tố gây ung thư [2],[3] 1.3 Giải phẫu 1.3.1 Hình thể ngồi đại tràng  Hình thể ngồi Đại tràng (ĐT) phần gần cuối ống tiêu hoá, hồi tràng góc hồi manh tràng tới trực tràng ĐT dài trung bình 1,5 m tạo thành hình chữ U ngược, quây quanh tiểu tràng, bao gồm manh tràng, ĐT lên, ĐT ngang, ĐT xuống ĐT sigma Trong chia hai phần chính: đại tràng phải (ĐTP) đại tràng trái (ĐTT) Mặt ngồi ĐT có dải dọc, bướu bờm mỡ Các đoạn di động ĐT bao gồm manh tràng, ĐT ngang ĐT sigma Các đoạn cố định vào thành bụng sau đại tràng ĐT lên ĐT xuống Việc chuyển từ ĐT sigma sang trực tràng đánh dấu hợp dải dọc ĐT sigma sang vòng dọc sau trực tràng [4]  Hình thể Về mô học đại tràng cấu tạo lớp: - Thanh mạc: tạng phúc mạc bao quanh đại tràng, dính với lớp tổ chức liên kết mạc - Lớp cơ: có loại sợi o Sợi dọc: tụ thành dải dọc chạy theo chiều dài đại tràng, đến trực tràng toả thành dải nhỏ, phân bố đặn bề mặt trực tràng o Sợi vòng: bao quanh đại tràng ruột non mỏng hơn, xuống đến trực tràng thớ dày tới phần ống hậu mơn tạo thành thắt trơn hậu mơn nằm phía thắt vân hậu mơn - Lớp niêm: lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh nang bạch huyết - Lớp niêm mạc: gồm biểu mô trụ đơn chế tiết nhày tạo thành tuyến Liberkuhn [4]  Mạch máu ĐT nuôi dưỡng hai động mạch mạc treo đại tràng động mạch mạc treo đại tràng Động mạch mạc treo ĐT cấp máu cho ruột thừa, manh tràng, ĐT lên nửa phải ĐT ngang Động mạch mạc treo ĐT có nhánh nuôi ĐTP bao gồm: động mạch ĐTP trên, động mạch ĐTP động mạch ĐTP Động mạch mạc treo ĐT cấp máu cho nửa trái ĐT ngang, góc lách, ĐT xuống ĐT sigma Tất nhánh động mạch nuôi ĐT tới gần bờ ruột chia nhánh lên, nhánh xuống tiếp nối với tạo thành cung mạch dọc bờ ĐT gọi cung viền Các tĩnh mạch toàn ĐT đổ vào tĩnh mạch mạc treo ĐT tĩnh mạch mạc treo ĐT dưới, đổ vào tĩnh mạch cửa [4]  Dẫn lưu bạch huyết Dẫn lưu bạch huyết ĐT phân chia thành hệ thống: thành ĐT thành ĐT Các lưới mao mạch thành ĐT lớp lớp mạc từ bờ tự đến bờ mạc treo dọc cung viền, tạo thành chuỗi hạch cạnh ĐT Từ bạch mạch đến hạch chỗ phân chia nhánh ĐM gọi hạch trung gian, từ hạch đường bạch huyết đến hạch nằm cạnh động mạch chủ bụng nơi xuất phát động mạch MTĐTT động mạch MTĐTD gọi hạch trung tâm Quá trình di chuyển tế bào ung thư nhìn chung theo thứ tự chặng hạch đơi có trường hợp nhảy cóc Việc cắt bỏ rộng rãi đoạn đại tràng phụ thuộc vào cấp máu đại tràng cần lấy bỏ toàn hạch bạch huyết vùng Sự hiểu biết đầy đủ giải phẫu, cấu trúc, vị trí, mạch máu chi phối đại tràng giúp trình phẫu thuật an tồn hiệu [4] 1.4 Mơ bệnh học 1.4.1 Tổn thương đại thể Tổn thương đại thể ung thư đại tràng (UTĐT) bao gồm thể chính: thể sùi, thể loét thể thâm nhiễm, thể sùi chiếm khoảng 2/3 trường hợp [5],[6] - Thể sùi: khối u lồi vào lòng đại tràng Mặt u khơng đều, chia thành