1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm phổi bệnh thường trẻ em nh ững nguyên nhân gây tử vong trẻ em đặc biệt trẻ em tuổi Theo Quỹ Nhi đồng Liên Hợp Quốc (UNICEF) ước tính bệnh viêm phổi giết chết triệu trẻ em toàn giới năm.Việt Nam nước có tỷ lệ trẻ em mắc viêm phổi cao khu vực Đông Nam Á Hàng năm có trung bình khoảng 2,9 triệu trẻ mắc bệnh viêm ph ổi c ần nhập viện tình trạng cấp cứu Đây bệnh có th ể gây nguy hiểm tới tính mạng trẻ khơng phát điều trị kịp thời.[1],[2] Viêm phổi tình trạng viêm nhu mơ phổi bao gồm: Các ph ế qu ản nhỏ, phế nang tổ chức xung quanh phế nang phổi, d ẫn t ới rối loạn trao đổi khí dễ gây suy hô hấp đặc biệt trẻ d ưới tháng tuổi Có nhiêù nguyên gây viêm phổi trẻ em, nguyên vi rút, vi khuẩn thường gặp nhất[1],[2], [3] Virus nguyên nhân gây viêm phổi phổ biến trẻ em chiếm 2/3 nguyên viêm phổi, đặc biệt trẻ tuổi Một phân tích g ộp dựa 51 nghiên cứu với 56091 trẻ viêm phổi phải nh ập viện cho thấy có 50,4% trường hợp xác định nguyên virus Trong đó, ghi nhận 5,8% viêm phổi adenovirus [4] Tuy không ph ải tác nhân hay gặp trường hợp thường nặng, có tỷ lệ tử vong cao, đ ể l ại di chứng đặc biệt trẻ nhỏ người có địa suy giảm miễn d ịch [5], [6].Hiện nay, viêm phổi adenovirus có xu hướng gia tăng, x ảy thành dịch lớn môi trường tập thể, nhà trẻ, bệnh viện Kể từnăm 1953, Rowe cộng phân lập chủng Adenovirus từ mơ sùi vòm họng hạch hạnh nhân người Năm 1956, tên Adenovirus đặt cho nhóm tên dùng cho đên ngày nay.Adenovirus có hướng tính đặc biệt v ới đường hô hấp trên, gây vụ dịch đường hơ hấp cấp tính m ột t ập thể Viêm phổi adenovirus gây biến chứng: viêm tiểu phế quản tắc nghẽn,giãn phế quản, xơ hóa phổi mãn, viêm phổi kẽ, bong vẩy biểu mơ Biểu lâm sàng viêm phổi adenovirus đ ược nhiều nghiên cứu đề cập đến với cảnh lâm sàng đa dạng tùy theo m ức độ n ặng bệnh Bệnh tim bẩm sinh, trẻ sơ sinh, đẻ non, loạn sản ph ổi, suy gi ảm miễn dịch bẩm sinh hay mắc phải, suy dinh dưỡng …là yếu t ố gây n ặng viêm phổi adenovirus trẻ em Biểu lâm sàng viêm phổi adenovirus mô tả từ lâu, bệnh cảnh lâm sàng đa dạng tùy theo lứa tuổi mức độ bệnh tùy m ức độ bệnh[5], [6] Cho đến nước ta chưa có nghiên cứu cách tồn di ện vấn đề naynên đòi hỏi nghiên cứu mặt dịch tế học, lâm sàng, yếu tố tiên lượng cách đầy đủ yêu cầu b ức thi ết nên tiến hành: "Nghiên cứu đặc điểm dịch tế học, lâm sàng, yếu tố tiên lượng nặng viêm phổi adenovirus khoa Hô H ấp bệnh viện Nhi Trung Ương từ 6/2018 đến 5/2019 ” với hai mục tiêu: Mô tả đặc điểm dịch tế học, lâm sàng viêm phổi adenovirus Nhận xét yếu tố tiên lượng nặng viêm phổi adenovirus Với kết thu sở đặc điểm dịch tế học lâm sàng, yếu tố tiên lượng bệnh sẻ góp phần nâng cao chất lượng phòng điều trị bệnh trẻ em, nhằm giảm thiểu tỉ lệ mắc, tử vong biến chứng viêm phổi adenovirus Chương1 TỔNG QUAN 1.1.