BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH THỊ NGA ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA TOCILIZUMAB LÊN TÌNH TRẠNG CÁC BỆNH LÝ PHỐI HỢP Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH THỊ NGA ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA TOCILIZUMAB LÊN TÌNH TRẠNG CÁC BỆNH LÝ PHỐI HỢP Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: 60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học PGS.TS Nguyễn Văn Hùng HÀ NỘI – 2018 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR : American college of Rheumatology - Hội Thấp khớp học Mỹ ACD : Anemia of chronic disease - Thiếu máu viêm mạn tính ALT : Alanineaminotransferase AST : Aspartat aminotranferase Anti-CCP : Anti-cyclic citrullinated peptide antibody Kháng thể kháng CCP BMD : Bone mineral density - Mật độ khoáng chất xương BMI : Body mass index - Chỉ số khối thể CRP : C-reaction protein - Protein phản ứng C DAS : Disease activity scores - Điểm mức độ hoạt động bệnh DMARDs : Disease Modyfing Antirheumatic Drugs Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm ĐTĐ : Đái tháo đường ESR : Erythrocyte sedimentation rate - Tốc độ máu lắng hồng cầu EULAR : European League Against Rheumatism Liên đoàn chống thấp Châu Âu FDA : U.S Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ HAQ : Health Assessment Questionnaire Bộ câu hỏi đánh giá sức khoẻ Hb : Hemoglobin Hct : Hematocrite HCL : Hồng cầu lưới HDL-C : High density lipoprotein cholesterol - Cholesterol tỷ trọng cao HLA : Human leukocyte antigen - Kháng nguyên bạch cầu người IL-1 : Interleukin-1 IL-6 : Interleukin-6 IL-17 : Interleukin-17 LDL-C : Low density lipoprotein cholelsterol - Cholesterol tỷ trọng thấp MCV : Thể tích hồng cầu NHC : Nguyên hồng cầu NCEP - ATP III : Third report of the national cholesterol education program - Adult treatment panel NSAIDs : Nonsteroid anti - imflammatory drugs RF : Rheumatoid factor - Yếu tố dạng thấp RLLM : Rối loạn lipid máu TC : Total cholesterol - Cholesterol toàn phần TG : Triglycerid THA : Tăng huyết áp TNF : Tumor necrosis factor SJC : Swollen joint count - Số khớp sưng STC : Tender joint count - Số khớp cứng VKDT : Viêm khớp dạng thấp VAS : Visual Analogue Scale - Thang điểm đánh giá mức độ đau WHO : World Health Organization - Tổ chức Y tế Thế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Viêm khớp dạng thấp 1.1.1 Khái niệm .3 1.1.2 Nguyên nhân 1.1.3 Triệu chứng lâm sàng .5 1.1.4 Triệu chứng xét nghiệm 1.1.5 Hình ảnh Xquang 1.1.6 Chẩn đoán xác định bệnh .8 1.1.7 Chẩn đoán giai đoạn bệnh theo Xquang 10 1.1.8 Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển VKDT .11 1.1.9 Các phương pháp điều trị .12 1.2 Các bệnh phối hợp 17 1.2.1 Loãng xương 18 1.2.2 Thiếu máu 19 1.2.3 Tăng huyết áp .20 1.2.4 Đái tháo đường .22 1.2.5 Rối loạn lipid máu 22 1.2.6 Các bệnh khác 24 1.3 Tình hình nghiên cứu Việt Nam giới .24 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Đối tượng 26 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 26 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .26 2.1.3 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ bệnh .27 2.1.4 Tiêu chuẩn đánh giá bệnh phối hợp .28 2.2 Phương pháp nghiên cứu 32 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 32 2.2.2 Cỡ mẫu 32 2.2.3 Sơ đồ nghiên cứu 32 2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu .33 2.2.5 Xử lý số liệu 33 2.2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 33 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 35 3.2 Tình trạng bệnh lý phối hợp bệnh nhân VKDT 37 3.3 Đánh giá tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 44 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 50 4.1 Đặc điểm chung hai nhóm bệnh nhân nghiên cứu .50 4.2 Tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 51 4.3 Tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 53 4.3.1 Tình trạng thiếu máu 53 4.3.2 Tình trạng tăng huyết áp 54 4.3.3 Tình trạng lỗng xương bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 54 4.3.4 Tình trạng rối loạn lipid máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .55 4.3.5 Tình trạng đái tháo đường bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 56 KẾT LUẬN 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Đặc điểm chung nhóm đối tượng trước thời điểm bắt đầu nghiên cứu 35 Bảng 3.2: Tỷ lệ thiếu máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 38 Bảng 3.3: Tỷ lệ loãng xương bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 39 Bảng 3.4: Tỷ lệ đái tháo đường bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 41 Bảng 3.5: Tỷ lệ rối loạn lipid máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp .41 Bảng 3.6: Bệnh phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thời điểm sau 24 tuần điều trị 42 Bảng 3.7: Khả mắc bệnh phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 44 Bảng 3.8 Tác động Tocilizumab lên tình trạng rối loạn lipid máu sau 24 tuần điều trị 45 Bảng 3.9 Tác động Tocilizumab lên tình trạng thiếu máu sau 24 tuần điều trị 46 Bảng 3.10 Tác động Tocilizumab lên tình trạng tăng huyết áp sau 24 tuần điều trị .47 Bảng 3.11 Tác động Tocilizumab lên tình trạng đường máu sau 24 tuần điều trị .48 Bảng 3.12 Tác động tocilizumab lên tình trạng rối loạn lỗng xương sau 24 tuần điều trị 49 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh theo số DAS 28 CRP sau 24 tuần điều trị 36 Biểu đồ 3.2: Bệnh phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thời điểm bắt đầu nghiên cứu .37 Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ tăng huyết áp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thời điểm bắt đầu nghiên cứu sau 24 tuần điều trị .40 Biểu đồ 3.4: Số lượng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thời điểm bắt đầu nghiên cứu .43 Biểu đồ 3.5: Số lượng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần điều trị 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh tự miễn thường gặp với tổn thương chủ yếu màng hoạt dịch khớp, để lại di chứng gây ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống người bệnh Bệnh có tính hệ thống ngồi biểu khớp biểu phổi, hạt da, viêm màng tim, bệnh lý thần kinh ngoại vi, viêm mao mạch bất thường huyết học Tại Hoa Kỳ ước tính khoảng 0,5 - 1% dân số mắc viêm khớp dạng thấp nữ giới có tỷ lệ mắc cao gấp lần nam giới [1] Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số chiếm 20% số bệnh khớp [2],[3] Viêm khớp dạng thấp làm tăng nguy tử vong tình trạng khuyết tật tiến triển Điều làm ảnh hưởng đến kinh tế xã hội, suất lao động, giảm hoạt động sống đồng thời làm tăng nhu cầu sử dụng dịch vụ chăm sóc y tế [4] Trong nghiên cứu viêm khớp dạng thấp có 58% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phối hợp, khoảng 25% số bệnh nhân có từ bệnh phối hợp trở lên [5] Sự xuất bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp làm ảnh hưởng đến chất lượng sống làm thay đổi diễn tiến, tiên lượng gây khó khăn điều trị Bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp có bệnh phối hợp góp phần làm rút ngắn thời gian sống [6] Việc điều trị viêm khớp dạng thấp kịp thời góp phần kiểm sốt tốt tình trạng bệnh phối hợp ngược lại số lượng bệnh phối hợp ảnh hưởng tới thuyên giảm VKDT [7] Các lựa chọn cho điều trị VKDT tăng đáng kể năm gần với phát triển phương pháp điều trị sinh học Việc sử dụng liệu pháp sinh học dẫn đến nhanh chóng đạt thuyên giảm bệnh, làm chậm tiến triển tổn thương xương khớp Xquang làm giảm tình trạng khuyết tật Ngoài thuốc sinh học chứng minh