BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN HỒNG HẢI NGHIÊN CỨU VAI TRỊ CỦA ACID URIC TRONG TIÊN LƯỢNG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP Ngành: Nội tim mạch Mã số: 62720141 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh, năm 2019 Cơng trình hồn thành tại: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Hoàng Quốc Hoà Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh vào hồi ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án thư viện: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp TP HCM - Thư viện Đại học Y Dược TP HCM GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Lý tính cần thiết nghiên cứu Bệnh tim mạch nguyên nhân tử vong hàng đầu giới Trong đó, hội chứng mạch vành cấp, đặc trưng ổn định mảng xơ vữa, thể bệnh quan tâm đặc tính cấp thời tỷ lệ tử vong cao Đánh giá tiên lượng hội chứng mạch vành cấp nhằm tối ưu hoá chiến lược điều trị cho bệnh nhân cần thiết Sử dụng dấu ấn sinh học tiên lượng bệnh xu hướng tiếp cận nhằm tối ưu hoá dự báo biến cố bất lợi Acid uric huyết từ lâu biết đến dấu ấn sinh học có liên quan với bệnh lý tim mạch Tuy nhiên, mối liên quan acid uric huyết với yếu tố nguy bệnh lý tim mạch chưa giải thích rõ ràng chế sinh lý bệnh, vai trò acid uric ý thời gian dài Trong khoảng thập kỷ gần đây, acid uric huyết quan tâm với vai trò tiên lượng HCMVC, chế tác động acid uric có điểm tương đồng mặt sinh bệnh học HCMVC tượng viêm, stress oxy hoá hệ mạch máu, kết dính tiểu cầu tạo lập huyết khối, nồng độ cao acid uric gây rối loạn chức lớp nội mạc, giảm nitric oxide Ở vai trò dự báo tử vong nội viện ngắn hạn HCMVC, nồng độ acid uric huyết có chứng qua nhiều nghiên cứu Tuy nhiên, vai trò acid uric huyết yếu tố nguy độc lập tiên đoán biến cố tim mạch tử vong trung - dài hạn HCMVC nhiều tranh cãi Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm đánh giá vai trò acid uric tiên lượng HCMVC giai đoạn trung hạn 36 tháng Mục tiêu nghiên cứu Phân tích đặc điểm acid uric huyết hội chứng mạch vành cấp Xác định vai trò độc lập acid uric huyết tiên lượng tử vong nguyên nhân hội chứng mạch vành cấp qua theo dõi 36 tháng So sánh mô hình phối hợp (acid uric huyết thang điểm “GRACE xuất viện”) với mơ hình truyền thống (thang điểm “GRACE xuất viện”) tiên đoán tử vong nguyên nhân hội chứng mạch vành cấp Đối tượng phương pháp nghiên cứu - Đối tượng nghiên cứu: Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp - Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát đoàn hệ tiến cứu Những đóng góp nghiên cứu mặt lý luận thực tiễn (1) Xác định tỷ lệ tăng acid uric huyết 39% nồng độ acid uric huyết trung bình 6,4 ± 1,7 mg/dL hội chứng mạch vành cấp (2) Xác nhận acid uric huyết yếu tố nguy độc lập tiên đoán tử vong nguyên nhân trung hạn (36 tháng) hội chứng mạch vành cấp Ứng với mức tăng 1mg/dL acid uric huyết thanh, nguy tử vong nguyên nhân hội