MỤC LỤC CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU CHƯƠNG 2: LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU .2 2.1 Chọn bệnh: .2 2.2 Chọn tác động thuốc: 2.2.1 Tác động thuốc: 2.2.2 Khám phá tác động thuốc: 2.2.3 Nhắm vào mục tiêu đặt hiệu tính chọn lọc loài: 2.2.4 Nhắm tới tác động đặc hiệu tính chọn lọc thể: .5 2.2.5 Nhắm đến tác động thuốc đến quan mô cụ thể: .6 2.2.6 Khó khăn 2.2.7 Thuốc đa tác động: .7 2.3 Xác định xét nghiệm sinh học: .8 2.3.1 Lựa chọn xét nghiệm sinh học: 2.3.2 Thử nghiệm in vitro .9 2.3.3 Thử nghiệm in vitro: 10 2.3.4 Giá trị thử nghiệm: .11 2.3.5 Sàng lọc thông lượng cao : 12 2.3.6 Sàng lọc cộng hưởng từ hạt nhân: 13 2.3.7 Sàng lọc mối quan hệ: 14 2.3.8 Cộng hưởng plasmon bề mặt .14 2.3.9 Nhấp nháy tiếp cận khảo nghiệm 16 2.3.10 nhiệt lượng chuẩn độ đẳng nhiệt 16 2.3.11 Sàng lọc ảo: 17 2.4 Tìm hợp chất chất dẫn đầu 17 2.4.1 Sàng lọc sản phẩm tự nhiên .17 2.4.2 Văn hóa y tế dân gian 22 2.4.3 Sàng lọc hợp chất tổng hợp: .23 2.4.4 Thuốc có: .24 2.4.5 Bắt đầu từ phối tử tự nhiên tác nhân điều biến: 27 2.4.6 Tổng hợp tổ hợp song song: 28 2.4.7 Hỗ trợ thiết kế điện toán hợp chất dẫn đầu : 29 2.4.8 Phát bất ngờ tâm lý chuẩn bị: 29 2.4.9 Tìm kiếm máy tính sở liệu cấu trúc: .30 2.4.10 Khám phá đoạn base: 30 2.4.11 Tính chất hợp chất dẫn đầu: 33 2.5 Cách ly tinh chế: 34 2.6 Làm rõ cấu trúc : 34 2.7 Thảo dược: 35 Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 Chương 4: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .40 4.1 Mối quan hệ hoạt động cấu 40 4.1.1 Vai trò liên kết rượu phenol 41 4.1.2 Vai trò liên kết vòng thơm 43 4.1.3 vai trò ràng buộc Alken 44 4.1.4 Vai trò ràng buộc xeton aldehyt 45 4.1.5 Vai trò ràng buộc amin 46 4.1.6 vai trò liên kết amit .49 4.1.7 Vai trò liên kết muối amoni bậc bốn 51 4.1.8 vai trò liên kết axit cacboxylic 52 4.1.9 Vai trò liên kết este 53 4.1.10 vai trò gắn kết alkyl halogenua aryl halogenua .54 4.1.11 Vai trò liên kết thiol ete .55 4.1.12 Vai trò liên kết nhóm chức khác .55 4.1.13 Vai trò liên kết nhóm alkyl khung carbon 55 4.1.14 Vai trò liên kết dị vòng .56 4.1.15 Isosteres .59 4.1.16 Thủ tục kiểm tra .61 4.1.17 SAR tối ưu hóa thuốc 61 4.2 Xác định dược điển 62 4.3 Chiến lược tối ưu hóa dược thiết kế thuốc 63 4.3.1 Biến thể nhóm .64 4.3.1.1 Alkyl nhóm 64 4.3.2 Mở rộng cấu trúc 68 4.3.3 Mở rộng hợp đồng chuỗi 69 4.3.4 Sự mở rộng vòng/ so vòng 69 4.3.5 Biến thể vòng 70 4.3.6 Hợp vòng 72 4.3.7 Isosteres bioisosteres .72 4.3.8 Đơn giản hóa cấu trúc: 75 4.3.9 Sự cứng cấu trúc: 77 4.3.10 Thuốc chẹn kết hợp: 80 4.3.11 Thiết kế thuốc dựa cấu trúc mơ hình phân tử: .81 4.3.12 thiết kế thuốc NMR quang phổ: 82 4.3.13 Các yếu tố may mắn cảm hứng: 82 4.3.14 Thiết kế loại thuốc tương tác với nhiều tác động: 83 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 86 DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT NOS : nitric oxide synthase ACE ; angiotensin-converting enzyme IC 50 : concentration of drug required to inhibit a target by 50% CHO : cells Chinese hamster ovarian cells HIV : human immunodefi ciency virus HTS : high-throughput screening NMR : nuclear magnetic resonance PR : surface plasmon resonance SPA : scintillation proximity assay ITC isothermal titration calorimetry CCK : cholecystokinin 5-HT -hydroxytryptamine (serotonin) GABA : γ-aminobutyric acid CNS : central nervous system SAR : s tructure–activity relationships CLogP : calculated logarithm of the partition coefficient COX: cyclooxygenase QSAR : quantitative structure–activity relationshis MTDD : multi-target drug discover CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU Hiện nay, bệnh nhân trả số tiền lớn cho đơn thuốc điều trị bệnh, gánh nặng lớn bệnh nhân gia đình Bài viết trình bày trình nguyên cứu phát triển thuốc nói chung chất dẫn đầu nói riêng, thơng qua tối ưu hóa tương tác thuốc hạn chế tối thiểu tác dụng phụ thuốc Q trình nghiên cứu mơt q trình lâu dài, phức tạp Trung bình để đời thuốc tiêu tốn tỷ đô la Mỹ, kéo dài từ 10 đến 15 năm bao gồm nhiều giai đoạn khác Mỗi quốc gia sử dụng tiêu chuẩn