thuỳ, múi Hay gặp đại tràng phải, gây hẹp, di hạch thể khác - Thể loét: khối u thể loét gặp đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển sâu vào lớp thành ruột theo chu vi ruột, xâm lấn quan khác, có tỉ lệ di hạch bạch huyết kèm theo cao - Khối u thể thâm nhiễm hay thể chai: khối u dạng thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theo chu vi, nhiều u phát triển làm ruột cứng tròn đoạn ống - U thể chít hẹp, nghẹt: thường nửa trái đại tràng, đại tràng sigma, u thường gây di hạch sớm 1.4.2 Tổn thương vi thể Phân loại týp mô bệnh học UTĐT: có nhiều bảng phân loại ung thư đại trực tràng (UTĐTT) áp dụng hoàn thiện dần qua thời gian Năm 2000,WHO đưa bảng phân loại đầy đủ nhiều tác giả áp dụng [5], [6], [7] Trong UTĐTT ung thư biểu mơ (UTBM) chiếm tới 97% đến 99% bao gồm týp mô bệnh học sau: - UTBM tuyến (Adenocarcinoma) - UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma) - UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma) - UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma) - UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma) - UTBM tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma) - UTBM khơng biệt hóa (Undifferentiated carcinoma) Trong ung thư biểu mơ tuyến (UTBMT) thể hay gặp chiếm khoảng 95% tổng số UTĐTT Tùy theo mức độ biệt hóa tế bào tuyến mô ung thư, người ta chia ra: - UTBM tuyến biệt hóa cao - UTBM tuyến biệt hóa vừa - UTBM tuyến biệt hóa thấp  UTBM tuyến nhầy: UTBM tuyến với lượng chất nhầy nằm tế bào chiếm >50% tổng lượng chất nhầy toàn khối u  UTBM tế bào nhẫn: UTBM với thành phần bật (>50%) gồm tế bào ác tính đơn độc chứa đầy chất nhầy bào tương  UTBM khơng biệt hóa: tế bào mơ ung thư có đặc điểm thay đổi, khơng có cấu trúc biệt hóa hình thái học hay đặc điểm để xác định biệt hóa rõ rệt thể  Phân độ ác tính UTĐT: - Độ ác tính thấp (Low-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa cao vừa - Độ ác tính cao (High-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp UTBM khơng biệt hóa UTBM tuyến nhầy UTBM tế bào nhẫn coi ung thư biệt hóa (biệt hóa thấp) 1.5 Chẩn đoán 1.5.1 Chẩn đoán lâm sàng UTĐT thường phát triển âm thầm khơng có triệu chứng đặc hiệu Bệnh phát sớm từ chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sàng lọc tìm máu tiềm ẩn phân [2]  - Triệu chứng Triệu chứng bệnh nhân UTĐT không đặc hiệu o Đi phân nhầy máu o Tăng tần số rối loạn chức đường tiêu hóa táo bón phân lỏng o Đau bụng triệu chứng thường gặp, không đặc hiệu, giai đoạn đầu bệnh nhân có cảm giác mơ hồ khó chịu bụng, muộn, đau khu trú, có đau quặn, trung tiện đại tiện đỡ đau (dấu hiệu Koenig dương tính) Đau dai dẳng kéo dài, dội thường biểu tắc ruột Đây triệu chứng chiếm tỷ lệ cao nước ta mà đa số bệnh nhân đến viện giai đoạn muộn  - Triệu chứng toàn thân