1 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC THÁI NGUYÊN NGÔ THÚY HÀ TÊN SEMINAR: NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ CYTOKINE Ở BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU TÊN LUẬN ÁN: NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ CYTOKINE Ở BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU SEMINAR TỔNG THỂ THÁI NGUYÊN - 2017 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC THÁI NGUYÊN NGÔ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CẬN LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ CYTOKINE Ở BỆNH NHÂN VIÊM LOÉT ĐẠI TRỰC TRÀNG CHẢY MÁU Chuyên ngành: Nội tiêu hóa Mã số: 62720143 SEMINAR TỔNG THỂ HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN THỊ VÂN HỒNG PGS TS NGUYỄN TRỌNG HIẾU THÁI NGUYÊN - 2017 KÝ HIỆU VIẾT TẮT CRP CS CyA IBD IFX IL INF LDH Hb HCT HIV C-reactive protein - protein phản ứng C Cộng Cyclosporine Inflammatory bowel disease - viêm ruột mạn tính tự phát Infliximab Interleukin Interferon Lactate dehydrogenase Hemoglobin Hematocrid Human Immunodeficiency Virus infection - Hội chứng suy giảm TAC TGF Th TNF-α VLĐTTCM miễn dịch mắc phải Tacrolimus Transforming growth factor - yếu tố phát triển chuyển dạng tế bào T hỗ trợ Tumor necrosis factor alpha - yếu tố hoại tử u alpha Viêm loét đại trực tràng chảy máu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Đặc điểm dịch tễ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.1.1 Trên giới 1.1.2 Tại Việt Nam 1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 1.3 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu .10 1.4 Nồng độ số cytokine ở bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 18 1.5 Phân độ bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 22 1.6 Tiến triển biến chứng 28 1.6.1 Tiến triển .28 1.6.2 Biến chứng 28 1.7 Các nghiên cứu cytokine ở bệnh viêm loét đại trực tràng chảy máu 29 1.7.1 Trên gới 29 1.7.2 Tại Việt Nam .31 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .32 2.1 Đối tượng nghiên cứu 32 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 32 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trư 33 2.2 Nội dung nghiên cứu .33 2.2.1 Nghiên cứu lâm sàng 34 2.2.2 Nghiên cứu cận lâm sàng 34 2.2.3 Nghiên cứu miễn dịch 34 2.3 Phương pháp nghiên cứu 34 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu .34 2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu .35 2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu 42 2.5 Vật liệu nghiên cứu 43 2.6 Xử lý phân tích số liệu 42 2.7 Đạo đức nghiên cứu 43 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .46 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu .46 3.3 Mối liên quan giữa nồng đọ số cytokine huyết với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng .54 Chương IV BÀN LUẬN 63 4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu .63 4.1.1 Đặc điểm chung 63 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng .63 KẾT LUẬN 86 TÀI LIỆU THAM KHẢO .89 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các nghiên cứu tư Châu Âu tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM Bảng 1.2: Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM ở quốc gia Châu Á Bảng 1.3 Tỷ lệ giới tính độ tuổi mắc bệnh VLĐTTCM ở số nghiên cứu .5 Bảng 1.4 Biểu hiện triệu chứng lâm sàng qua nghiên cứu số tác giả Bảng 1.5 Biểu hiện mức độ bệnh qua số nghiên cứu Bảng 1.6 Tổng protein huyết điện di ở nhóm bệnh nhóm chứng 14 Bảng 1.7 Tỷ lệ mắc bệnh trung bình theo tuổi giới qua số nghiên cứu Bảng 1.8 Biểu hiện triệu chứng lâm sàng qua số nghiên cứu Bảng 1.9 Phạm vi tổn thương mức độ bệnh qua số nghiên cứu Bảng 1.10 Kết số xét nghiệm qua số nghiên cứu Bảng 1.11.Tỷ lệ hình ảnh tổn thương nội soi qua số nghiên cứu Bảng 1.12 Bảng phân loại giai đoạn theo Baron 24 Bảng 1.13 Phân loại mức độ bệnh theo Troulove Witts 25 Bảng 1.14 Phân loại mức độ theo Robert C Langan 26 Bảng 1.15 Phân loại mức độ theo Surtheland 26 Bảng 1.16 Phân loại mức độ theo Bret A Lashner .27 Bảng 1.17 Phân loại thể bệnh đánh giá mức độ theo Montreal Bảng 1.18 Phân loại mức độ hoạt động viêm mô bệnh họcError! Bookmark not defined Bảng 2.2 Phân loại giai đoạn hoạt động bệnh nội soi Baron 42 Bảng 2.3 Tiêu chuẩn đánh giá phân loại Surtheland .42 Bảng 2.4 Tiêu chuẩn phân loại mức độ bệnh Troulove Witts 43 Bảng 2.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo Nottingham năm 2000 43 Bảng 2.6 Tiêu chuẩn đánh giá phân loại hoạt động viêm theo Aduck Bảng 3.1 Phân bố nghiên cứu theo tuổi giới 46 Bảng 3.2 Tiền sử gia đình Bảng 3.3 Thời gian mắc bệnh 46 Bảng 3.4 Các biểu hiện triệu chứng lâm sàng 47 Bảng 3.5 Vị trí đau bụng Bảng 3.6 Số lần đại tiện ngày 47 Bảng 3.7 Tính chất phân Bảng 3.8 Một số triệu chứng ngồi đường tiêu hóa 48 Bảng 3.9 Đặc điểm hồng cầu, Hb HCT 48 Bảng 3.10 Đặc điểm bạch cầu, CRP, máu lắng LDH .49 Bảng 3.11 Đặc điểm kali albumin huyết 49 Bảng 3.12 Đặc điểm điện di protein huyết .53 Bảng 3.13 Đặc điểm globulin miễn dịch .53 Bảng 3.14 Nồng độ số cytokine huyết nhóm nghiên cứu (nhóm bệnh nhóm chứng) 50 Bảng 3.15 Vị trí tổn thương đại trực tràng nội soi Bảng 3.16 Hình ảnh tổn thương nội soi 50 Bảng 3.17 Phân loại giai đoạn hoạt động bệnh hình ảnh nội soi theo Baron 51 Bảng 3.18 Hình ảnh mơ bệnh học 51 Bảng 3.19 Mức độ máu (Dựa vào huyết sắt tố - Hb) 50 Bảng 3.20 Mức độ bệnh theo phân loại theo Surtheland .51 Bảng 3.21 Mức độ hoạt động viêm mô bệnh học theo Avuduk C 52 Bảng 3.22 Nồng độ số cytokine với thời gian mắc bệnh Bảng 3.23 Nồng độ số cytokine với triệu chứng lâm sàng 54 Bảng 3.24 Nồng độ số cytokine với số lần đại tiện ngày Bảng 3.25 Nồng độ số cytokine với đặc điểm hồng cầu, Hb HCT 55 Bảng 3.26 Nồng độ số cytokine với đặc điểm bạch cầu, CRP, máu lắng .59 Bảng 3.27 Nồng độ số cytokine với kali máu, albumin Bảng 3.28 Nồng độ số cytokine với phần protein điện di 60 Bảng 3.29 Nồng độ số cytokine với globulin miễn dịch 60 Bảng 3.30 Nồng độ số cytokine với giai đoạn tổn thương nội soi theo Baron 55 Bảng 3.31 Nồng độ cytokine với phân loại mức độ theo Avuduk C .55 Bảng 3.32 Nồng độ số cytokine với hình ảnh nội soi 56 Bảng 3.33 Nồng độ số cytokine theo mức độ máu 57 Bảng 3.34 Nồng độ số cytokine với mức độ bệnh theo Sutherland .57 Bảng 3.35 Nồng độ số cytokine với đặc điểm hồng cầu .62 Bảng 3.36 Nồng độ số cytokine với đặc điểm huyết sắc tố 62 Bảng 3.37 