riêng việc quản lý, lưu hành thuốc Hiện nay, thuốc đặc trị lưu hành thị trường Việt Nam, đặc biệt thuốc điều trị ung thư phần lớn nhập từ nước ngồi, phổ biến từ Mỹ Trong q trình nguyên cứu thuốc mới, an toàn bệnh nhân quan tâm hàng đầu Vậy việc tìm chất dẫn đầu tối ưu hóa tương tác với đích tác động nào? Đây vấn đề thực tiễn đặt Cuốn tiểu luận biên soạn để hiểu rõ tìm chất dẫn đầu tối ưu hóa tương tác với đích tác động gồm hai phần chính: phần Ngun cứu chế tạo thuốc: Tìm chất dẫn đầu, phần thiết kế thuốc : tối ưu hóa tương tác với đích tác động CHƯƠNG 2: LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU 2.1 Chọn bệnh: Làm để công ty dược phẩm định bệnh để nhắm mục tiêu thiết kế loại thuốc Rõ ràng làm cho tinh thần để tập trung vào bệnh, nơi có nhu cầu loại thuốc Tuy nhiên, công ty dược phẩm phải xem xét yếu tố kinh tế y tế Một khoản đầu tư khổng lồ phải thực nghiên cứu phát triển loại thuốc Do đó, cơng ty phải đảm bảo họ nhận lợi nhuận tài tốt cho đầu tư Kết dự án nghiên cứu có xu hướng tập trung vào bệnh quan trọng nước phát triển thị trường tốt đủ khả loại thuốc Một số lượng lớn nghiên cứu thực bệnh đau nửa đầu, trầm cảm loét, ung thư, cúm béo phì bệnh tim mạch Ít thực bệnh nhiệt đới giới phát triển Chỉ bệnh bắt đầu để thực tác động xã hội phương Tây làm công ty dược ngồi dậy ý Ví dụ có gia tăng đáng kể nghiên cứu sốt rét hậu gia tăng du lịch đến nhiều quốc gia kỳ lạ lây lan bệnh sốt rét vào bang phía nam Hoa Kỳ Hơn công ty dược phẩm tham gia nhiều quan hệ đối tác với phủ tổ chức từ thiện tổ chức Wellcome Trust, quỹ Bill Melinda Gates Foundation thuốc điều trị Sốt rét để nghiên cứu bệnh sốt rét sốt xuất huyết, bệnh lao Việc chọn bệnh để giải thường vấn đề cho nhà chiến lược thị trường công ty Các khoa học trở nên quan trọng giai đoạn 2.2 Chọn tác động thuốc: 2.2.1 Tác động thuốc: Khi khu vực điều trị xác định giai đoạn xác định mục tiêu thuốc thích hợp (ví dụ thụ enzym axit nucleic) Một hiểu biết biomacromolecules tham gia vào trạng thái bệnh đặc biệt rõ ràng quan trọng Điều cho phép nhóm nghiên cứu dược liệu để xác định xem chủ vận đối kháng nên thiết kế cho thụ đặc biệt hay chất ức chế nên thiết kế cho loại enzyme đặc biệt Ví dụ thuốc chủ vận thụ thể serotonin hữu ích cho việc điều trị đau nửa đầu đối kháng thụ thể dopamin có ích thuốc chống trầm cảm Đơi khơng biết đến với số liệu mục tiêu cụ thể phù hợp hay không Ví dụ thuốc chống trầm cảm ba vòng desipramine (Hình 2.1) biết ức chế hấp thu noradrenaline dẫn truyền thần kinh từ synapse thần kinh cách ức chế protein vận chuyển noradrenaline Tuy nhiên loại thuốc ức chế hấp thu chất dẫn truyền thần kinh serotonin gọi riêng biệt khả phát sinh mà ức chế hấp thu serotonin có lợi Một tìm kiếm cho chất ức chế hấp thu serotonin có chọn lọc khởi xướng dẫn đến việc khám phá bán tốt fluoxetine thuốc chống trầm cảm (Prozac) (Hình 12.1) dự án khởi xướng khơng biết đến với số liệu chất ức chế serotonin hấp thu có hiệu hay không 2.2.2 Khám phá tác động thuốc: Nếu loại thuốc chất độc tạo hiệu ứng sinh học có phải mục tiêu phân tử cho đại lý thể Trong khứ, khám phá mục tiêu thuốc phụ thuộc vào việc tìm kiếm thuốc Nhiều loại thuốc đầu morphine giảm đau sản phẩm tự nhiên có nguồn gốc từ thực vật xảy tương tác với mục tiêu phân tử thể người Vì liên quan đến việc trùng hợp ngẫu nhiên thiết kế, việc phát tác động thuốc nhiều vụ đánh bỏ lỡ Sau đó, sứ giả hóa học bắt đầu phát ngón tay vào tác động xa Ví dụ từ năm 1970 loạt peptide protein phát mà hành động bodys sở hữu thuốc giảm đau (enkephalins endorphins) Một ví dụ khác việc phát ngạc nhiên hành vi oxit nitric sứ giả hóa học Mặc dù tương đối sứ giả xác định họ có mặt số lượng nhỏ họ q ngắn ngủi để lập.Trên thực tế nhiều sứ giả hóa học chưa khám phá ngày hơm Điều có nghĩa nhiều thuốc tiêu tiềm tiềm ẩn Hoặc làm Các tiến hệ gen nghiên cứu protein quy mô lớn thay đổi tất Các dự án gen khác lập đồ ADN người dạng sống khác với lĩnh vực proteomics (phần 2.6) tiết lộ số lượng ngày tăng protein thuốc tiêu tiềm cho tương lai Những mục tiêu quản lý để lại ẩn lâu sứ giả hóa học tự nhiên họ chưa biết lần hóa dược phải đối mặt với mục tiêu khơng có hợp chất chì để tương tác với họ mục tiêu định nghĩa thụ mồ côi Thách thức tìm loại hóa chất tương tác với mục tiêu để tìm hiểu chức chúng liệu họ phù hợp thuốc tiêu Đây động lực đằng sau phát triển tổng hợp tổ hợp song song 2.2.3 Nhắm vào mục tiêu đặt hiệu tính chọn lọc lồi: Tác động đặc hiệu tính chọn lọc yếu tố quan trọng việc nghiên cứu hóa dược đại Các chọn lọc loại thuốc dành cho mục tiêu hội có tương tác với mục tiêu khác có tác dụng phụ khơng mong muốn Trong lĩnh vực tác nhân kháng khuẩn mục tiêu tốt để lựa chọn người cho loại vi khuẩn khơng có mặt người Ví dụ penicillin nhắm loại enzyme tham gia vào tổng hợp vách tế bào vô khuẩn Tế bào động vật có vú khơng có vách tế bào nên enzyme vắng mặt tế bào người penicilin có tác dụng phụ Trong tĩnh mạch tương tự sulphonamide ức chế enzyme vi khuẩn khơng có mặt tế bào người số đại lý dùng để điều trị AIDS ức chế loại enzyme gọi virus chép ngược mà cho tác nhân lây nhiễm HIV Tính di động khác mà cho vi sinh vật nhắm mục tiêu Ví dụ vi sinh vật gây bệnh ngủ châu Phi đẩy phương tiện cấu trúc đuôi giống gọi roi Tính khơng có mặt tế bào động vật có vú để thiết kế loại thuốc liên kết với protein chiếm roi ngăn chặn từ làm việc khả hữu ích điều trị bệnh Có nói tất thiết kế loại thuốc chống lại mục tiêu có mặt người vi khuẩn miễn thuốc chọn lọc hiển thị so với mục tiêu vi sinh vật May mắn thay hoàn toàn khả thi Một enzyme xúc tác phản ứng tế bào vi khuẩn khác đáng kể so với enzyme tương đương tế bào người Các enzym có nguồn gốc từ tổ tiên chung cổ đại, vài triệu năm tiến hóa dẫn đến khác biệt cấu trúc đáng kể Ví dụ, tác nhân kháng nấm fluconazole (hình 2.2) ức chế men demethylase nấm liên quan đến sinh tổng hợp steroid Enzyme có mặt người, khác biệt cấu trúc hai loại enzyme đủ quan trọng để chất chống nấm có khả chọn lọc cao enzyme nấm 2.2.4 Nhắm tới tác động đặc hiệu tính chọn lọc thể: Chọn lọc quan trọng thuốc tác động lên tác động thể Các chất ức chế enzyme nên ức chế enzyme mục tiêu số enzyme khác Đối kháng/chống đối kháng thụ lý tưởng nên tương tác với loại cụ thể thụ thể (ví dụ thụ thể adrenergic) loạt thụ thể khác Tuy nhiên nhà hóa học dược liệu nhằm mục đích cho tiêu chuẩn cao mục tiêu chọn lọc Lý tưởng enzyme ức chế nên hiển thị chọn lọc isozyme khác loại enzyme (isozyme biến thể cấu trúc loại enzyme mà kết chuỗi axit amin khác structuresection bậc bốn 3.7) Các chất ức chế chọn lọc đồng dạng (nNOS) có ích điều trị bại não bệnh thối hóa thần kinh khác Receptor chống đối kháng đối kháng nên không hiển thị chọn lọc cho thụ đặc biệt (ví dụ adrenergic) chí loại thụ thể (ví dụ thụ thể βadrenergic) mà cho kiểu phụ thụ đặc biệt (ví dụ β thụ thể -adrenergicMột lĩnh vực nghiên cứu tìm thuốc chống rối loạn thần kinh với tác dụng phụ Các thuốc chống loạn thần truyền thống hoạt động chất đối kháng thụ thể dopamine Tuy nhiên, tìm thấy có năm loại phụ thụ thể dopamine thuốc chống loạn thần truyền thống đối kháng hai số (D D 2) Có chứng rõ ràng thụ thể D chịu trách nhiệm tác dụng phụ không mong muốn Parkinsoniantype loại thuốc nghiên cứu tiến hành để tìm chất đối kháng D có chọn lọc 2.2.5 Nhắm đến tác động thuốc đến quan mô cụ thể: Nhắm mục tiêu loại thuốc chống phân nhóm thụ thể đặc hiệu thường cho phép thuốc nhắm mục tiêu đến quan cụ thể khu vực cụ thể não Điều kiểu phụ receptor khác phân bố khơng tồn thể thường tập trung mơ đặc biệt Ví dụ thụ thể β-adrenergic trung tâm chủ yếu beta người phổi beta Điều làm cho khả thi để thiết kế loại thuốc làm việc phổi với tác dụng phụ tối thiểu trung tâm ngược lại Đạt kiểu phụ chọn lọc đặc biệt quan trọng loại thuốc dùng để bắt chước dẫn truyền thần kinh Dẫn truyền thần kinh giải phóng gần thụ mục tiêu họ họ truyền lại thông điệp họ, họ nhanh chóng ngừng hoạt động khơng có hội để chuyển lên thụ xa Vì có thụ thể nuôi dưỡng dây thần kinh sống bật Trong nhiều bệnh, có "lỗi truyền" tới mơ cụ thể vùng cụ thể não Ví dụ, bệnh Parkinson, truyền dopamine thiếu số vùng não, hoạt động bình thường nơi khác Một loại thuốc dùng để bắt chước dopamine