Gầy sút cân triệu chứng không phổ biến trừ bệnh giai đoạn tiến triển, triệu chứng mệt mỏi lại thường gặp - Thiếu máu: mệt mỏi thiếu máu triệu chứng có liên quan đến tổn thương ĐT phải Đây triệu chứng không đặc hiệu với biểu da xanh, niêm mạc nhợt lâm sàng, xét nghiệm hồng cầu, hemoglobin, hematocrit giảm Đa phần bệnh nhân thiếu máu hay gặp thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ [2]  - Triệu chứng thực thể U bụng: khám thấy u ổ bụng triệu chứng quan trọng xác định UTĐT, triệu chứng xuất bệnh khơng giai đoạn sớm - Vàng da, gan to, cổ trướng: triệu chứng xuất muộn giai đoạn bệnh di lan tràn - UTĐT đối mặt với biến chứng xảy vỡ u gây viêm phúc mạc lan tỏa, tắc ruột, lồng ruột người lớn 1.5.2 Chẩn đoán cận lâm sàng - Nội soi ống mềm: nội soi cho biết vị trí khối u, tính chất bề mặt, hình ảnh đại thể tổn thương sùi, loét, thâm nhiễm đồng thời tạo điều kiện bấm sinh thiết đánh giá mô bệnh học khối u [2], [5] - Chụp cản quang ĐT: trước chưa có nội soi ống mềm, chụp khung ĐT có cản quang phương pháp chủ yếu để chẩn đốn với hình ảnh hình khuyết, cắt cụt, hay thâm nhiễm Đặc biệt chụp đối quang kép cho hình ảnh xác chụp cản quang thơng thường Ngày phương pháp sử dụng - Giải phẫu bệnh: giúp chẩn đốn xác thể mơ bệnh học khối u  o Một số phương pháp khác đánh giá giai đoạn bệnh Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng: đánh giá tình trạng khối u ngun phát, mức độ xâm lấn xung quanh, hạch ổ bụng di xa đến quan khác gan o Chụp XQ ngực: phát tổn thương di phổi 10 o Siêu âm ổ bụng: đánh giá xâm lấn u với tổ chức xung quanh tình trạng di hạch, di gan o Siêu âm nội soi: đánh giá mức độ xâm lấn khối u, tình trạng hạch o CEA: khơng có vai trò chẩn đốn UT ngun phát mà vai trò chủ yếu tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị theo dõi tái phát, di [6] o Các kỹ thuật áp dụng: chụp PET/CT để theo dõi phát di tồn thân 1.5.3 Chẩn đốn giai đoạn Đối với UTĐT giới có nhiều hệ thống phân loại phân loại Dukes phân loại TNM thường hay sử dụng  Xếp loại giai đoạn theo Dukes cải tiến [8] Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn theo Dukes cải tiến Dukes cải tiến A B C D  Tình trạng bệnh Khối u xâm lấn lớp Khối u xâm lấn sát mạc Khối u xâm lấn vượt mạc Khối u xâm lấn cơ, di hạch cạnh đại trực tràng Khối u xâm lấn mạc, di hạch trung gian Có di xa Phân loại theo TNM Hệ thống phân loại TNM với ung thư biểu mô cung cấp nhiều thông tin tất hệ thống phân loại khác So với phân loại Dukes, phân loại TNM yếu tố tiên lượng nhóm nhỏ Phân loại đánh giá dựa xâm nhập khối u vào thành đại trực tràng, xâm lấn vào quan kế cận tổ chức xung quanh (T), số hạch vùng liên quan (N), việc có hay khơng có di xa (M) (dựa vào chẩn đoán lâm sàng giải phẫu bệnh) [5], [7], [8], [9]  - T: U nguyên phát Tx: Không thể