Mối tương quan giữa nồng độ số cytokine với số yếu tố .62 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm loét đại trực tràng chảy máu (VLĐTTCM) bệnh viêm mạn tính, có tính chất tự miễn, gây loét chảy máu đại trực tràng, gây tổn thương lan tỏa lớp niêm mạc niêm mạc, vị trí tổn thương chủ yếu ở trực tràng giảm dần đại tràng phải Bệnh xảy ở mọi lứa tuổi lứa tuổi thường gặp 15 - 30 hoặc gặp ở tuổi tư 50 - 70 Nguyên nhân, chế bệnh sinh hiện chưa rõ chưa có thuốc điều trị đặc hiệu chữa khỏi bệnh Diễn biến bệnh phức tạp, hay tái phát, khó điều trị để lại nhiều biến chứng dẫn đến tử vong , Trước đây, bệnh VLĐTTCM coi gặp, gần chẩn đoán ngày nhiều với bệnh cảnh lâm sàng đa dạng, phong phú tư mức độ nhẹ đến nặng, tiến triển tái phát thành tưng đợt để lại nhiều biến chứng trầm trọng chảy máu, phình đại tràng nhiễm độc, viêm phúc mạc, suy kiệt, hẹp đại tràng, thủng, K hóa…, Một số cơng trình nghiên cứu giới cho thấy ở bệnh nhân VLĐTTCM có tăng nờng độ số cytokine tiền viêm huyết thanh, tăng phản ứng tế bào bạch cầu, tế bào nội mô mạch máu số cytokine TNF-α, IL-6 IL-8 có liên quan tới mức độ bệnh Đây nguyên nhân dẫn đến hoại tử nhiễm trùng bệnh VLĐTTCM thể nặng , Trên sở những hiểu biết đó, người ta đưa hướng điều trị thông qua thử nghiệm lâm sàng sử dụng thuốc sinh học dựa chế tác động cytokine tiền viêm ức chế bạch cầu hạt tiết số yếu tố gây viêm gây phá hủy tổ chức, ức chế bạch cầu bám dính, ức chế phân tử tham gia vào phản ứng miễn dịch bước đầu thấy có khả quan , , Cytokine chất trung gian, hòa tan sản xuất tư loại tế bào riêng biệt, số cytokine có mặt máu với nồng độ thấp chỉ tồn thời gian ngắn, phát hiện tác dụng với tế bào đích tế bào bị kích thích tiết Chúng có khả kiểm sốt quan hệ tế bào phản ứng miễn dịch, tạo máu nhiều hệ sinh học khác thể Tuy nhiên, phân tử đóng vai trò quan trọng bệnh lý như: bệnh tự miễn, nhiễm trùng huyết, ung thư, bệnh lý viêm mạn tính (VLĐTTCM, Crohn, viêm khớp dạng thấp, bệnh vảy nến ), viêm gan virus, nhiễm HIV Các cytokine tác nhân trị liệu (yếu tố tạo khóm tế bào hạt sử dụng huyết học) đích điều trị (TNF bệnh Crohn, viêm khớp dạng thấp ) Cytokine bao gồm Interleukine, có vai trò khác tùy thuộc tưng loại interleukine Các cytokine tác dụng lên tế bào xơ, tế bào nội mô… gây tổn thương tế bào, giải phóng nhiều chất có hoạt tính sinh lý gây giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch, tập trung bạch cầu ổ viêm, … TNF-α IL-1 tăng biểu lộ phân tử kết dính tế bào nội mơ mạch máu, kích thích tế bào nội mơ đại thực bào sản xuất IL-8 (là cytokine có vai trò huy động mạnh bạch cầu đa nhân trung tính ổ viêm, tăng bám dính vào tế bào nội mô) IL-1, IL-6 TNF-α tác động lên vùng đồi gây tăng thân nhiệt, tăng sản xuất CRP gan Tại Việt Nam, trước chưa có báo cáo công bố nồng độ cytokine ở bệnh VLĐTTCM Trong thời gian gần có nghiên cứu bước đầu khảo sát nồng độ TNF-α Kết cho thấy có tăng nờng độ TNF-α khơng liên quan với mức độ nặng bệnh, nên việc nghiên cứu thêm nhiều cytokine khác ở bệnh nhân VLĐTTCM có thể, hữu ích áp dụng thực hành lâm sàng hàng ngày Bệnh viện để tiên lượng áp dụng phương pháp điều trị thích hợp dựa chế tác động cytokine với mục đích giảm biến