Đặc điểm sinh học adenovirus 1.1.1 Cấu trúc hạt virus Adenovirus virus khơng có vỏ bọc, ch ứa DNA m ạch kép, đường kính từ 70 – 90nm Capsid có hình đa giác đ ối x ứng t ạo nên 252 capsome Có loại capsome chính: 240 capsome loại hexon n ằm 20 mặt hình đa giác 12 capsome loại Penton nằm 12 đỉnh hình đa giác Mỗi penton mang sợi nhô bên ngồi t ận khối hình cầu nhỏ Genome DNA kép, dạng th ẳng, mã hóa cho lượng lớn protein cấu trúc không cấu trúc Protein c ấu trúc gồm 10 phân tử phân tử polypetid tạo hexon, phân t polypetid tạo penton phân tử glycoprotein tạo s ợi đỉnh C ả phân tử nằm bề mặt hạt virut phân t khác n ằm bên hạt [7] Hình 1.1: Cấu trúc Adenovirus Nguồn: https://microbewiki.kenyon.edu/images/8/81/Adenojpg.gif 1.1.2 Cấu trúc kháng nguyên virus Adenovirus có cấu trúc kháng nguyên phức tạp Có loại kháng nguyên cấu trúc capsid : - Hexon mang tính đặc hiệu nhóm, th ứ nhóm type - Penton mang tính đặc hiệu nhóm th ứ nhóm - Sợi mang tính đặc hiệu thứ nhóm type Kháng thể huyết tương tác với kháng nguyên phản ứng trung hòa ức chế ngưng kết hồng cầu Khi adenovirus nhân lên tế bào ni cấy phát nhiều kháng nguyên khác mang tính cảm nhiễm [4] 1.1.3 Phân loại Họ adenoviridae gồm chi: mastadenovirus gây nhiễm động vật có vú kể người, Aviadenovirus gây nhiễm chim Ở người phát 56 type adenovirus chia thành lồi với đặc tính sinh h ọc đặc điểm gây bệnh đặc trưng cho loài [7], [8] Nguồn: Cherry JD (2014) Adenoviruses Textbook of pediatric infectious diseases, 7th ed, WB Saunders , Philadelphia 1.1.4 Sức đề kháng nhân lên virus Adenovirus virus khơng có vỏ bọc nên có khả đ ề kháng v ới nhiều chất sát khuẩn làm tan màng lipid cồn, ete, nh ưng nh ạy c ảm với nhiệt, formaldehyde, số chất tẩy rửa.Nó bền vững phạm vi pH rộng từ - 10 Adenovirus có th ể tồn mà khơng giảm hoạt tính xâm nhiễm 0C nhiều tuần -25 0C nhiều tháng Adenovirus nhân lên tốt tế bào người (tế bào ối, ến giáp, thận) dòng tế bào HeLa, KB, Hep – Virus nhân lên chín nhân tế bào túc chủ Các tế bào nhiễm virus tròn lại, nhân xuất hạt vùi Thời gian cho chu kỳ nhân lên trung bình 30 Bệnh phẩm ni cấy virus tùy theo bệnh cảnh lâm sàng, có th ể dịch tỵ hầy, nước mắt, hay phân Nuôi cấy bệnh phẩm vào tế bào thích hợp HeLa, Hep-2 , phát hiệu ứng tế bào bệnh, hủy hoại tế bào nuôi cấy xảy sau - ngày [7] 1.1.5 Đặc điểm dịch tễ học viêm phổi adenovirrus 1.1.5.1Đặc điểm dịch tễ học Viêm phổi adenovirus lưu hành rộng rãi tồn th ế giới Ở vùng ơn đới, bệnh xảy năm, tần số mắc cao h ơn vào mùa xuân Ở Việt Nam, adenovirus lưu hành r ộng rãi nhi ều n nước Bệnh thường xảy tản phát năm, tập trung vào nh ững tháng xuân - hè nên dễ nhầm lẫn với bệnh viêm đ ường hô h ấp c ấp virus khác vào mùa xuân với bệnh sốt Dengue vào đ ầu mùa hè bệnh khơng viêm kết mạc cấp trội [9] 1.1.5.2.Nguồn truyền nhiễm: - Ổ chứa adenovirus người Bệnh nhân nguồn truy ền nhi ễm suốt thời kỳ mắc bệnh - Thời gian ủ bệnh: từ 5-12 ngày, trung bình ngày, có th ể kéo dài 12 ngày - Thời kỳ lây truyền: Bệnh bắt đầu lây truy ền vào cuối th ời kỳ ủ bệnh kéo dài đến 14 ngày sau phát bệnh có th ể lâu h ơn thể đào thải adenovirus [7] 1.1.5.3 Phương thức lây truyền: Bệnh lây truyền tiếp xúc trực tiếp người với người qua đường hơ hấp; lây qua niêm mạc bơi lội nguồn n ước r ửa bị ô nhiễm dịch tiết từ mắt, mũi, phân