não Tuy nhiên, loại thuốc hoạt động loại hormon chất dẫn truyền thần kinh phải di chuyển quanh thể để đạt mục tiêu Điều có nghĩa thuốc có khả 'chuyển đổi' tất thụ thể dopamin xung quanh thể người bị thiếu hụt dopamine Các loại thuốc có số lượng lớn tác dụng phụ, điều quan trọng làm cho thuốc chọn lọc tốt loại đặc biệt phân nhóm thụ thể dopamine bị ảnh hưởng não Th nhắm mục tiêu thuốc hiệu vào vùng bị ảnh hưởng giảm tác dụng phụ nơi khác thể 2.2.6 Khó khăn Một lời cảnh cáo! Có thể xác định xem loại enzyme thụ thể cụ thể có vai trò bệnh cụ thể hay khơng Tuy nhiên, thể hệ thống phức tạp Đối với chức định nào, thường có số sứ giả, thụ thể enzyme tham gia vào q trình Ví dụ, khơng có nguyên nhân đơn giản cho tăng huyết áp (huyết áp 4.3.8 Đơn giản hóa cấu trúc: Khi nhóm thiết yếu loại thuốc xác định SAR thường loại bỏ phần khơng cần thiết cấu trúc mà không làm hoạt tính Xem xét đưa để loại bỏ nhóm chức mà khơng phải phần mang tính dược học đơn giản hóa xương carbon (ví dụ tháo nhẫn) loại bỏ trung tâm bất đối xứng Chiến lược thực tốt giai đoạn nhỏ Ví dụ xem xét giả thuyết glipine sản phẩm tự nhiên (Hình 4.50) Các nhóm cần thiết thắp sáng cao chúng tơi nhằm mục đích tổng hợp hợp chất đơn giản hóa theo thứ tự hiển thị Những giữ nhóm thiết yếu tạo thành mang tính dược học Thuốc chiral đặt vấn đề cụ thể Phương pháp dễ rẻ tổng hợp loại thuốc chiral làm cho racemate Tuy nhiên hai đồng phân đối ảnh sau phải kiểm tra cho hiệu ứng hoạt động tác dụng phụ tăng gấp đôi số lượng kiểm tra mà phải thực Điều enantiomers khác có hoạt động khác Ví dụ hợp chất UH-301 (Hình 4.51) khơng hoạt động racemate enantiomers có chủ vận đối lập hoạt động đối kháng thụ thể serotonin (5-HT 1A) Việc sử dụng racemates khơng khuyến khích thích hợp để sử dụng enantiomer tinh khiết Điều thu cách tách đồng phân đối ảnh thuốc racemic thực tổng hợp bất đối xứng Cả hai lựa chọn chắn thêm vào chi phí q trình tổng hợp thiết kế cấu trúc mà thiếu số tất trung tâm bất đối xứng thuận lợi đại diện cho đơn giản hóa cấu trúc Ví dụ đại lý mevinolin hạ cholesterol có tám trung tâm bất đối xứng hệ thứ hai tác nhân làm giảm cholesterol phát triển chứa (ví dụ HR 780 hình 4.51) Chiến thuật khác sử dụng để loại bỏ trung tâm cacbon bất đối xứng Ví dụ thay trung tâm carbon với nitơ có hiệu nhiều trường hợp (Hình 4.52) Chiến thuật khác để giới thiệu đối xứng nơi ban đầu chẳng có Ví dụ chất chủ vận muscarinic (II) phát triển từ (I) để loại bỏ bất đối xứng Cả hai cấu trúc có hoạt động.(hình 4.53) Ưu điểm cấu trúc đơn giản họ dễ dàng nhanh rẻ để tổng hợp phòng thí nghiệm Thơng thường hợp chất chì phức tạp thu từ nguồn tự nhiên không thực tế để tổng hợp phải chiết xuất từ nguồn nguyên liệu doanh nghiệp tẻ nhạt tốn chậm Loại bỏ nhóm chức khơng cần thiết thuận lợi việc loại bỏ tác dụng phụ nhóm tương tác với mục tiêu khác phản ứng hóa học nhiên có nhược điểm tiềm đơn giản hoá phân tử Các phân tử đơn giản thường linh hoạt đơi ràng buộc khác với mục tiêu họ so với hợp chất dẫn đầu ban đầu dẫn đến hiệu ứng khác Tốt để đơn giản hóa giai đoạn nhỏ kiểm tra hoạt động mong muốn giữ lại giai đoạn Đơn giản hóa dẫn đến giảm hoạt động giảm chọn lọc tăng tác dụng phụ Chúng ta thấy lý phần (phần 4.3.9) 4.3.9 Sự cứng cấu trúc: Sự cứng thường sử dụng để làm tăng hoạt động loại thuốc để làm giảm tác dụng phụ Để hiểu lý chiến thuật làm việc xem xét lần dẫn truyền thần kinh giả thuyết chúng tơi (Hình 4.54) Đây phân tử linh hoạt đơn giản với số trái phiếu xoay dẫn đến số lượng lớn cấu hình hình dạng Một cấu hình cơng nhận thụ thể gọi cấu tạo hoạt động Các cấu hình khác khơng có khả tương tác hiệu với thụ thể cấu hình khơng hoạt động Tuy nhiên thụ thể khác tồn có khả ràng buộc cấu hình mẹ đẻ lựa chọn loại Nếu trường hợp sau mơ hình dẫn truyền thần kinh chúng tơi bật hai thụ thể khác đưa hai phản ứng sinh học khác mong muốn khơng phải Đây trường hợp cho thuốc Họ phải có đủ mạnh mẽ để du lịch khắp thể tương tác với tất thụ thể chuẩn bị để chấp nhận chúng Các phân tử thuốc linh hoạt nhiều khả tương tác với nhiều thụ sản xuất phản ứng sinh học khác (tác dụng