cải thiện suất lao động chất lượng sống [4] Nồng độ Interleukin-6 (IL-6) tăng cao huyết dịch khớp bệnh nhân IL-6 cytokines tham gia vào tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp dẫn tới đời tocilizumab Tocilizumab kháng thể đơn dòng IgG1 tái tổ hợp kết hợp với thụ thể IL-6 (IL-6R) ngăn chặn truyền dẫn tín hiệu qua trung gian IL-6 [8] Ở Việt Nam có nhiều cơng trình nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị Tocilizumab bệnh nhân VKDT Trong nghiên cứu có đề cập đến vài bệnh phối hợp theo dõi điều trị tocilizumab chưa thật rõ ràng.Và để có nhìn cụ thể vấn đề em tiến hành thực đề tài: “Đánh giá tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp” với mục tiêu: Khảo sát tỷ lệ bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Đánh giá tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh lý phối hợp 52 (p < 0.05) Kết tương tự với nghiên cứu Nguyễn Thị Mến cộng [70] Tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Trong nghiên cứu có 63% BN có nhiều bệnh phối hợp thời điểm bắt đầu nghiên cứu Trong phổ biến là: thiếu máu (68%); rối loạn lipid máu (31.8%); loãng xương (38.2%); tăng huyết áp (26%); đái tháo đường (10%) Nhóm điều trị tocilizumab kết hợp với methorexate thời điểm sau 24 tuần điều trị có 55.82% BN kèm theo bệnh phối hợp 23.26% BN có nhiều bệnh phối hợp Kết tương tự với nghiên cứu K Hyrich cộng 58% Bn có bệnh phối hợp 25% BN có từ bệnh phối hợp trở lên [5] Trong nhóm methotrexate kết hợp với hydroxylchloroquine có 86.49% BN có bệnh phối hợp Từ biểu đồ ta thấy thời điểm bắt đầu nghiên cứu, số lượng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp khơng có khác biệt nhóm (p > 0.05), sau 24 tuần điều trị số lượng bệnh phối hợp nhóm methotrexate kết hợp hydroxylchloroquine cao so với nhóm tocilizumab kết hợp methotrexate, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0.05 Trong nghiên cứu tỷ lệ thiếu máu chung bệnh nhân VKDT 42%, nhóm nghiên cứu 41.86% nhóm chứng 42.11% Điều tương tự với Goyal R cộng (2008) cho kết thiếu máu bệnh nhân VKDT 50.5% Tuy nhiên tỷ lệ thiếu máu chênh lệch nhiều theo tác giả Nguyễn Vĩnh Ngọc (2004) 88.1% Điều bệnh nhân giai đoạn hoạt động bệnh khác nhau, chế độ điều trị vấn đề dinh dưỡng theo giai đoạn Theo bảng 3.2, thời điểm 53 trước điều trị tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu nhẹ trung bình nhóm nghiên cứu 25.58%; 16.28% nhóm chứng 26.32%; 15.79% Sau 24 tuần điều trị mức độ thiếu máu nhẹ trung bình nhóm nghiên cứu giảm rõ rệt với tỷ lệ 6.98% 6.98% có ý nghĩa thống kê với p < 0.05 Trong mức độ thiếu máu thời điểm trước trước sau điều trị nhóm chứng khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p>0.05) Trong bảng 3.5 nhận thấy: nhóm methotrexate kết hợp hydroxylchoroquine tỷ lệ bệnh nhân mức lipid máu giới hạn cao giảm xuống từ 31.2% xuống 18.75%, bệnh nhân có mức lipid máu bình thường tăng lên từ 43.75% lên 56.25% có ý nghĩa thống kê với p < 0.05, nhóm tocilizumab kết hợp methotrexate mức độ rối loạn lipid máu cao từ 21.43% lên 35.71%, nhiên thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0.05) Theo bảng 3.3, tỷ lệ BN VKDT có giảm mật độ xương lỗng xương nhóm chứng tăng lên rõ lệt từ 20% 32% lên 32% 60% (p < 0.05) nhóm nghiên cứu tỷ lệ lỗng xương thời điểm trước sau 24 tuần điều trị thay đổi khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0.05 Trong nhóm điều trị methotrexat kết hợp với hydroxylchloroquine tỷ lệ bệnh nhân tăng huyết áp tăng lên rõ rệt sau 24 tuần theo dõi (p < 0.05) Trong nhóm điều trị tocilizumab kết hợp với methotrexate tỷ lệ bệnh nhân tăng huyết áp trước sau 24 tuần điều trị không khác biệt (p > 0.05) Sau 24 tuần điều trị tỷ lệ bệnh nhân VKDT có tăng huyết áp nhóm nghiên cứu nhóm chứng là: 27.9% 36.84% khơng có khác nhóm (p > 0.05) Tuy nhiên, nhóm bệnh nhân tăng huyết áp nhóm sau 24 tuần điều trị nhóm tocilizumab kết hợp với methotrexate có 54 mức huyết áp trung bình trung bình 91.94±6.58 thấp so với nhóm chứng 100.35±8.35 (p < 0.05) Sau 24 tuần điều trị nhóm tocilizuamb kết hợp methotrexate có tỷ lệ bệnh nhân VKDT có tiền đái tháo đường giảm từ 27.91% xuống 6.98 % (p < 0.05) Trong nhóm methotrexat kết hợp hydroxylchloroquine tỷ lệ giảm từ 28.95% xuống 18.42% khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0.05) Tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Theo bảng 3.7 nhóm điều trị methotrexate kết hợp với hydroxylchloroquine ta thấy có khả mắc bệnh thiếu máu, loãng xương, tăng huyết áp, đái tháo đường rối loạn lipid máu cao so với nhóm điều trị methotrexate kết hợp hydroxylchloroquine 4.48; 3.43; 1.51; 0.89 0.6 lần Tình trạng thiếu máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Sau 24 tuần điều trị bệnh nhân VKDT có thiếu máu lượng hemoglobin tăng lên trung bình nhóm nghiên cứu 10.07 ± 13.56 (g/l) cao so với nhóm chứng 0.42 ± 15.42 (g/l) (p < 0.05).Trong số BN này, nhóm chứng có hàm lượng thuốc điều trị corticoid methotrexat trung bình hàng ngày cao so với nhóm nghiên cứu (p < 0.05) Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, liều corticoid trung bình nhóm khơng có khác biệt (p > 0.05) Tuy nhiên, sau 24 tuần điều trị, liều corticoid trung bình nhóm điều trị tocilizumab kết hợp với methotrexate 2.23 ± 2.69 mg/ngày thấp so với nhóm điều trị methtrexate kết hợp với hydroxylchloroquine 6.11 ± 5.49 mg/ngày Methotrexate chất kháng chuyển hóa, ức chế sinh tổng hợp ADA Do methotrexate có cấu trúc tương tự 55 acid folic nên gây tranh chấp với vị trí hoạt động acid folic nên ngun nhân đóng góp thêm vào tình trạng thiếu máu bệnh nhân VKDT Đặc điểm thiếu máu bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu máu viêm Chính thế, số bilan viêm máu lắng 1h trung bình CRPhs trung bình nhóm bệnh nhân điều trị tocilizumab kết hợp với methotrexate thấp so với nhóm điều trị methotrexate hydroxylchloroquine với p < 0.05 Ngoài nhóm bệnh nhân điều trị tocilizumab kết hợp với methotrexate có mức độ hoạt động bệnh DAS 28 crp trung bình thấp so với nhóm methotrexate kết hợp hydroxylchloroquine (p < 0.05) Tình trạng tăng huyết áp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Sau 24 tuần điều trị số bệnh nhân VKDT có tăng huyết áp nhóm nghiên cứu có mức độ huyết áp trung bình trung bình 91.94 ± 6.58 (mmHg) thấp so với nhóm chứng 100.35 ± 8.35 (mmHg) với p < 0.05 Điều nhóm bệnh nhân điều trị tocilizumab kết hợp với methtrexate có sơ DAS 28 crp trung bình đồng thời liều corticoid trung bình số DAS 28 crp trung bình thấp so với nhóm điều trị methotrexate kết hợp hydroxylchloroquine (p < 0.05) nên huyết áp bệnh nhân tăng huyết áp nhóm nghiên cứu kiểm sốt tốt so với nhóm chứng Tình trạng lỗng xương bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Trong nhóm bệnh nhân VKDT bị loãng xương, tỷ lệ loãng xương nhóm nghiên cứu thấp nhóm chứng (p < 0.05) Thêm vào nhóm điều trị tocilizumab kết hợp methotrexate có lượng corticoid hàng ngày trung bình số DAS 28 crp trung bình giảm rõ rệt so với nhóm điều trị 56 methotrexate kết hợp hydroxylchloroquine (p < 0.05) Trong số bilan viêm khơng có khác biệt nhóm (p > 0.05) Điều chứng tỏ tình trạng loãng xương bệnh nhân viêm khớp dạng thấp liên quan đến trình viêm, mà liên quan chủ yếu đến liều lượng corticoid dùng hàng ngày Có thể nhóm điều trị tocilizumab kết hợp với methotrexat bệnh nhân có mức độ hoạt động bệnh giảm đồng thời với giảm lượng corticoid nhóm điều trị methotrexate kết hợp với hydroxycholoroquin mức độ hoạt động bệnh giảm chậm nên lượng corticoid mà bệnh nhân dùng cao Theo J Bone miner Research: glucocorticoid