chứng mạch vành cấp tăng 30% Khả tiên đoán tử vong nguyên nhân hội chứng mạch vành cấp acid uric huyết định suốt 36 tháng theo dõi (3) Xác định điểm cắt acid uric huyết dự đoán tử vong thời điểm 36 tháng giới nữ 6,13 mg/dL, giới nam 7,58 mg/dL (4) Phối hợp acid uric huyết vào mơ hình truyền thống điểm “GRACE xuất viện” giúp tăng khả dự báo tử vong (5) Phối hợp acid uric huyết vào thang điểm “GRACE xuất viện” giúp nhận diện bệnh nhân có nguy thật thấp Bố cục luận án Luận án gồm 129 trang bố cục: Mở đầu: 03 trang; Tổng quan: 34 trang; Đối tượng phương pháp nghiên cứu: 17 trang; Kết nghiên cứu: 30 trang; Bàn luận: 42 trang; Kết luận kiến nghị: 03 trang; Luận án có hình, 38 bảng, 18 biểu đồ, sơ đồ, 261 tài liệu tham khảo có 25 tài liệu tiếng Việt, 236 tài liệu tiếng Anh CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Cơ chế tác động acid uric huyết 1.1.1 Tác động chống oxy hoá – stress oxy hố acid uric - Trong hệ tuần hồn, acid uric bảo vệ tế bào nội mô mạch máu chống oxy hóa Acid uric gắn kết với chất oxy hố để tạo thành sản phẩm thối biến khơng hoạt tính oxy hố - Ngược lại, vào nội bào, acid uric khơng chất chống oxy hóa mà trở thành chất tiền oxy hóa mạnh Trong q trình thối giáng từ hypoxanthine thành acid uric, xanthine oxidase cho electron đến phân tử oxy, tạo thành gốc oxy hoạt hoá O2- H2O2 Phân tử O2- gắn với NO tạo phức hợp OONO(peroxynitrite), qua làm giảm hoạt tính sinh học NO Stress oxy hố ngun nhân gây giảm chức tế bào, xảy có nhiều gốc tự hệ thống chống oxy hoá bị suy giảm Tổn thương stress oxy hoá đặc biệt quan tâm ảnh hưởng đến trình chuyển hố lipid lipoprotein Q trình oxy hố lipoprotein chế gây xơ vữa động mạch, thúc đẩy hình thành tế bào bọt thơng qua LDL bị oxy hoá (oxLDL) Nghiên cứu Cicero cộng (2014) chứng minh có mối tương quan thuận acid uric huyết với nồng độ oxLDL 1.1.2 Tác động acid uric chức lớp nội mạc Trong môi trường nội bào, acid uric ức chế hấp thu L-arginine (tiền chất tổng hợp Nitric oxide) tăng thoái biến L-arginine dẫn đến làm giảm hoạt tính sinh học NO, từ làm rối loạn chức lớp nội mạc dẫn đến ức chế kết tập tiểu cầu, tăng sinh trơn thành mạch máu, điều hoà trương lực mạch gây giảm dòng chảy mạch vành 1.1.3 Tác động acid uric phản ứng viêm Viêm chế sinh bệnh học quan trọng HCMVC Acid uric hồ tan có khả kích thích chất gây hóa hướng động, MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) dấu ấn phản ứng viêm CRP siêu nhạy, bạch cầu, interleukin-1, interleukin-6, interleukin-10, interleukin-18, endothelin yếu tố hoại tử u alpha 1.2 Vai trò acid uric huyết tiên lượng tử vong hội chứng mạch vành cấp Nồng độ acid uric huyết chứng minh vững qua nghiên cứu yếu tố tiên lượng tử vong biến cố tim mạch ngắn hạn (nội viện 30 ngày) HCMVC Cụ thể, vai trò tiên đốn tử vong ngắn hạn, năm 2012, Trkulja Car thực phân tích gộp với điểm cắt tăng nồng độ acid uric huyết dao động từ 5,3 – 7,0 