phụ) Chiến lược đăng ký làm cho phân tử cứng nhắc mà cấu tạo hoạt động giữ lại số lượng conformations khác giảm Điều làm giảm khả tương tác thụ thể khác tác dụng phụ Chiến lược cứng nhắc làm cho phân tử cứng nhắc hơn, cho cấu trúc hoạt động giữ lại số lượng phù hợp khác giảm Điều làm giảm khả tương tác thụ thể khác tác dụng phụ Chiến lược nên tăng cường hoạt động Bằng cách làm cho thuốc trở nên cứng nhắc hơn, có nhiều khả cấu trúc hoạt động tiếp cận vị trí gắn kết đích nên gắn kết dễ dàng Điều quan trọng nói đến nhiệt động học ràng buộc Một phân tử linh hoạt phải áp dụng cấu tạo hoạt động để liên kết với mục tiêu nó, điều có nghĩa phải đặt hàng nhiều Điều dẫn đến suy giảm entropy và, lượng liên kết miễn phí có liên quan đến entropy theo phương trình ΔG = ΔH − TΔS, giảm entropy ảnh hưởng bất lợi đến G Đổi lại, điều làm giảm lực liên kết (Ki), liên quan đến ΔG theo phương trình ΔG = −RTln K i Tuy nhiên, phân tử hoàn toàn cứng nhắc có cấu tạo hoạt động khơng có entropy liên quan đến việc gắn kết với đích Nếu tương tác liên kết (ΔH) giống hệt với phân tử phát nhiều hơn, phân tử cứng nhắc có lực ràng buộc tổng thể tốt Lồng ghép xương loại thuốc linh hoạt vào nhẫn cách thơng thường khóa cấu cho mơ hình hợp chất chúng tơi tương tự hình 4.55 phù hợp cứng nhắc Một nhẫn sử dụng để rigidify Pentapeptide acyclic hình 4.56 Đây phân tử linh hoạt hoạt động chất ức chế enzym phân giải protein Nó định rigidify cấu trúc cách liên kết cặn asparagin với vòng thơm dư lượng phenylalanine để tạo thành vòng macrocyclic Cấu trúc kết cho thấy gia tăng 400 lần hoạt động Khóa trái phiếu xoay vào nhẫn đường cấu trúc rigidified Cứng nhắc có nhược điểm tiềm cấu trúc cứng phức tạp để tổng hợp Ngồi có bảo đảm rigidification giữ lại cấu hoạt động hồn tồn cứng nhắc khóa hợp chất thành cấu hoạt động Một nhược điểm liên quan đến thuốc tác động lên mục tiêu mà dễ bị đột biến Nếu đột biến làm thay đổi hình dạng trang web liên kết sau thuốc khơng để ràng buộc loại thuốc linh hoạt thơng qua cấu tạo khác mà ràng buộc 4.3.10 Thuốc chẹn kết hợp: Chúng ta thấy cách chiến thuật rigidification hạn chế số lượng conformations cho hợp chất Một chiến thuật có tác dụng tương tự việc sử dụng thuốc chẹn cấu hình khơng Trong tình định nhóm đơn giản cản trở quay tự liên kết đơn Ví dụ giới thiệu methyl nhóm với dopamine (D3) chất đối kháng (I hình 4.57) cho cấu trúc II kết làm giảm đáng kể mối quan hệ Lời giải thích nằm đụng độ steric xấu nhóm methyl proton ortho nhẫn láng giềng, giúp ngăn chặn hai nhẫn mặt luân chuyển tự xung quanh mối quan hệ hai nhẫn không cấu trúc thơng qua cấu tạo, nơi hai nhẫn góc với Trong trường hợp cuối kiềm chế hình dạng khơng hoạt động tăng mà giới thiệu chọn lọc hai ràng buộc mục tiêu trang web tương tự cứng thơng qua liên kết hydro nội phân tử giúp ổn định cấu hình đặc biệt (Hình 4.58) 4.3.11 Thiết kế thuốc dựa cấu trúc mơ hình phân tử: Cho đến thảo luận chiến lược truyền thống thiết kế thuốc Chúng thường xun thực khơng có kiến thức cấu trúc mục tiêu kết thu hữu ích việc cung cấp thơng tin vị trí gắn mục tiêu Rõ ràng loại thuốc có nhóm ràng buộc quan trọng phải có bổ sung ràng buộc khu vực có mặt vị trí gắn thụ thể enzym Nếu mục tiêu phân tử lập kết tinh sau để xác định cấu trúc cách sử dụng tinh thể học X-quang Thật không may không tiết lộ nơi vị trí gắn tốt để kết tinh protein với chất ức chế biết đối kháng (phối tử) liên kết với trang web liên kết X-quang tinh thể học sau sử dụng để xác định cấu trúc khu phức hợp điều tải máy tính phần mềm mơ hình phân tử sau sử dụng để xác định nơi phối tử xác định vị trí gắn Hơn cách đo khoảng cách nguyên tử nguyên tử phối tử láng giềng trang web liên kết xác định tương tác ràng buộc quan trọng phối tử vị trí gắn Một điều thực phối tử loại bỏ khỏi vị trí gắn hợp chất silic chì tiểu thuyết chèn silic để xem họ phù hợp (Thuật ngữ silic trình ảo liên quan thực máy tính sử dụng phần mềm mơ hình phân tử.) Những vùng vị trí gắn mà khơng bị chiếm đóng hợp chất dẫn đầu xác định sử dụng để hướng dẫn nhà hóa học dược sửa đổi, bổ sung thực để thiết kế loại thuốc