tăng tái hấp thu xương, làm giảm hấp thu canxi ruột thận làm tăng tiết canxi Các nguy loãng xương, gãy xương báo cáo với liều prednisolon 2.5 – 7.5mg (dùng hàng ngày) tương đương với liều [71] Tình trạng rối loạn lipid máu bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Trong nhóm bệnh nhân VKDT có rối loạn lilid máu có số DAS 28 crp trung bình máu lắng 1h trung bình nhóm chứng cao so với nhóm nghiên cứu (p < 0.05) Trong hàm lượng corticoid hàng ngày trung bình số CRPhs trung bình khơng có khác nhóm (p > 0.05) Điều cho thấy nhóm điều trị tocilizumab kết hợp với methtrexat kiểm sốt q trình viêm mức độ nặng bệnh nhóm bệnh nhân có tình trạng rối loạn lipid máu cao so với nhóm điều trị methotrexate kết hợp với hydroxylchloroquin Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, IL-6 đóng vai trò quan trọng q trình viêm đồng thời làm giảm nồng độ lipid lưu hành máu Khi tình nguyện viên khỏe mạnh bình thường sử dụng IL-6 vòng 24h cho thấy 57 nồng độ cholesterol, apolipoprotein B triglyceride giảm Cơ chế xác mà IL-6 gây thay đổi chưa biết Tuy nhiên, IL-6 ảnh hưởng đến q trình chuyển hóa lipid cách kích thích tổng hợp acid béo gan mô mỡ phân giải lipid[72] Ở nhóm nghiên cứu, bệnh nhân điều trị tocilizumab thuốc ức chế IL-6 làm khả giảm hoạt tính lipoprotein lipase mô mỡ nên gây tăng nồng độ cholesterol tồn phần Tình trạng đái tháo đường bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Trong số bệnh nhân VKDT có tiền đái tháo đường đái tháo đường nhóm nghiên cứu có 60% BN trở mức glucose bình thường, 13.33% BN mức tiền đái tháo đường, 26.67% BN đái tháo đường thực sự, nhóm chứng tỷ lệ 61.54%; 23.08%; 15.38% Trong nhóm chứng bệnh nhân có số DAS 28 crp cao so với nhóm nghiên cứu liều corticoid trung bình nhóm chứng cao nên nhóm chứng có tỷ lệ bệnh nhân tiền đái tháo đường cao so với nhóm nghiên cứu khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Điềunày nghiên cứu mẫu chưa đủ lớn 58 KẾT LUẬN Tỷ lệ bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Qua nghiên cứu 81 bệnh nhân VKDT điều trị khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai thu kết quả: - Có 63% BN có từ bệnh phối hợp trở lên thời điểm bắt đầu nghiên cứu Trong phổ biến là: thiếu máu (68%); rối loạn lipid máu (31.8%); loãng xương (38.2%); tăng huyết áp (26%); đái tháo đường (10%) - Nhóm điều trị tocilizumab kết hợp với methorexate thời điểm sau 24 tuần điều trị có 55.82% BN kèm theo bệnh phối hợp 23.26% BN có nhiều bệnh phối hợp - Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, số lượng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp khơng có khác biệt nhóm, sau 24 tuần điều trị số lượng bệnh phối hợp nhóm methotrexate kết hợp hydroxylchloroquine cao so với nhóm tocilizumab kết hợp methotrexate Tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp - Nhóm điều trị methotrexate kết hợp với hydroxylchloroquine ta thấy có khả mắc bệnh thiếu máu, loãng xương, tăng huyết áp, đái tháo đường rối loạn lipid máu cao so với nhóm điều trị methotrexate kết hợp hydroxylchloroquine 4.48; 3.43; 1.51; 0.89 0.6 lần - Đặc điểm thiếu máu bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu máu viêm Các số bilan viêm máu lắng 1h trung bình CRPhs trung bình nhóm bệnh nhân điều trị tocilizumab kết hợp với methotrexate thấp so với nhóm điều trị methotrexate hydroxylchloroquine 59 - Ở nhóm nghiên cứu, bệnh nhân điều trị tocilizumab thuốc ức chế IL-6 làm khả giảm hoạt tính lipoprotein lipase mô mỡ nên gây tăng nồng độ cholesterol toàn phần - Tocilizumab làm giảm mức độ hoạt động bệnh, số bilan viêm qua làm giảm liều corticoid trung bình qua làm hạn chế tác dụng không mong muốn cortioid giúp kiểm sốt huyết áp, đường máu tình trạng lỗng xương bệnh nhân dùng corticoid liều cao kéo dài TÀI