bệnh nhân tiếp xúc gián tiếp qua đồ dùng bệnh nhân bị nhiễm adenovirus Sự lây truyền bệnh thường xảy phòng khám bệnh, đặc biệt phòng khám mắt Các nhân viên y tế dễ bị lây bệnh từ nguồn lây truy ền sang thành viên khác gia đình nh ững ng ười xung quanh Bệnh lây truyền qua giọt nước bọt hạt khí dung đường hơ hấp lây truyền qua bể bơi bị nhiễm adenovirus [7] 1.1.5.4 Tính cảm nhiễm miễn dịch: Viêm phổi adenovirus xảy lứa tuổi Trên 90% trẻ sơ sinh có kháng thể với số type adenovirus ph ổ bi ến đ ược truyền từ mẹ qua rau thai, trẻ bảo vệ cho đ ến tháng đ ầu đời Sau tháng, 14% trẻ đáp ứng miễn d ịch t ự nhiên v ới adenovirus Tỉ lệ mắc bệnh cao lứa tuổi từ tháng đến tuổi, r ất viêm phổi adenovirus xảy trẻ sơ sinh Sinh bệnh học nhiễm adenovirus thời kỳ sơ sinh chưa rõ Có th ể lây truyền ngang từ bà mẹ thành viên khác gia đình q trình chăm sóc trẻ, nhiễm tr ước sau sinh đ ặc biệt trẻ đẻ thường, tiếp xúc với dịch tiết đường âm đạo bà mẹ có nhiễm adenovirus Những trường hợp viêm phổi adenovirus th ời kỳ sơ sinh thường nặng tử vong Sau bị bệnh miễn dịch đặc hiệu týp Có thể bị mắc bệnh lại bị nhiễm týp adenovirus khác Đến chưa biết rõ vai trò thời gian miễn dịch sau mắc adenovirus Có đến 70-80% trẻ tuổi có kháng th ể trung hòa kháng ngun adenovirus type 2, 50% v ới type 5, g ần 100% ng ười lớn có kháng thể đặc hiệu với nhiều týp adenovirus [7] 1.1.6 Sinh bệnh học viêm phổi adenovirus 1.1.6.1 Sự xâm nhập adenovirus Trong viêm phổi adenovirus, ban đầu virus xâm nh ập vào đường hô hấp trên, công vào màng nhầy mũi, h ọng mi ệng, kết mạc Có thể phân lập adenovirus từ đờm d ịch ti ết đường hô hấp ngày trước có triệu chứng cho đ ến ngày sau Thời gian lây nhiễm nhanh thể cho hít trực tiếp nh ững hạt chứa virus vào phổi Bình thường đường hơ h ấp đ ược bảo v ệ chế phòng vệ sinh lý, bao gồm phản x ho, s ự v ận chuy ển tế bào lông chuyển, lớp dịch nhầy, đại th ực bào có mặt phế nang tiểu phế quản, IgA tiết, globulin miễn dịch khác Nếu chế phòng vệ không đủ khả loại bỏ virus khỏi đường hô h ấp, virus từ đường hô hấp nhanh chóng lan dọc xuống d ưới H ệ th ống biểu mô lông chuyển bị tổn thương trực tiếp dẫn đến tắc nghẽn đường thở phù nề, tăng tiết, ứ đọng dịch m ảnh vỡ t ế bào Ở tr ẻ nhỏ đường thở nhỏ nên trình đặc biệt nghiêm trọng [10] Adenovirus vào tế bào vật chủ hai c ch ế ph ối h ợp Đ ầu tiên, virus bám vào tế bào vật chủ cách liên kết s ợi fiber v ới thụ thể tế bào chủ Các protein fiber có nhánh: đuôi Nterminal tương tác với phân tử Penton base, miền trục trung tâm, miền hình cầu C-terminal Thụ thể bề mặt tế bào ch ủ bao gồm CD46 CAR (Coxsackievirus Adenovirus Receptor) CD46 ho ạt động thụ thể đặc hiệu nhóm adenovirus type B, CAR thụ thể tất type huyết khác Các ph ức h ệ phù hợp mô (major histocompatibility complex - MHC) dư lượng axit sialic đóng góp vào giai đoạn Hình 1.2: Q trình bám dính adenovirus lên tế bào vật ch ủ Nguồn: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3185752 Sau bám dính, pepton base adenovirus t ương tác v ới αv intergrin đồng thụ thể bề mặt tế bào chủ Sự tương tác hoạt hóa phản ứng trùng hợp actin, dẫn đến trình nội th ực bào, adenovirus dược đưa vào tế bào vật chủ qua lõm áo màng (túi clathrin) [11] 10 Hình 1.3: Quá trình nhân lên adenovirus té bào vật chủ Nguồn: Mary M Y and Chor W S (2010) Anti-Viral Drugs for Human Adenoviruses Pharmaceuticals, 3, 334 1.1.6.2 Sự nhân lên giải phóng virus Sau vào tế bào vật chủ, h ạt virus thoát kh ỏi túi nội thực bào (endosome) nhờ pH endosome thay đổi, bị v ỡ gi ải phóng nucleocapsid Vi ống gắn với hexon vận chuy ển hạt nucleocapsid vào gần lỗ màng nhân Vỏ capsid bị phân gi ải, DNA giải phóng vào nhân qua lỗ màng nhân, thực q trình biểu gen (gen expression): nhân đơi, phiên mã, dịch mã Sau tổng h ợp thành phần virus để thực việc lắp ráp tạo thành h ạt virus hoàn chỉnh Sau hình thành, hạt virus hồn chỉnh ngoài, gây vỡ tế bào chủ lây nhiễm cho tế bào khác [11] 43 Bảng 3.28 Giá trị sốt viêm phổi adv Sốt Nhóm n % Nhóm n % p Có sốt Khơng sốt Tổng 3.4.3.1.2 Dấu hiệu bỏ bú viêm phổi adv Bảng 3.29 Dấu hiệu bỏ bú viêm phổi adv Thân nhiệt Nhóm n % Nhóm n % p Có bỏ bú Khơng hạ bỏ bú Tổng Bảng 3.30 Dấu hiệu chướng bụng viêm phổi adv Chướng bụng Nhóm n % Nhóm n % p Có chướng bụng Khơng chướng bụng Tổng Bảng 3.31 Dấu hiệu nhịp tim nhanh viêm phổi adv Nhịp tim Nhóm n % Nhóm n % p Nhịp tim nhanh Nhịp tim khơng nhanh Tổng 3.4.3.2 Tình trạng thần kinh viêm phổi adv Bảng 3.32 Dấu hiệu li bì viêm phổi adv Dấu hiệu thần kinh Có li bì Khơng li bì Tổng Nhóm n % Nhóm n % p 44 Bảng 3.33 Dấu hiệu kích thích viêm phổi adv Dấu hiệu thần kinh Nhóm n % Nhóm n % p Có kích thích Khơng kích thích Tổng Bảng 3.34.Giá trị dấu hiệu co giật viêm phổi adv Co giật Có co giật Khơng co giật Tổng Nhóm n % Nhóm n % p 45 3.4.3.3 Dấu hiệu hơ hấp Bảng 3.35.Gía trị thở nhanh>70 lần/phút viêm phổi adv Nhịp thở Nhóm n % Nhóm n % p >70 lần/phút ≤70 lần/phút Tổng Bảng 3.36 Gía trị dấu hiệu co rút lồng ngực viêm phổi adv Co rút lồng ngực Nhóm n % Nhóm n % p Có co rút lồng ngực không co rút lồng ngực Tổng Bảng 3.37 Gía trị dấu hiệu thở rên viêm phổi adv Thở rên Nhóm n % Nhóm n % p Có thở rên Khơngthở rên Tổng Bảng 3.38Gía trị dấu hiệu thở rên viêm phổi adv Tím tái Nhóm n % Nhóm n % p Có tím tái Khơngtím tái Tổng 3.4.4Một số dấu hiệu lâm sàng có giá trị tiên lượng viêm phổi nặng ADV 3.4.4.1 Các yếu tố xét nghiệm huyết học: Bảng 3.39Gía trị thiếu máu viêm phổi adv Huyết sác tố Dưới 110g/l Nhóm n % Nhóm n % p 46 Trên 110g/l Tổng Bảng 3.40Gía trị số lượng bạch cầu tăng viêm phổi adv Số lượng bạch cầu Nhóm n % Nhóm n % p Trên 10 000mm³ Dưới 10 000mm³ Tổng 3.4.4.2 Mức độ giảm oxy máu viêm phổi adv: Bảng 3.41Gía trị số lượng bạch cầu tăng viêm phổi adv Độ bão hóa oxy(SpO2) Dưới 95% Trên 95% Tổng Nhóm n % Nhóm n % p 47 3.4.4.3 Các xét nghiệm sinh hóa viêm phổi adv: Bảng 3.42Gía trị đường máu viêm phổi adv Đường máu(mmol/l) Nhóm n % Nhóm n % p Dưới 3,5 Trên 3,5 Tổng Bảng 3.43Gía trị protein máu viêm phổi adv Protein máu(g/l) Nhóm n % Nhóm n % p Dưới 60 Trên 60 Tổng Bảng 3.44Gía trị protein C phản ứng viêm phổi adv CRP(mg/l) Nhóm n % Nhóm n % p