mà chiếm nhiều khơng gian có sẵn liên kết mạnh mẽ Thuốc sau tổng hợp thử nghiệm cho hoạt động Nếu chứng tỏ hoạt động protein mục tiêu kết tinh với thuốc bị ràng buộc vào vị trí gắn sau tinh thể học tia X mơ hình hóa phân tử sử dụng lần để xác định cấu trúc khu phức hợp để xem ràng buộc diễn mong đợi Cách tiếp cận gọi thiết kế thuốc dựa cấu trúc Điều bao gồm việc thiết kế cấu trúc thuốc tiểu thuyết dựa hiểu biết vị trí gắn Thiết kế thuốc dựa cấu trúc sử dụng trường hợp Đôi mục tiêu cho hợp chất dẫn đầu khơng xác định chí có khơng thể kết tinh Điều đặc biệt protein màng bị ràng buộc Một cách vòng để xác định loại protein mà cho giống với protein tác động kết tinh nghiên cứu tinh thể học X-quang xây dựng mô hình phân tử sử dụng để nghiên cứu hợp chất khác mà cho tương tác với mục tiêu Tuy nhiên lời cảnh cáo giá trị thực giai đoạn nghiên cứu xây dựng mơ hình phân tử giải phần vấn đề lớn nhiều thiết kế loại thuốc có hiệu Đúng người ta thiết kế hợp chất có liên kết hồn hảo cho enzyme cụ thể thụ silic thuốc tổng hợp không đạt đến mục tiêu protein thể vơ ích Cũng có ví dụ khác nhau, nơi vị trí bám thay đổi hình dạng cách khơng thể đốn trước để phù hợp với phối tử khơng bình thường dự kiến để ràng buộc 4.3.12 thiết kế thuốc NMR quang phổ: Việc sử dụng NMR quang phổ việc thiết kế hợp chất chì thảo luận phần 2.4.10 Đây coi phương pháp thiết kế thuốc trọng tâm không thiết kế hợp chất dẫn đầu việc thiết kế hợp chất dẫn đầu mạnh Thơng thường thiết kế thuốc nhằm mục đích tối ưu hóa hợp chất dẫn đầu phát Trong phương pháp NMR phận cấu thành (epitope) tối ưu hóa để tối đa hóa tương tác ràng buộc sau liên kết với để tạo hợp chất thức NMR ngày sử dụng để xác định cấu trúc protein tác động mà kết tinh nghiên cứu tinh thể học X-quang Khi cấu trúc xác định kỹ thuật xây dựng mơ hình phân tử sử dụng cho thiết kế thuốc mô tả phần 4.3.11 4.3.13 Các yếu tố may mắn cảm hứng: Đó thật nói thiết kế thuốc trở thành hợp lý vai trò hội hay cần thiết nhà hóa học dược liệu tinh thần tỉnh táo làm việc chăm chưa loại bỏ Hầu hết loại thuốc có thị trường phát triển hỗn hợp thử nghiệm thiết kế hợp lý không bị lỗi ghép cứng tinh khiết may mắn Thường xuyên phát triển loại thuốc giúp cách đọc tài liệu để xem hoạt động hợp chất có liên quan sau doesnt thử thay đổi tương tự công việc người thân Nó thường trường hợp mò mẫm bóng tối với nhà hóa học hỏi liệu việc bổ sung nhóm vị trí định có ảnh hưởng tương tác điện tử steric Cuối cùng, có số trường hợp việc sử dụng sửa đổi bước hợp lý cho cấu trúc không dẫn đến hoạt động cải thiện đáng kể Trong trường hợp vậy, có số lợi việc tổng hợp phạm vi rộng lớn cấu trúc với nhóm khác thay đổi với hy vọng gây ấn tượng mạnh Sự đột phá phát cấu trúc hoạt động chứa hai nhóm biết có hại cho hoạt động có một loại khác Khi hai có mặt, nhiên, có tác dụng hiệp đồng có lợi 4.3.14 Thiết kế loại thuốc tương tác với nhiều tác động: Nhiều bệnh đòi hỏi loại cocktail thuốc tương tác với mục tiêu khác để cung cấp phương pháp điều trị phù hợp Một cách tiếp cận tốt thiết kế tác nhân tương tác với hai nhiều mục tiêu cách có kiểm sốt nhằm giảm số lượng loại thuốc phải thực Đã có hai cách tiếp cận để thiết kế phối tử đa mục tiêu định hướng Một để thiết kế tác nhân từ loại thuốc biết đến thuộc dược học mà đại lý có tính chất kết hợp loại thuốc có liên quan Cách tiếp cận khác hợp chất dẫn đầu có hoạt động chống lại loạt mục tiêu sau thay đổi cấu trúc để thử thu hẹp hoạt động xuống mục tiêu mong muốn 4.3.14.1 Đại lý thiết kế từ loại thuốc biết đến: Trong cách tiếp cận cựu thuốc cá nhân liên kết với để tạo thành cấu trúc dimeric Ưu điểm phương pháp có hội tốt mà dimer kết có tính chọn lọc tương tự tiềm cho loại thuốc cá nhân ban đầu cho hai mục tiêu dự định Điểm bất lợi tăng số lượng nhóm chức trái phiếu xoay có ảnh hưởng bất lợi việc liệu dimer kết miệng hoạt động hay khơng Ngồi có vấn đề mà gắn loại thuốc khác cản trở thành phần cá nhân gắn vào vị trí bám mục tiêu Tuy nhiên thiết kế chất nhị trùng thành cơng số lĩnh vực Ngồi có tiềm lớn cho chất nhị trùng điều trị bệnh Alzheimer Các enzyme