mg/dL, cho thấy tăng acid uric huyết liên quan có ý nghĩa với nguy tử vong ngắn hạn (RR = 2,95; KTC 95%: 2,29 – 3,80; p < 0,001) Đến năm 2014, Yan cộng tiến hành phân tích gộp từ nghiên cứu với tổng số 5.686 bệnh nhân HCMVC Điểm khác biệt so với phân tích gộp trước chọn nghiên cứu thành phần có ngưỡng tăng acid uric huyết khoảng 6,5 mg/dL Nhóm tác giả cho thấy tăng acid uric huyết yếu tố tiên đoán tử vong nội viện (RR = 2,1; KTC 95%: 1,03 – 4,26; p = 0,04) Tuy nhiên, chứng vai trò tiên lượng acid uric huyết HCMVC trung - dài hạn nhiều tranh cãi, kết nghiên cứu chưa thống Một số nghiên cứu cho thấy acid uric huyết không yếu tố tiên đoán tử vong HCMVC Lazzeri cộng (2015) thực nghiên cứu tiến cứu 578 bệnh nhân NMCT cấp có ST chênh lên kèm suy giảm chức thận mức độ nhẹ (độ lọc cầu thận ước tính 60 - 89 ml/phút/1,73m2), tăng acid uric huyết không liên quan đến tiên lượng tử vong năm sau hiệu chỉnh chức thận Troponin I Tương tự, Hajizadeh (2016) công bố nghiên cứu tiến cứu đánh giá 608 bệnh nhân HCMVC ST chênh lên Mặc dù bệnh nhân tăng acid uric huyết có mức độ Killip nặng hơn, có nồng độ Troponin I cao hơn, có tỷ lệ tăng huyết áp rung nhĩ cao so với nhóm acid uric huyết bình thường, mối liên hệ khơng dẫn đến tăng nguy tử vong suốt trình theo dõi 20 tháng sau NMCT cấp ST chênh lên Ngược lại, đa phần nghiên cứu khác ghi nhận acid uric huyết yếu tố tiên đoán tử vong độc lập cho HCMVC Nghiên cứu tiến cứu Ndrepepa (2012) 5.124 bệnh nhân dạng HCMVC cho thấy ứng với mg/dL nồng độ acid uric huyết tăng nguy tử vong năm tăng 12% Trong phân tích gộp Trkulja Car (2012), đánh giá tiên lượng tử vong trung – dài hạn (> năm), tăng nồng độ acid uric huyết có ý nghĩa tiên lượng tử vong Tuy nhiên, tỷ số nguy không cao tiên lượng tử vong ngắn hạn Như kết nghiên cứu chưa thống nhất, đa phần nghiên cứu phân tích gộp cho thấy tăng acid uric huyết yếu tố tiên đoán cho tử vong HCMVC ngắn hạn trung hạn CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu quan sát đoàn hệ tiến cứu 2.2 Đối tượng nghiên cứu 2.2.1 Tiêu chí chọn bệnh: bệnh nhân chẩn đốn hội chứng mạch vành cấp, đồng ý tham gia nghiên cứu 2.2.2 Tiêu chí loại trừ - Bệnh nhân < 18 tuổi - Bệnh nhân không tham gia tái khám không theo dõi điều trị sở y tế - Bệnh nhân tử vong trước đến bệnh viện - Bệnh nhân có bệnh nội khoa nặng kèm theo: xơ gan, ung thư, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nhóm C-D, suy tim mạn giai đoạn D - Bệnh nhân tình trạng thường kèm sẵn tăng acid uric huyết thanh: suy thận mạn với độ lọc cầu thận < 30 ml/phút/1,73m2 da, gút, suy giáp, nghiện rượu mạn - Bệnh nhân dùng thuốc ảnh hưởng nồng độ acid uric huyết trước nhập viện: lợi tiểu furosemide, thiazide, losartan, ethambutol, pyrazinamide, nicotinic acid, levodopa, allopurinol, febuxostat Thời gian địa điểm nghiên cứu Thời gian nghiên cứu: tuyển bệnh: từ 1/4/2013 đến 30/9/2014, theo dõi: 36 tháng Địa điểm nghiên cứu: khoa Nội Tim Mạch - bệnh viện Nhân Dân Gia Định 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu Cỡ mẫu tối thiểu nghiên cứu: n ≥ 270 bệnh nhân 2.5 Xác định biến số nghiên cứu 2.