LIỆU THAM KHẢO (2013) The United States center for disease control and Prevention Rheumatoid arthritis Nguyễn Thị Ngọc Lan (2012) Viêm khớp dạng thấp Bệnh học xương khớp nội khoa, Nhà xuất giáo dục Việt Nam, 9-33 Ngô Quý Châu, Nguyễn Đạt Anh cộng (2012) Bệnh học nội khoa, Nhà xuất y học, Hà Nội, K Morsley, T Kilner A Steuer (2015) Biologics Prescribing for Rheumatoid Arthritis in Older Patients: A Single-Center Retrospective Cross-Sectional Study Rheumatol Ther, (2), 165-172 K Hyrich, D Symmons, K Watson et al (2006) Baseline comorbidity levels in biologic and standard DMARD treated patients with rheumatoid arthritis: results from a national patient register Ann Rheum Dis, 65 (7), 895-898 M Dougados, M Soubrier, A Antunez et al (2014) Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross-sectional study (COMORA) Ann Rheum Dis, 73 (1), 62-68 V K Ranganath, P Maranian, D A Elashoff et al (2013) Comorbidities are associated with poorer outcomes in community patients with rheumatoid arthritis Rheumatology (Oxford), 52 (10), 1809-1817 T Tanaka, A Ogata, M Narazaki (2010) Tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis Expert Rev Clin Immunol, (6), 843-854 Trần Ngọc Ân Nguyễn Thị Ngọc Lan (2013) Viêm khớp dạng thấp Phác đồ chẩn đoán điều trị bệnh xương khớp thường gặp, Nhà xuất Giáo dục Việt Nam, 9-20 10 N Q Anh Ngô Quý Châu (2011) Viêm khớp dạng thấp Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh nội khoa, Nhà xuất Y học, 609-613 11 M A P a S J McPhee (2013) Rheumatoid arthritis Current medical Diagnosis and treatment, Mc Graw Hill, 826-831 12 L Fugger, A Svejgaard (2000) Association of MHC and rheumatoid arthritis HLA-DR4 and rheumatoid arthritis: studies in mice and men Arthritis Res, (3), 208-211 13 W V Epstein (1996) Expectation bias in rheumatoid arthritis clinical trials The anti-CD4 monoclonal antibody experience Arthritis Rheum, 39 (11), 1773-1780 14 Nguyễn Ngọc Châu, Nguyễn Đăng Dũng cộng (2006) Sự thay đổi số lượng tế bào miễn dịch bệnh nhân VKDT Tạp chí Y học Việt Nam, 318 (1), 14-22 15 D E Furst, P Emery (2014) Rheumatoid arthritis pathophysiology: update on emerging cytokine and cytokine-associated cell targets Rheumatology (Oxford), 53 (9), 1560-1569 16 Maxine A Papadakis, S J McPhee (2015) Rheumatoid arthritis, Mc Graw Hill, 17 M Feldmann, F M Brennan, R Maini (1998) Cytokines in autoimmune disorders Int Rev Immunol, 17 (1-4), 217-228 18 J C Edwards, L Szczepanski, J Szechinski cộng (2004) Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis N Engl J Med, 350 (25), 2572-2581 19 Anthony S Fauci MD (2010) Rheumatoid arthritis Harrison's Rheumatology, Mc Graw Hill Medical, 82-89 20 Y Zhang, Y Li, T T Lv cộng (2015) Elevated circulating Th17 and follicular helper CD4(+) T cells in patients with rheumatoid arthritis APMIS, 123 (8), 659-666 21 W P Arend (1991) Interleukin receptor antagonist A new member of the interleukin family J Clin Invest, 88 (5), 1445-1451 22 F C Arnett, S M Edworthy, D A Bloch et al (1988) The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis Arthritis Rheum, 31 (3), 315-324 23 J Kay, K S Upchurch (2012) ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification criteria Rheumatology (Oxford), 51 Suppl 6, vi5-9 24 Trần Ngọc Ân (2009) Viêm khớp dạng thấp Bệnh thấp khớp, Nhà xuất Y học Việt Nam, Hà Nội, 25 J Fransen, P L van Riel (2009) The Disease Activity Score and the EULAR response criteria Rheum Dis Clin North Am, 35 (4), 745-757, vii-viii 26 Các môn Nội (2007) Điều trị viêm khớp dạng thấp Điều trị học nội khoa, Nhà xuất Y học Việt Nam, Hà Nội, 1, 247-278 27 Harris E.D (1993) Etiology and pathogenersis of rheumatoid arthitis Rheumatoid arthritis, Textbook of Rheumatology, 1, 833 - 873 28 K Bendtzen, M B