acetylcholinesterase có vị trí hoạt động vị trí bám ngoại vi hai đóng vai trò triệu chứng bệnh Nghiên cứu thực để thiết kế tác nhân ba hành động tương tác với hai trang web ràng buộc enzyme acetylcholinesterase cộng với mục tiêu hoàn toàn khác mà tham gia vào triệu chứng phát triển bệnh Một phương pháp tốt đẹp việc thiết kế loại thuốc tác dụng kép để xem xét thuộc dược học hai loại thuốc khác sau thiết kế cấu trúc lai nơi hai thuộc dược học sáp nhập Những thuốc gọi thuốc lai Một ví dụ việc ladostigil (Hình 4.59) mà cấu trúc lai rivastigmine chất ức chế acetylcholinesterase chất ức chế monoamine oxidase rasagiline Các tính màu xanh thành phần cấu trúc ladostigil có mặt hai loại thuốc thành phần Phương pháp khác để thiết kế loại thuốc khảm có chứa tính thuộc dược học từ hai loại thuốc khác Ví dụ cấu trúc chứa tính methoxyestradiol colchicin tổng hợp tác nhân chống ung thư tiềm (Hình 4.60) Mặc dù hai cấu trúc mẹ có hoạt tính chống ung thư họ có nhược điểm nghiêm trọng 2-Methoxyestradiol chuyển hóa nhanh chóng colchicin có tác dụng phụ độc hại Cấu trúc khảm có hoạt tính chống ung thư cải thiện đặc tính dược động học 4.3.14.2 Đại lý thiết kế từ hợp chất chì khơng chọn lọc: Cách tiếp cận thứ hai để thiết kế loại thuốc đa mục tiêu xác định hợp chất dẫn đầu cho thấy khả tương tác với nhiều mục tiêu khác Một tác nhân gọi phối tử promiscuous loại thuốc bẩn Các polyamines tuyến tính cho hợp chất dẫn đầu lý tưởng phương pháp chúng có số nhóm amin hoạt động nhóm liên kết tốt với mục tiêu protein Hơn nữa, tính linh hoạt cấu trúc có nghĩa cấu trúc hoạt động có khả tồn cho số lượng lớn mục tiêu protein Thách thức sau sửa đổi cấu trúc cho cho thấy tính chọn lọc mục tiêu mong muốn Các tác nhân hữu ích điều trị bệnh Alzheimer CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ Các cơng ty dược phẩm có xu hướng tập trung phát triển loại thuốc cho bệnh phổ biến nước phát triển nhằm mục đích sản xuất hợp chất có tính chất tốt so với loại thuốc có Một tác động phân tử chọn cho gây bệnh cụ thể bị ảnh hưởng loại thuốc Khả chọn lọc cao, hội tác dụng phụ Phải có sinh phẩm phù hợp để chứng minh xem loại thuốc có hoạt động chống lại mục tiêu cụ thể hay khơng Bioassays thực in vitro in vivo, thường kết hợp xét nghiệm sử dụng HTS liên quan đến việc thu nhỏ tự động hóa thử nghiệm in vitro, số lượng lớn xét nghiệm thực khoảng thời gian ngắn Các hợp chất kiểm tra tính phổ biến chúng với mục tiêu phân tử quang phổ NMR Thời gian thư giãn phối tử liên kết với đại phân tử ngắn chúng không bị ràng buộc SPR, SPA ITC ba phương pháp trực quan để phát xem phối tử có liên kết với mục tiêu phân tử cao hay không Khám nghiệm ảo sử dụng để xác định hợp chất có nhiều khả hoạt động sàng lọc thử nghiệm Một hợp chất dẫn đầu cấu trúc cho thấy hoạt động dược lý hữu ích hoạt động điểm khởi đầu cho thiết kế thuốc Các sản phẩm tự nhiên nguồn giàu hợp chất chì Tác nhân chịu trách nhiệm hoạt tính sinh học chiết xuất tự nhiên gọi nguyên tắc hoạt động Các hợp chất chì phân lập từ thực vật, cối, vi sinh vật, động vật, nọc độc độc tố Một nghiên cứu văn hóa dân gian cho thấy thực vật thảo dược chứa hợp chất chì Các hợp chất chì tìm thấy cách sàng lọc hợp chất tổng hợp thu từ tổng hợp tổ hợp nguồn khác Các loại thuốc có sử dụng làm hợp chất dẫn đầu để thiết kế cấu trúc khu vực trị liệu Ngoài ra, tác dụng phụ loại thuốc có tăng cường để thiết kế loại thuốc khu vực trị liệu khác SARs xác định nhóm chức khu vực hợp chất dẫn đầu quan trọng hoạt tính sinh học Các nhóm chức năng, chẳng hạn rượu, amin, este, amit, axit cacboxylic, phenol xeton, tương tác với vị trí liên kết liên kết hydro Các nhóm chức năng, chẳng hạn ion aminium, muối amoni bậc bốn nhóm cacboxylat, tương tác với vị trí liên kết liên kết ion Các nhóm chức năng, chẳng hạn alken vòng thơm, tương tác với vị trí liên kết tương tác van der Waals Các nhóm alkyl xương carbon hợp chất dẫn đầu tương tác với vùng kỵ nước vị trí liên kết tương tác van der Waals Các tương tác liên quan đến moment lưỡng cực moment lưỡng cực cảm ứng đóng vai trò việc liên kết hợp chất dẫn đầu với vị trí gắn kết Các nhóm chức phản ứng, chẳng hạn alkyl halogenua, dẫn đến liên kết cộng hóa trị khơng thể đảo ngược hình thành hợp chất dẫn đầu tác động Sự liên quan nhóm chức để ràng buộc xác định cách chuẩn bị chất tương tự nhóm chức điều chỉnh loại bỏ để xem liệu hoạt động có bị ảnh hưởng thay đổi hay khơng Một số nhóm chức quan trọng hoạt động hợp chất dẫn đầu lý khác ràng buộc mục tiêu Chúng đóng vai trò tính chất điện tử lập thể hợp chất, chúng có vai trò dược động học quan trọng Thay nhóm hợp chất dẫn đầu với isostere (một nhóm có giá trị) giúp dễ dàng xác định xem đặc tính cụ thể, chẳng hạn liên kết hydro, quan trọng Các thủ tục xét nghiệm in vitro nên sử dụng để xác định SAR ràng buộc đích Dược sĩ tóm tắt nhóm quan trọng việc ràng buộc hợp chất dẫn đầu với mục tiêu nó, vị trí tương đối chúng ba chiều TÀI LIỆU THAM KHẢO Sách : An Introduction to Medicinal Chemistry tác giả: Graham L Patrick Abad-Zapatero, C and Metz, J T (2005) Ligand efficiency indices as guideposts for drug discovery Drug Discovery Today 10 , 464–469 Blundell, T L , Jhoti, H., and Abell, C (2002) Highthroughput crystallography for lead discovery in drug design Nature Reviews Drug Discovery , 45–54 Bolognesi, M L , Matera, R , Minarini, A , Rosini, M , and Melchiorre, C (2009) Alzheimer’s disease: new approaches to drug discovery Current Opinion in Chemical Biology 13 , 303–308 Cavalli, A , Bolognesi, M L , Minarini, A , Rosini, M , Tumiatti, V , Recanatini, M , and Melchiorre, C (2008) Multi-targetdirected ligands to combat neurodegenerative diseases Journal of Medicinal Chemistry 51 , 347–372 Clardy, J and Walsh, C (2004) Lessons from natural molecules Nature 432 , 829–837 Di, L , Kerns, E H , Fan, K , McConnell, O J , and Carter, G T (2003) High throughput artifi cial membrane permeability assay for blood–brain barrier, European Journal of Medicinal Chemistry 38 : 223–232 Engel, L W and Straus, S E (2002) Development of therapeutics: opportunities within complementary and alternative medicine Nature Reviews Drug Discovery , 229–237 Gershell, L J and Atkins, J H (2003) A brief history of novel drug discovery technologies Nature Reviews Drug Discovery , 321–327 Acharya, K R., Sturrock, E D., Riordan, J F., and Ehlers, M R (2003) ACE revisited: a new target for structure-based drug design Nature Reviews Drug Discovery , 891–902 Bolin, J T., Filman, D J., Matthews, D A., Hamlin, R C., and Kraut, J (1982) Crystal structures of Escherichia coli and Lactobacillus casei dihydrofolate reductase refi ned at 1.7 Å resolution I General features and binding of methotrexate Journal of Biological Chemistry 257 , 13650–13662 Cavalli, A., Bolognesi, M L , M inarini, A , R osini, M , T umiatti, V., Recanatini, M., and Melchiorre, C (2008) Multi-targetdirected ligands to combat neurodegenerative diseases, Journal of Medicinal Chemistry 51 , 347–372 Cui, J J., Tran-Dubé, M., Shen, H , Nambu, M., Kung, P P., Pairish, M., et al (2011) Structure based drug design of crizotinib, Journal of Medicinal Chemistry 54 , 6342– 6363 Hruby, V J (2002) Designing peptide receptor agonists and antagonists Nature Reviews Drug Discovery , 847–858 Jeffrey, G A (1991) Hydrogen Bonding in Biological Structures Springer-Verlag, New York Khan, A R., Parrish, J C., Fraser, M E., Smith, W W., Bartlett, P A., and James, M N (1998) Lowering the entropic barrier for binding conformationally fl exible inhibitors to enzymes Biochemistry 37 , 16839–16845 ... hàng đầu Vậy việc tìm chất dẫn đầu tối ưu hóa tương tác với đích tác động nào? Đây vấn đề thực tiễn đặt Cuốn tiểu luận biên soạn để hiểu rõ tìm chất dẫn đầu tối ưu hóa tương tác với đích tác động. .. gồm hai phần chính: phần Nguyên cứu chế tạo thuốc: Tìm chất dẫn đầu, phần thiết kế thuốc : tối ưu hóa tương tác với đích tác động CHƯƠNG 2: LƯỢC KHẢO TÀI LIỆU 2.1 Chọn bệnh: Làm để công ty dược... phá tác động thuốc: Nếu loại thuốc chất độc tạo hiệu ứng sinh học có phải mục tiêu phân tử cho đại lý thể Trong khứ, khám phá mục tiêu thuốc phụ thuộc vào việc tìm kiếm thuốc Nhiều loại thuốc đầu