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đốn HCMVC Đau thắt ngực khơng ổn định, có đặc điểm sau: - Đau thắt ngực nghỉ: đau thắt ngực xảy nghỉ kéo dài, thường 20 phút - Đau thắt ngực xuất hiện: đau thắt ngực xuất nặng từ mức III theo phân độ CCS trở lên - Đau thắt ngực gia tăng: bệnh nhân chẩn đoán đau thắt ngực trước ổn định, gần tính ổn định, tối thiểu đau thắt ngực mức III theo theo phân độ CCS Nhồi máu tim cấp: Có tăng và/hoặc giảm troponin tim với giá trị lớn bách phân vị thứ 99 giới hạn trên, với tiêu chí sau: - Triệu chứng thiếu máu cục tim biểu đau thắt ngực kiểu mạch vành xuất nghỉ kéo dài 20 phút đau thắt ngực từ mức III theo phân độ CCS trở lên - Các thay đổi đáng kể đoạn ST – sóng T blốc nhánh trái xuất - Sự tiến triển sóng Q bệnh lý điện tâm đồ - Bằng chứng hình ảnh học tính sống tim xuất hay bất thường vận động vùng xuất - Xác định có huyết khối lòng mạch vành chụp mạch vành 2.5.2 Định nghĩa biến cố kết cục Tử vong nguyên nhân: tử vong xác định hồ sơ tử vong bệnh viện xác nhận tử vong thân nhân 2.6 Phương pháp công cụ đo lường, thu thập số liệu 2.6.1 Acid uric huyết Thiết bị: máy phân tích sinh hố tự động Olympus AU 5800, máy quay ly tâm, thuốc thử: URIC ACID OSR 6298 (Beckman Coulter) Phương pháp đo: định lượng phương pháp đo quang máy sinh hoá tự động Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng acid uric huyết - Nam > 7mg/dL - Nữ > 6mg/dL 2.6.2 Thu thập số liệu a Thu nhận bệnh nhân thu thập liệu bệnh viện Nghiên cứu viên thu thập thông tin cần thiết vấn trực tiếp qua bảng câu hỏi soạn sẵn, khám lâm sàng kết xét nghiệm từ hồ sơ bệnh án Trong thời gian nằm viện: Ghi nhận biến cố tim mạch thời gian nằm viện Tại thời điểm xuất viện: kiểm tra ghi nhận toàn thông tin người bệnh Đánh giá điểm “GRACE xuất viện” bao gồm biến số: tuổi, tiền suy tim sung huyết, tiền nhồi máu tim, tần số tim huyết áp tâm thu lúc nhập viện, ST chênh lúc nhập viện, tăng 11 giá trị thấp 2,6 mg/dL, giá trị cao 14,3 mg/dL 3.2 Vai trò acid uric huyết tiên lượng tử vong nguyên nhân HCMVC qua theo dõi 36 tháng 3.2.1 Đường cong sống Kaplan-Meier: so sánh tử vong nguyên nhân nhóm HCMVC có tăng acid uric huyết với HCMVC khơng tăng acid uric huyết qua 36 tháng theo dõi, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001) Khả sống Phân tầng HCMVC khơng tăng acid HCMVC tăng acid uric Kiểm định log-rank p < 0,0001 Thời gian theo dõi (tháng) Biểu đồ 3.8 Đường cong sống Kaplan-Meier nhóm HCMVC tăng acid uric huyết nhóm HCMVC khơng tăng acid uric huyết 3.2.2 Phân tích Hồi quy Cox Bảng 3.17 Phân tích Hồi quy Cox đơn biến cho tử vong nguyên nhân qua theo dõi 36 tháng Biến số HR (KTC 95%) p Tuổi 1,06 (1,04 - 1,09)