Hansen, C Ross et al (1995) Cytokines and autoantibodies to cytokines STEM CELLS, 13 (3), 206-222 29 K Venkateswarlu (2012) Vitex negundo: Medicinal Values, Biological Activities, Toxicity Studies and Phytopharmacological Actions Sri Lakshmi Narasimha of Pharmacy, Chittoor – 517132, AP, India, 123-132 30 E M Vital, P Emery (2006) Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis Ther Clin Risk Manag, (4), 365-375 31 A J Swaak, A van Rooyen, E Nieuwenhuis et al (1988) Interleukin-6 (IL-6) in synovial fluid and serum of patients with rheumatic diseases Scand J Rheumatol, 17 (6), 469-474 32 T Hirano (1998) Interleukin and its receptor: ten years later Int Rev Immunol, 16 (3-4), 249-284 33 Đ H Hoa (2012) Ức chế thụ thể interleukin-6: Hướng tiếp cận điều trị viêm khớp dạng thấp Tạp chí Y học Việt Nam, (397), 30-35 34 P P Tak, J R Kalden (2011) Advances in rheumatology: new targeted therapeutics Arthritis Res Ther, 13 Suppl 1, S5 35 N Đ Khoa (2009) Tác nhân sinh học - Lựa chọn điều trị VKDT số bệnh lý tự miễn khác Hội nghị khoa học toàn quốc lần thứ VIII, Hội thấp khớp học Việt Nam, Nội khoa, 4, 7-11 36 Nguyễn Đăng Dũng, Lê Văn Đông Phạm Mạnh Hùng (2011) Miễn dịch học điều trị viêm khớp dạng thấp Tạp chí thơng tin Y Dược, Bộ Y tế, 2-7 37 M C Genovese, J D McKay, E L Nasonov et al (2008) Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study Arthritis Rheum, 58 (10), 2968-2980 38 R N Maini, P C Taylor, J Szechinski et al (2006) Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate Arthritis Rheum, 54 (9), 2817-2829 39 S H Norris (1990) Surgery for the rheumatoid wrist and hand Ann Rheum Dis, 49 Suppl 2, 863-870 40 L Innala, C Sjoberg, B Moller et al (2016) Co-morbidity in patients with early rheumatoid arthritis - inflammation matters Arthritis Res Ther, 18, 33 41 H Jeong, S Y Baek, S W Kim et al (2017) Comorbidities of rheumatoid arthritis: Results from the Korean National Health and Nutrition Examination Survey PLoS One, 12 (4), e0176260 42 N Đ Hiệp (2014) Một số bệnh lý phối hợp thường gặp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Luận văn tốt nghiệp bác sĩ y khoa, Trường Đại học Y Hà Nội 43 M C Lodder, Z de Jong, P J Kostense et al (2004) Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: relation between disease severity and low bone mineral density Ann Rheum Dis, 63 (12), 15761580 44 Nguyễn Thế Khanh P T Dương (1990) Hóa nghiệm sử dụng lâm sàng Nhà xuất Y học Hà Nội, 38 45 A Swaak (2006) Anemia of chronic disease in patients with rheumatoid arthritis: aspects of prevalence, outcome, diagnosis, and the effect of treatment on disease activity J Rheumatol, 33 (8), 1467-1468 46 A Wilson, H T Yu, L T Goodnough et al (2004) Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature Am J Med, 116 Suppl 7A, 50S-57S 47 F Wolfe, K Michaud (2006) Anemia and renal function in patients with rheumatoid arthritis J Rheumatol, 33 (8), 1516-1522 48 H R Peeters, M Jongen-Lavrencic, A N Raja et al (1996) Course and characteristics of anaemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset Ann Rheum Dis, 55 (3), 162-168 49 G Weiss, L T Goodnough (2005) Anemia of chronic disease N Engl J Med, 352 (10), 1011-1023 50 C Han, M U Rahman, M K Doyle et al (2007) Association of anemia and physical disability among patients with rheumatoid arthritis J Rheumatol, 34 (11), 2177-2182 51 Borah D J., F Iqbal (2007) Anemia in recent onset rheumatoid arthritis JK Scientce, 9, pp,119-122 52 R S Rothwell, P Davis (1981) Relationship between serum ferritin, anemia, and disease activity in acute and chronic rheumatoid arthritis Rheumatol Int, (2), 65-67 53 G Vreugdenhil, A W Wognum, H G van Eijk et al (1990) Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin B12, and