đánh u nguyên phát 39 Soon Il Lee (2011), A Retrospective Study of First-Line Combination Chemotherapy in Advanced Colorectal Cancer: A Korean Single-Center Experience, Cancer Res and Treat 2011 June,42(2),pp.96-101 40 Diao C (2008), Clinical observation of XELOX (Capecitabine puls Oxaliplatin): an adjuvant chemotherapy regimen used in stage III colorectal cancer ,Chinese journal of oncology 2008 Feb, pp.147-50 41 Argyriou AA(2012) , Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil (FOLFOX) or capecitabine (XELOX): a prospective evaluation of 150 colorectal cancer patients Ann Oncol 2012 Dec;23(12):3116-22 42 Pandor A (2006), The clinical and cost effectiveness of oxaliplatine and capecitabine for adjiuvant treatment of colon cancer, Heath Technol Assess (10), pp.1-185 43 Peter R (2001), Asystematic overview of chemotherapy effects in colon cancer, Acta Oncological (40), pp.282-308 44 H Hameed(2011), Use of capecitabine in management of early colon cancer, Cancer Manag Res 2011 3,pp.295-299 PHỤ LỤC HÌNH ẢNH MINH HỌA Hình 1: Mơ bệnh học Ung thư biểu mô tuyến đại tràng nhuộm H E Bệnh nhân Nguyễn Thị S, MS: 119171, BVK Hình 2: Nội soi Ung thư đại tràng Bệnh nhân Phạm Đinh T, MS: 1110031, BVK Hình 3: U đại tràng phim chụp CT Scanner Bệnh nhân Trần Thị S, MS 12103278, BVĐH Y Hà Nội Hình 4: Bệnh phẩm U đại tràng hạch Bệnh nhân Nguyễn Thị Đ, MS 1219000, BVK Thuốc Oxaliplatin Thuốc Xeloda Thực pha thuốc hóa chất BV Đại học Y Hà Nội Bệnh nhân truyền hóa chất BV Đại học Y Hà Nội Bệnh nhân Ngô Ngọc T, MS: 12248589 Hội chứng tay- chân bệnh nhân Mai Tùng L, MS 12441286, BV ĐHY Hà Nội MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I HÀNH CHÍNH Họvà tên: Tuổi: Giới: Địa Địa liên lạc Số điện thoại: Ngày vào viện II NỘI DUNG NGHIÊN CỨU Thời gian phát bệnh: Lý vào viện Đau bụng Đi phân nhầy máu Rối loạn tiêu hoá Sờ thấy u Gầy sút Lý khác: Tình trạng gầy sút: Có  Khơng  Tình trạng thiếu máu: HC Hb Có  Khơng  Nhẹ  Vừa  Nặng  Rất nặng  Nồng độ CEA trước phẫu thuật: < ng/ml  -10 ng/ml  > 10 ng/ml  Nồng độ CEA sau phẫu thuật: < ng/ml  -10 ng/ml  > 10 ng/ml Nồng độ CEA sau điều trị < ng/ml  -10 ng/ml  > 10 ng/ml  Vị trí u: 1.Manh tràng  ĐT lên  ĐT góc lách  ĐT góc gan  ĐT xuống  ĐT ngang  7.ĐT sigma  Kích thước u: cm 1.1/4 chu vi  2.1/2 chu vi  3.3/4 chu vi  4.Tồn chu vi  10 Hình ảnh u đại thể 1.Sùi  2.Loét  Sùi- loét  11 Giai đoạn bệnh 1.IIIA  2.IIIB 3.IIIC 12 Thể giải phẫu bệnh: 4.Thâm nhiễm   UTBM tuyến UTBM tế bào nhẫn UTBM tuyến - vẩy UTBM không xếp loại    13 Độ biệt hóa: Thấp  2.Vừa  14 Phẫu thuật Mổ phiên  Mổ mở UTBM tuyến nhầy UTBM tế bào vẩy UTBM khơng biệt hố    3.Cao Mổ cấp cứu  Nội soi 15 Loại phẫu thuật: Cắt 1/2 ĐT phải  Cắt 1/2 ĐT trái  Cắt ĐT Sigma 5 Harmant Cắt ĐT mở rộng   Toàn ĐT  16 Diện tích da 1.