chứng tỷ lệ tử vong bệnh gây Vì vậy cơng trình nghiên cứu chúng tơi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số cytokine bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu” với hai mục tiêu sau: Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nồng độ số cytokine bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu Xác định mối liên quan nồng độ số cytokine huyết với mức độ nặng bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu 83 lượng IL-6 giai đoạn hoạt động bệnh VLĐTTCM sử dụng chỉ số γ để đánh giá theo dõi đáp ứng điều trị thực hành lâm sàng cần nghiên cứu sâu nữa IgA kháng thể đóng vai trò quan trọng chức miễn dịch ở màng nhầy tiết tư tế bào biểu mô màng nhầy đường tiêu hoá Lượng IgA tiết sinh ngày lớn lượng globulin miễn dịch khác tỉ lệ thuận với mức độ tổn thương niêm mạc ruột Kết phù hợp với giả thuyết đưa bởi hàm lượng IL-6 tăng dẫn đến tăng mức độ tổn thương viêm làm tăng hàm lượng IgA sử dụng nờng độ IgA đánh giá mức độ tổn thương niêm mạc ruột bệnh VLĐTTCM Chúng tơi thấy có mối liên quan giữa nờng độ IL-6 với chỉ số IgA với p0.05 Kết phù hợp với giả thuyết đưa tác dụng IgM IgG Khi có kháng ngun IgM xuất hiện có nghĩa đáp ứng giai đoạn tiên phát sau IgG xuất hiện muộn thay cho IgM Khi cytokine tham gia vào phản ứng viêm coi kháng nguyên, thể đáp ứng cách sản xuất kháng thể IgM IgG Về mối liên quan với mức độ bệnh, chúng tơi khơng thấy có mối liên quan đánh giá mức độ có mối liên quan IL-6 với mức độ máu (bảng 3.16 3.17) Trong nghiên cứu Holtkamp cộng cho thấy có mối tương quan giữa nờng độ IL-6 huyết với mức độ hoạt động bệnh phát hiện thấy ở những bệnh nhân bị VLĐTTCM (thể hoạt động : 26 + / 10 pg / ml, thể không hoạt động: mg/dl; 49,4% bệnh nhân có máu lắng 1h >30 mm/h; có 1,2% có LDH tăng - 46,4% bệnh nhân có chỉ số kali máu thấp; 47,6% bệnh nhân có chỉ số albumin máu thấp - Nờng độ IgE tăng cao chiếm tỷ lệ 69,9% - Nồng độ tăng α1 chiếm tỷ lệ cao 92,3%, tăng α2 chiếm tỷ lệ 88,5%, nồng độ γ tăng cao chiếm tỷ lệ 89,7%, nồng độ β tăng chiếm tỷ lệ 57.7% - Nồng độ cytokine TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8 tăng cao với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê - Tổn thương đại tràng toàn chiếm tỷ lệ cao 33.3% Tổn thương trực tràng đại tràng sigma gặp tỷ lệ 20,2% Tổn thương đơn độc ở trực tràng chiếm 13.1% Không gặp tổn thương đại tràng phải - 100% bệnh nhân có mạng máu bình thường niêm mạc; có máu lòng đại tràng chiếm tỷ lệ 61,9% 86 - Bệnh nhân có giảm số lượng khe tuyến hoặc teo tuyến, tương bào, lympho bào nằm ở vùng đáy khe tuyến, chất mucin chiếm tỷ lệ cao 96,4%, 72%; bệnh nhân có viêm xuyên niêm mạc lan tỏa; 89.3% bạch cầu đa nhân mô đệm niêm mạc; 90,5% biểu mơ bị bào mòn/lt biểu mơ chất mucin, apxe khe tuyến gặp 20,2% - Bệnh nhân có mức độ máu ở mức độ nặng 31,0% mức độ nặng - Theo phân loại mức độ nặng bệnh theo Surtheland gặp 32,1% Theo Avuduk có 19,1% bệnh nhân ở mức độ nặng Mối liên quan nồng độ số cytokine với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân VLĐTTCM - Có mối liên quan giữa nờng độ IL-8 với triệu chứng đau bụng với p < 0,05 - Có mối liên quan giữa nờng độ IL-6 với chỉ số huyết sắc tố HCT (p