folic acid deficiency, and erythropoietin responsiveness Ann Rheum Dis, 49 (2), 93-98 54 F J Baillie, A E Morrison, I Fergus (2003) Soluble transferrin receptor: a discriminating assay for iron deficiency Clin Lab Haematol, 25 (6), 353-357 55 H N T Dương (2005) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân tuổi trưởng thành thiếu máu hồng cầu nhỏ Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 56 D Davis, P J Charles, A Potter et al (1997) Anaemia of chronic disease in rheumatoid arthritis: in vivo effects of tumour necrosis factor alpha blockade Br J Rheumatol, 36 (9), 950-956 57 P V Voulgari, G Kolios, G K Papadopoulos et al (1999) Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis Clin Immunol, 92 (2), 153-160 58 C Nikolaisen, Y Figenschau, J C Nossent (2008) Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6-mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality J Rheumatol, 35 (3), 380-386 59 J P Kaltwasser, U Kessler, R Gottschalk et al (2001) Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis J Rheumatol, 28 (11), 2430-2436 60 V P van Halm, M J Peters, A E Voskuyl et al (2009) Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation Ann Rheum Dis, 68 (9), 1395-1400 61 WHO (2002) Chapter 4: Quantifying selected major risks to health The world health Report - Reducing risks, Promoting Healthy Life, 62 T Đ H Y H N Bộ mơn hóa sinh (2001) Chuyển hóa lipid, Nhà xuất y học, 63 K Bengtsson, L T Jacobsson, B Rydberg et al (2016) Comparisons between comorbid conditions and health care consumption in rheumatoid arthritis patients with or without biological disease-modifying antirheumatic drugs: a register-based study BMC Musculoskelet Disord, 17 (1), 499 64 T T M Hoa (2012) Đánh giá kết điều trị tocilizumab (actemra) bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Tạp chí nghiên cứu Y học, 80 (3), 22-26 65 Đ V C Nguyễn Huy Thông, Nguyễn Minh Núi, Nguyễn Ngọc Châu, Nguyễn Phi Nga (2015) Bước đầu đánh giá kết điều trị tocilizumab bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đáp ứng không đầy đủ với methotrexat bệnh viện quân y 103 Tạp chí Y-Dược học quân sự, 1, 69-74 66 N L Việt (2003) Rối loạn Lipid máu Thực hành bệnh tim mạch, Nhà xuất Y học, 85 - 95 67 E National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection A Treatment of High Blood Cholesterol in (2002) Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report Circulation, 106 (25), 3143-3421 68 L T Liễu (2008) Nghiên cứu giai đoạn phát triển bệnh viêm khớp dạng thấp qua lâm sàng siêu âm khớp cổ tay, Trường Đại Học Y Hà Nội, 69 N T P T Bùi Đức Mạnh (2018) Đánh giá tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp hai số DAS28CRP DAS28ESR Y học lâm sàng, 102, 31-35 70 T T M H Nguyễn Thị Mến, Bùi Hải Bình (2017) Đánh giá kết điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần tocilizumab Tạp chí Nội Khoa, Số đặc biệt, 61-69 71 (Jan 2001) Journal of Bone and mineral Research, (16 (1)), 101-112 72 N T N Lan (2018) Vai trò interleukin chế bệnh sinh bệnh viêm khớp dạng thấp hiệu thuốc ức chế interleukin Tocilizumab điều trị bệnh Tạp chí Nội Khoa, 21-25 ... tài: Đánh giá tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp với mục tiêu: Khảo sát tỷ lệ bệnh lý phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Đánh giá tác động tocilizumab. .. cứu .50 4.2 Tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 51 4.3 Tác động tocilizumab lên tình trạng bệnh phối hợp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 53 4.3.1 Tình trạng thiếu máu...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐINH THỊ NGA ĐÁNH GIÁ TÁC ĐỘNG CỦA TOCILIZUMAB LÊN TÌNH TRẠNG CÁC BỆNH LÝ PHỐI HỢP Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Chuyên ngành: