ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y - DƢỢC L QU C TUẤN NGHI N CỨU M T S Đ C ĐIỂM L M S NG C N L M S NG V N NG Đ M TS CYTOKIN HUYẾT TƢƠNG TR N BỆNH NH N MẮC BỆNH GAN MẠN DO RƢỢU LU N ÁN TIẾN SỸ Y HỌC THÁI NGUY N - 2019 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y - DƢỢC L QU C TUẤN NGHI N CỨU M T S Đ C ĐIỂM L M S NG C N L M S NG V N NG Đ M TS CYTOKIN HUYẾT TƢƠNG TR N BỆNH NH N MẮC BỆNH GAN MẠN DO RƢỢU LU N ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Chu n ng nh: Nội khoa M s : 97.20.107 Hƣớng dẫn khoa học: PGS TS Trần Việt Tú PGS TS Ngu ễn Bá Vƣợng THÁI NGUY N - 2019 CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LU N ÁN Chữ viết tắt BGDR AUDIT AASLD ASH ALT AST BAC BN BC Cs CYP2E1 DNA EASL GGT IL IFN Hb HC HSC NADH NADP NADPH2 MCV MDF MEOS ROS TNF-α Chữ viết đầ đủ Bệnh gan rƣợu Alcohol Use Disorders Identification Test X c nh nh ng rối lo n s dụng rƣợu American Association for the Study of Liver Diseases Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa kỳ Alcoholic steatohepatitis – Viêm gan nhiễm mỡ Alanine transaminase Aspartate transaminase Blood alcohol content – lƣợng rƣợu m u Bệnh nhân B ch cầu Cộng s Cytochrome P450 2E1 Deoxyribonucleic acid European Association for the Study of the Liver Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan châu Âu Gamma glutamyl transferase Interleukin Interferon Hemoglobin Hồng cầu Hepatic stellate cell Nicotinamide adenine dinucleotidedehydrogenase Nicotinamide adenine dinucleotide photphate Nicotinamide adenine dinucleotide photphate d ng kh Mean Corpuscular Volume Thể tích trung bình hồng cầu Maddrey discriminant function Microsomal ethanol oxidizing system Reactive oxygen species – lo i oxy ph n ứng Tumor necrosis factor-alpha Yếu tố ho i t u- alpha TGF-β Transforming growth factors-beta Yếu tố chuyển d ng beta MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN Đ i cƣơng bệnh gan rƣợu 1.1 Yếu tố nguy bệnh gan rƣợu 1.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh gan rƣợu 1.3 Đặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng bệnh gan rƣợu 1.4 Chẩn o n x c nh bệnh gan rƣợu 22 1.5 Tiên lƣợng 23 1.6 Điều tr 24 Đặc iểm, chức n ng v vai tr cytokin ối với thể ngƣ i 26 2.1 Kh i niệm 26 2.2 Chức n ng 26 nh hƣ ng số cytokin bệnh gan rƣợu 26 3.1 Yếu tố ho i t u alpha 28 3.2 IL-1β 31 3.3 IL-12 33 3.4 TGF-β 34 Tình hình nghiên cứu cytokin bệnh gan rƣợu 36 4.1 Thế giới 36 4.2 Việt Nam 37 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 39 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 39 2.2 Phƣơng ph p nghiên cứu 40 2.3 C c bƣớc tiến h nh nghiên cứu 42 2.4 Ch tiêu nghiên cứu 51 2.5 Tiêu chuẩn nh gi ch tiêu nghiên cứu: 55 2.6 X lý v phân tích số liệu 55 2.7 C c biện ph p khống chế sai số v h n chế ề t i 56 2.8 Vấn ề o ức nghiên cứu 57 Chƣơng KẾT QU NGHIÊN CỨU 59 3.1 Đặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng v s biến ổi nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tƣơng bệnh nhân m c bệnh gan m n rƣợu 59 3.2 Mối liên quan gi a nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tƣơng với ặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng bệnh nhân m c bệnh gan m n rƣợu 68 Chƣơng BÀN LU N 90 4.1.Đặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng v nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tƣơng bệnh nhân m c bệnh gan m n rƣợu 90 4.2 Mối liên quan gi a nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tƣơng với ặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng bệnh nhân m c bệnh gan m n rƣợu 101 KẾT LU N 110 KHUYẾN NGH 112 DANH MỤC CÁC C NG TR NH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GI Đ C NG BỐ C LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LU N ÁN 113 TÀI LI U THAM KH O 114 PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG B ng 2.1 Phƣơng ph p nh lƣợng số ch số sinh h a m u 44 B ng 2.2 Phân nh m tuổi bệnh nhân nghiên cứu theo tổ chức Y tế giới n m 2011 55 B ng 3.1 Đặc iểm số triệu chứng lâm s ng BN m c BGDR 60 B ng 3.2 Đặc iểm số ch số huyết học BN m c BGDR 61 B ng 3.3 Đặc iểm số ch số sinh h a BN m c BGDR 62 B ng 3.4 Đặc iểm ch số enzyme gan BN m c BGDR 63 B ng 3.5 Đặc iểm hình th i nhiễm mỡ BN m c BGDR 64 B ng 3.6 Đặc iểm giai o n v mức ộ xơ h a gan theo Metavir BN m c BGDR 65 B ng 3.7 S kh c biệt c c cytokin gi a nh m bệnh v nh m ngƣ i khỏe m nh 68 B ng 3.8 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với nh m tuổi BN m c BGDR 68 B ng 3.9 Mối liên quan gi a TNF-α(pg/mL) với số ch số huyết học BN m c BGDR 69 B ng 3.10 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với số ch số sinh h a BN m c BGDR 71 B ng 3.11 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với enzym gan BN m c BGDR 72 B ng 3.12 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với số ặc iểm mô bệnh học BN m c BGDR 72 B ng 3.13 Mối liên quan gi a TNF-α (pg/mL) với mức ộ xơ h a v giai o n bệnh BN m c BGDR 74 B ng 3.14 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với nh m tuổi BN m c BGDR 74 B ng 3.15 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với số ch số huyết học BN m c BGDR 75 B ng 3.16 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với số ch số sinh h a BN m c BGDR 76 B ng 3.17 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với enzym gan BN m c BGDR 77 B ng 3.18 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với số ặc iểm mô bệnh học BN m c BGDR 77 B ng 3.19 Mối liên quan gi a IL-12 (ng/L) với mức ộ xơ h a v giai o n bệnh BN m c BGDR 78 B ng 3.20 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với nh m tuổi BN m c BGDR 79 B ng 3.21 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với số ch số huyết học BN m c BGDR 79 B ng 3.22 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L)với số ch số sinh h a BN m c BGDR 80 B ng 3.23 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với enzym gan BN m c BGDR 81 B ng 3.24 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với số ặc iểm mô bệnh học BN m c BGDR 81 B ng 3.25 Mối liên quan gi a IL-1β (ng/L) với mức ộ xơ h a v giai o n bệnh BN m c BGDR 82 B ng 3.26 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với nh m tuổi BN m c BGDR 83 B ng 3.27 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với số ch số huyết học BN m c BGDR 83 B ng 3.28 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với số ch số sinh h a BN m c BGDR 84 B ng 3.29 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L)với enzym gan BN m c BGDR 85 B ng 3.30 Mối liên quan gi a TGF-β với số ặc iểm mô bệnh học BN m c BGDR 85 B ng 3.31 Mối liên quan gi a TGF-β (ng/L) với mức ộ xơ h a v giai o n bệnh BN m c BGDR 86 B ng 3.32 Mối tƣơng quan gi a cytokin huyết tƣơng BN m c bệnh gan m n rƣợu 87 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1.Gan nhiễm mỡ giọt lớn kết hợp với c c d i xơ 21 Hình 1.2 Gan nhiễm mỡ giọt lớn kết hợp tho i h a phì i tế b o gan, thâm nhiễm nhiều tế b o viêm v thể Mallory 21 Hình 1.3 Xơ h a b c cầu kho ng c a v v ng trung tâm tiểu th y tiến triển tới xơ gan 22 Hình 1.4 Sơ vai tr c c cytokin bệnh gan rƣợu 27 Hình 1.5 Qu trình tổn thƣơng cấu trúc tế b o gan liên quan với TNF-α 29 Hình 1.6 Vai tr IL-1β, TNF-α viêm gan rƣợu 32 Hình 1.7 Vai tr IL-12 bệnh gan rƣợu 33 Hình 1.8 Vai tr TGF-β, TNF-α, IL-1…liên quan ến qu trình viêm, xơ h a, ho i t v chết theo chƣơng trình tế b o gan 34 Hình 2.1 Súng sinh thiết c g n kim sinh thiết gan 46 Hình 2.2.Kính hiển vi iện t Leica Đức 47 Hình 2.3 Nguyên lý xét nghiệm nh lƣợng cytokin m u phƣơng ph p ELISA (Theo hƣớng dẫn nh s n xuất) 49 Hình 2.4 Hệ thống m y tính v ầu ọc ELISA 49 Hình 3.1 Tiêu b n TN 26 (BN Ma V n Đ 46 tuổi) 66 Hình 3.2 Tiêu b n TN 32 (BN Ph m V n M 64 tuổi) 66 Hình 3.3 Tiêu b n TN 62 (BN Lê Công B 50 tuổi) 67 Hình 3.4 Tiêu b n TN 82 (BN Nguyễn Xuân H 63 tuổi) 67 DANH MỤC BIỂU Đ SƠ Đ Sơ 3.1 Đặc iểm nh m tuổi BN m c BGDR 59 Biểu 3.1 Mối tƣơng quan gi a TGF-β với IL-1β 88 Biểu 3.2 Mối tƣơng quan gi a TGF-β với TNF-α 89 115 13 Pavlov C.S et al (2017) "Corticosteroids for Alcoholic Hepatitis? A meta-analysis of randomized, controlled trials didn't demonstrate a mortality benefit or other improved outcomes" NEJM Journal Watch, 14 Ali S., Hussain S., Hair M., et al (2013) "Comparison of Maddrey Discriminant Function, Child-Pugh Score and Glasgow Alcoholic Hepatitis Score in predicting 28-day mortality on admission in patients with acute hepatitis" Ir J Med Sci, 182 (1), pp.63-68 15 Amini M., Runyon B A (2010) "Alcoholic hepatitis: A clinician’s guide to diagnosis and therapy" World J Gastroenterol, 16 (39), pp 49054912 16 An L., Wang X., Cederbaum A I (2012) "Cytokines in alcoholic liver disease" Arch Toxicol, 86 (9), pp 1337-48 17 Ashwani K S., Ramon B., Joseph A (2018) "ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol, (113), 175–194 18 Auguet T., Vidal F., López-Dupla M., et al (2007) "A study on the TNF-alpha system in Caucasian Spanish patients with alcoholic liver disease" Drug Alcohol Depend, 92 (1-3), 91-9 19 Gao B (2012) "Hepatoprotective and antiinflammatory cytokines in alcoholic liver" Wiley Online Library 27 (2), pp 89-93 20 Babor T F., Biddle J C H., Saunders J B., et al (2001) "Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT) Guidelines for Use in Primary Care - World Health Organization" Second Edition, pp 2-32 21 Basra G., Basra S., Parupudi S (2011) "Symptoms and signs of acute alcoholic hepatitis" World J Hepatol 3(5), pp 118-120 22 Borini P., Guimaraes R.C (2003) "Histopathologic and biochemical liver test abnormalities in chronic asymptomatic or oligosymptomatic alcoholics: a review" Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo, 58 (3), 14756 23 The Editors of Enc clopædia Britannica (2017) "Cytokine" Biochemistry (Moscow).https://www.britannica.com/science/cytokine, 24 Bruha R, Dvorak K., Petrtyl J (2012) "Alcoholic liver disease" World J Hepatol, (3), PP 81-90 25 Kanel G C (2017) "Differential Diagnoses of Alcoholic Liver Disease and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease" Pathology of Liver Diseases, Chapter 3, pp 50-72 26 Cabezas J., Lucey M R., Bataller R (2016) "Biomarkers for Monitoring Alcohol Use" Clinical liver disease An Official Learning Resource of AASLD, (3), pp 59-63 27 Celli R., Zhang X (2014) "Pathology of Alcoholic Liver Disease" Journal of Clinical and Translational Hepatology 2014, 2, pp 103-109 116 28 Ciuclan L., Ehnert S., Ilkavets I., et al (2010) "TGF-b enhances alcohol dependent hepatocyte damage via down-regulation of alcohol dehydrogenase I" Journal of Hepatology, 52 (j), pp 407–416 29 Fuster D., Samet J.H (2018) "Alcohol Use in Patients with Chronic Liver Disease" N Engl J Med 379, pp 1251-1261 30 Deshpande N., Kandi S., Kumar P V B., et al (2013) "Effect of Alcohol Consumption on Oxidative Stress Markers and its Role in the Pathogenesis and Progression of Liver Cirrhosis" American Journal of Medical and Biological Research, (4), pp 99-102 31 Dooley S., Dijke P (2012) "TGF-β in progression of liver disease" Cell Tissue Res, (347), 245 –256 32 Scott L F (2018) "Pathogenesis of hepatic fibrosis" https://www.uptodate.com/contents/liver-biopsy-beyond-the-basics, 33 Fairbanks K D (2012) "Alcoholic Liver Disease" Cleveland Clinic, 34 Fujii H., Kawada N (2014) "Fibrogenesis in alcoholic liver disease" World J Gastroenterol 20 (25), pp 8048-8054 35 Gaitantzi H., Meyer C., Rakoczy P., et al (2018) "Ethanol sensitizes hepatocytes for T GF- β-triggered a poptosis" Cell Death and Disease 9(51), 2-15 36 Ghany M G., Strader D B., Thomas D L., et al (2009) "American Association for the Study of Liver Diseases Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update" Hepatology, 49 (1), pp 133574 37 González-Reimers E., F Santolaria-Fernández, J.A Medina-García, et al (2012) " TH-1 and TH-2 cytokines in stable chronic alcoholics" Alcohol Alcohol 2012, 47, 390–396, 47, pp 390-396 38 González-Reimers E., M.J Sánchez-Pérez, F Santolaria-Fernández, et al (2012) "Changes in cytokine levels during admission and mortality in acute alcoholic hepatitis" Alcohol 46, pp 433–440 39 Goodman Z D (2007) "Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases" Journal of Hepatology 47 (2007), pp 598–607 40 Hart C.L., et al (2010) "Effect of body mass index and alcohol consumption on liver disease: analysis of data from two prospective cohort studies" BMJ, 340 41 Heuman D M (2016) "Alcoholic Hepatitis" Gastroenterology, eMedicine Specialties, 102 (4), pp 761-766 42 Hislop W.S., et al (1983) "Alcoholic liver disease in Scotland and northeastern England: presenting features in 510 patients" Q J Med, 52 (206), 232-43 117 43 Huang A., et al (2017) "Disease spectrum of alcoholic liver disease in Beijing 302 Hospital from 2002 to 2013: A large tertiary referral hospital experience from 7422 patients" Medicine (Baltimore), 96 (7) 44 Ishikawa M, Uemura M., Matsuyama T., et al (2010) "Potential role of enhanced cytokinemia and plasma inhibitor on the decreased activity of plasma ADAMTS13 in patients with alcoholic hepatitis: Relationship to endotoxemia" Alcohol Clin Exp Res, 34, pp S25-S33 45 Ju C., Mandrekar P (2017) "Macrophages and Alcohol-Related Liver Inflammation" Alcohol Research Current Reviews, 37 (2), pp 256259 46 Zetterman R K (2010) "Alcoholic Liver Disease" Medscape Gastroenterology.http://www.medscape.com/viewarticle Updated January 04, 2010, 47 Kapoor A., Kraemer K L., Smith K J., et al (2009) "Costeffectiveness of screening for unhealthy alcohol use with % carbohydrate deficient transferrin: results from a literature-based decision analytic computer model " Alcohol Clin Exp Res (33), pp 1440-1449 48 Karamshi M (2008) "Performing a percutaneous liver biopsy in parenchymal liver diseases" Br J Nurs, 17 (12), pp 746-52 49 Kasarala G., Tillman H L (2016) "Standard Liver Tests" Clinical liver disease, (1), pp 13-18 50 Kawaratani H., Tsujimoto T., Akitoshi D A., et al (2013) "The Effect of Inflammatory Cytokines in Alcoholic Liver Disease" Mediators Inflamm Published online, 51 Kleiner D E., Brunt E M., Natta M V., et al (2005) "Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease" Hepatology, 41 (6), pp 1313-1321 52 Kotoh K., Fukushima M., Horikawa Y, et al (2012) "Serum albumin is present at higher levels in alcoholic liver cirrhosis as compared to HCV-related cirrhosis" Exp Ther Med, (1), pp 72-75 53 Kusum K K., Martin J J R., Colin T S., et al (2018) "Role of Nutrition in Alcoholic Liver Disease: Summary of the Symposium at the ESBRA 2017 Congress" Biomolecules, (16), pp 1-13 54 Lavallard V.J., Bonnafous S., Patouraux S., et al (2011) "Serum markers of hepatocyte death and apoptosis are non invasive biomarkers of severe fibrosis in patients with alcoholic liver disease" PLoS ONE, (6), e17599 118 55 Liang R., Liu A., Perumpail R B., et al (2015) "Advances in alcoholic liver disease: An update on alcoholic hepatitis" World J Gastroenterol, 21 (42), pp 11893-11903 56 Liu G., Zhang Y., Liu C., et al (2014) "Luteolin Alleviates Alcoholic Liver Disease Induced by Chronic and Binge E thanol Feeding in Mice" The Journal of Nutrition, 144, pp 1009–1015 57 European Association for the Study of Liver (2018) "EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease" Journal of Hepatology, 69, pp.154-181 58 European Association for the Study of the Liver (2012) "EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease" J Hepatol, (57), pp 399-420 59 European Association for the Study of the Liver (2018) "EAS L Clinical Practice Guidelines: Management of alcohol-related liver disease" Journal of Hepatology, 30, pp 1-28 60 Lopez J (2001) "Prevalence and mortality of heavy drinker in a general medical hospital unit”" Alcohol and Alcoholism 16 (4), 335-336 61 Lukas N., Herbert T (2017) "Cytokines and fatty liver diseases" Liver Research, pp 1-7 62 Magdaleno F., Blajszczak C C., Nieto N (2017) "Key Events Participating in the Pathogenesis of Alcoholic Liver Disease" Biomolecules, (9), pp 1-14 63 Maryconi M Jaurigue, Mitchell S Cappell (2014) "Therapy for alcoholic liver disease" World J Gastroenterol, 20 (9), pp 2143 – 2158 64 Meyer, Liu Y., Kaul A., et al (2011) "Distinct role of endocytosis for Smad and non-Smad TGF-β signaling regulation in hepatocytes" J Hepatol, 55 (2), 369-78 65 Meyer C., Meindl-Beinker N M., Dooley S (2010) "TGF-beta signaling in alcohol induced hepatic injury." Front Biosci (Landmark Ed) 2010 Jan 1;15:740-9., (15), pp 740-749 66 Mitchell O., Feldman D M., Diakow M (2016) "The pathophysiology of thrombocytopenia in chronic liver disease" Hepatic Medicine: Evidence and Research, pp 39-49 67 Morrison D., Sgrillo J., Daniels L H (2014) "Managing alcoholic liver disease" Nursing, pp 31-40 68 Morrison D., Sgrillo J., Daniels L H (2014) "Managing alcoholic liver disease" Nursing, 31-40 69 Mortensen C., Andersen O., Krag A, et al (2012) "High-sensitivity Creactive protein levels predict survival and are related to 119 haemodynamics in alcoholic cirrhosis" Eur J Gastroenterol Hepatol, 24 (6), 619-26 70 Nahas J., Gene Y I (2018) "Early Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis" Clinical liver disease, 11 (3), 69-72 71 Nall R (2016) "Alcoholic Liver Cirrhosis" Healthline Reference Library 72 Nalpas B , et al (1991) "An overview of serum mitochondrial aspartate aminotransferase (mAST) activity as a marker of chronic alcohol abuse" Alcohol Alcohol Suppl, 1, 455-7 73 Naoko M., Bibo K., Amir A.G., et al (2013) "The ASC/Caspase-1/IL-1β signaling triggers inflammatory responses by promoting HMGB1 induction in liver ischemia-reperfusion injury" Hepatology, 58 (1), pp 351-362 74 Natalie J Torok (2015) "Update on Alcoholic Hepatitis " Biomolecules 5, pp 2978 - 2986 75 Neuman M.G., Schmilovitz-Weiss H., Hilzenrat N., et al (2012) "Markers of inflammation a nd fibrosis in alcoholic hepatitis and viral hepatitis C " Int J Hepatol.doi: 10.1155/2012/231210, , 76 Niederau C (2016) "Alcoholic Hepatitis" Hepatology - 6th edition, pp 653-671 77 Niederreiter L., Tilg H (2018) "Cytokines and fatty liver diseases" Liver Research, (1), pp 14-20 78 O ’ Shea R S., Dasarathy S., McCullough A J (2010) "Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol 105, pp 14-28 79 O ’ Shea R S., Dasarathy S., McCullough A J (2016) "Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol 105, pp 14-28 80 Niemelä O (2016) "Biomarker-Based Approaches for Assessing Alcohol Use Disorders" International Journal of Environmental Research and Public Health, 13, pp 2-19 81 O’Shea R S., Dasarathy S., McCullough A J (2010) "Alcoholic Liver Disease" AASLD practice guidelines - Hepatology, pp 307-308 82 Odile S., Fatiha D A., Dominique L G (2012) "Up-to-Date Insight About Membrane Remodeling as a Mechanism of Action for EthanolInduced Liver Toxicity." Trends in Alcoholic Liver Disease Research – Clinical and Scientific Aspects Research Gate, 83 Orfanidis N T (2015) "Alcoholic Liver Disease" Merck manual rof ss o V rs o A r Co of G stro t ro o y’s pr t guidelines pp 1-3 84 Nicholas T Orfanidis (2015) "Alcoholic Liver Disease" Merck manual Professional Version, 120 85 Orman E S., Odena G., Bataller R., et al (2013) "Alcoholic liver disease: pathogenesis, management, and novel targets for therapy" Gastroenterol Hepatol, 28 (1), pp 77-84 86 Pal P., Ray S (2016) "Alcoholic liver disease: A comprehensive review" EMJ, (2), pp 85-92 87 Patel O.P., Noor M.T., Kumar R., et al (2015) "Serum interleukin and 12 levels predict severity and mortality in patients with alcoholic hepatitis" Indian J Gastroenterol, 34 (3), pp 209-15 88 Petrasek J., Bala S., Csak T., et al (2012) "IL-1 receptor antagonist ameliorates inflammasome-dependent alcoholic steatohepatitis in mice" J Clin Invest, 122 (10), pp 3476-89 89 Poh Z, Chang PE J (2012) "A current review of the diagnostic and treatment strategies of hepatic encephalopathy" Int J Hepatol, 480309 90 Sevastianos V A., Dourakis S P (2016) "Alcoholic Liver Disease: A Clinical Review" J Nutr Food Sci, (3), pp -10 91 Shimizu I., Kamochi M., Yoshikawa H., et al (2012) "Gender Difference in Alcoholic Liver Disease" Trends in Alcoholic Liver Disease Research - Clinical and Scientific Aspects InTechOpen, pp 240 92 Singal A.K., Bataller R., Ahn J., et al (2018) "ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol, 113 (2), pp 175-194 93 Sowa J.P., Atmaca O., Kahraman A., et al (2014) "Non-invasive separation of alcoholic and non-alcoholic liver disease with predictive modeling" PLoS ONE, 9, e101444,, 94 Office for National Statistics (2015) "Top alcohol related deaths by causes and agegroup, England and Wales, " Office for National Statistics, 95 Stickel F., Datz C., Hampe J (2017) "Pathophysiology and Management of Alcoholic Liver Disease: Update 2016" Gut and Liver, 11 (2), pp 173-188 96 Streba L A M., Vere C C., Streba C T., et al (2014) "Focus on alcoholic liver disease: From nosography to treatment" World J Gastroenterol, 20 (25), pp 8040-8047 97 Suk K T., Kim M Y., Baik S K (2014) "Alcoholic liver disease: Treatment" World J Gastroenterol, 20 (36), pp 12934-12944 98 Szczer ińska B K., Surdacka A., Celiński K., et al (2015) "Prognostic Significance of the Systemic Inflammatory and Immune Balance in Alcoholic Liver Disease with a Focus on Gender-Related Differences" Immune Balance in Alcoholic Liver Disease, pp 1-19 121 99 Tilg H., Moschen A R., Szabo G (2016) "Interleukin-1 and Inflammasomes in Alcoholic Liver Disease/Acute Alcoholic Hepatitis and Nonalcoholic Fatty Liver Disease/Nonalcoholic Steatohepatitis" Hepatology, 64 (3), pp 955-965 100 Torok N J (2015) "Update on Alcoholic Hepatitis " Biomolecules 5, pp 2978-2986 101 Tulin E., Dilek S G., Andac S (2017) "Tumor necrosis factor-alpha inhibitors for the treatment of psoriasis patients with liver cirrhosis:A report of four cases with a literature review" IJVDL, 83 (1), 55-59 102 Tung K.H., Yang K.C., Pering C.L., et al (2012) "Serum Interleukin12 levels in alcoholic liver disease" J Chi Med Asssoc, 73 (2), pp 6771 103 Theise N D (2013) "Histopathology of Alcoholic Liver Disease" Clinical Liver Disease, (2), pp 64-67 104 Thursz M R., Richardson P., Allison M., et al (2015) "Prednisolone or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis" The new england journal of medicine, pp 1619-1628 105 Yi S.W., et al (2016) "Impact of alcohol consumption and body mass index on mortality from nonneoplastic liver diseases, upper aerodigestive tract cancers, and alcohol use disorders in Korean older middle-aged men: Prospective cohort study" Medicine (Baltimore), 95 (39) 106 Zakhari S (2006) "Alcohol Metabolism Part: Mechanisms of Action" National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, 29 (4) 107 Zuwaa-Jagieo J., M Pazgan-Simon, K Simon, et al (2011) "Advanced oxidation protein products and inflammatory markers in liver cirrhosis: A comparison between alcohol-related and HCV-related cirrhosis" Acta Biochim, 58, pp 59-65 108 Ashwani K S., R a m o n B., Joseph A (2018) "ACG Clinical Guideline: Alcoholic Liver Disease" Am J Gastroenterol 113, 175– 194 109 Gurung RB, Purbe B, Gyawali P (2013) "The Ratio of Aspartate Aminotransferase to Alanine Aminotransferase (AST/ALT): the Correlation of Value with Underlying Severity of Alcoholic Liver Disease" Kathmandu Univ Med J, 43 (3), 233-236 110 Jonas DE, Amick HR, Feltner C (2014) "Pharmacotherapy for adults with alcohol use disorders in outpatient settings: a systematic review and meta-analysis" JAMA, (311), 1889–1900 111 Lukas N., Herbert T (2017) "Cytokines and fatty liver diseases" Liver Research, 1-7 122 112 Mannaa F A., Abdel-Wahhab K G (2016) "Physiological potential of cytokines and liver damages" Hepatoma Res 2,pp 131-43 113 Mathurin P, O’Grad J, Carithers RL, Phillips M (2011) "Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data" Gut, (60), 255-260 114 Meyer C., Meindl-Beinker N M., Dooley S (2010) "TGF-beta signaling in alcohol induced hepatic injury" Front Biosci (15), pp 740-749 115 Muntaner L, Altamirano JT, Augustin S (2010) "High doses of betablockers and alcohol abstinence improve long-term rebleeding and mortality in cirrhotic patients after an acute variceal bleeding" Liver Int, (30), 1123–1130 116 Neuman M G., Maor Y., Nanau R M., et al (2015) "Alcoholic Liver Disease: Role of Cytokines" Biomolecules (5), pp 2023-2034 117 Philippe M., Ramon B (2015) "Trends in the management and burden of alcoholic liver disease" Journal of Hepatology, 62, S38–S46 118 Scott L F., Bruce A R., Kristen M R (2018) "Clinical manifestations and diagnosis of alcoholic fatty liver disease and alcoholic cirrhosis" All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete Literature review current through: Jan 2018 | This topic last updated: Feb 13, 2018., 119 Tilg H., Moschen A R., Kaneider N C (2011) "Pathways of liver injury in alcoholic liver disease" Journal of Hepatology 55, pp 1159– 1161 120 Trabut JB, Thépot V, Nalpas B, Lavielle B (2012) "Rapid decline of liver stiffness following alcohol withdrawal in heavy drinkers" Alcohol Clin Exp Res, (36), 1407–1411 PHỤ LỤC BỘ CÂU HỎI ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG RƢỢU CỦA TỔ CHỨC Y TẾ THẾ GIỚI (BỘ CÂU HỎI AUDIT - WHO) Tr l i t ng câu hỏi c ch chọn c c p n, c c l a chọn tr l i ầu tiên ƣợc iểm, thứ ƣợc iểm, thứ ƣợc iểm, thứ tƣ ƣợc iểm v l a chọn cuối c ng ƣợc iểm Nam giới tuổi dƣới 60 c iểm t tr lên ƣợc xem l c s dụng rƣợu N giới, nam giới 60 tuổi v trẻ tuổi th nh niênc ƣợc xem l c s dụng rƣợu Q1 Bao lâu anh l i uống rƣợu lần Không bao gi H ng th ng – lần/th ng – lần/tuần Hơn lần/tuần Q2 Trung bình ng y anh uống chén rƣợu 1 2 hoặc tới 10 Q3 Bao lâu anh uống chén lần Không bao gi Chƣa ến th ng/lần H ng th ng H ng tuần H ng ng y gần nhƣ h ng ng y iểm t tr lên Q4 N m ngo i sau b t ầu uống rƣợu, anh l i thấy ng ng uống Không bao gi Chƣa ến th ng/lần H ng th ng H ng tuần H ng th ng gần nhƣ h ng ng y Q5 N m ngo i anh l i l m nh ng iều kỳ vọng anh uống rƣợu Không bao gi Chƣa ến th ng/lần H ng th ng H ng tuần H ng th ng gần nhƣ h ng ng y Q6 N m ngo i anh l i cần uống chén rƣợu ể kh i ộng sau th i gian uống rƣợu nhiều Không bao gi Chƣa ến th ng/lần H ng th ng H ng tuần H ng th ng gần nhƣ h ng ng y Q7 N m ngo i anh l i c m thấy tội l i hối hận Không bao gi Chƣa ến th ng/lần H ng th ng H ng tuần H ng th ng gần nhƣ h ng ng y uống rƣợu Q8 N m ngo i anh l i khơng thể nhớ chuyện hơm trƣớc anh uống rƣợu x y v o tối Không bao gi Chƣa ến th ng/lần H ng th ng H ng tuần H ng th ng gần nhƣ h ng ng y Q9 Anh ngƣ i kh c b thƣơng uống rƣợu chƣa Không C , nhƣng không ph i n m ngo i (2 iểm C , n m ngo i (4 iểm Q10 C ngƣ i họ h ng, b n b , b c sỹ nhân viên y tế n o quan tâm tới việc anh uống rƣợu gợi ý anh uống bớt rƣợu không Không (0 iểm C , nhƣng không ph i n m ngo i (2 iểm C , n m ngo i (4 iểm Số iểm AUDIT l B NH VI N: Khoa: PHỤ LỤC M U B NH ÁN NGHIÊN CỨU M số phiếu: M ệnh nhân: S v o viện: H nh chính: Họ v tên: Tuổi: Đ a ch : Ng y v o viện:…./…./201… Giới: Nam Số ĐT: Ng y viện:…./…./201… Chẩn o n lúc v o: Điểm s AUDIT: (Nếu thông tin n o c tích “ ” v o ô trống bên c nh) Tiền sử: - Viêm gan virus: Nếu c : Th i gian…… - Xơ gan: Nếu c : Th i gian…… - Tiền s d ng thuốc: Nếu c : Th i gian…… - Tiền s m c bệnh m n tính: Nếu c : Th i gian…… - Tiền s m c bệnh t miễn: Nếu c : Th i gian…… - Tiền s d ng thuốc chống ông: Nếu c : Th i gian…… - Đ t ng sinh thiết gan: N Nếu c , số lần:……Kết qu - Đ t ng xuất huyết gi n vỡ TMTQ: Nếu c , số lần… - Tiền s uống rƣợu: Nếu c số ml/ng y ? Th i gian n m? - Ng ng uống rƣợu: - Tiền s hút thuốc l : Triệu chứng lâm s ng: 4.1 Cơ n ng Đau HSP: Mệt mỏi: Nôn m u: Rối lo n tiêu h a: Ch n n: Chậm tiêu: Phân en: Tiểu sẫm m u: Kh c: 4.2.To n thân - Tinh thần : T nh Lơ mơ Hôn mê - Hội chứng n o gan: - Hội chứng cai: - Thể tr ng: - Sốt: - Gầy sút: - Sao m ch: - B n tay son: Trung bình Gầy Béo - Da x m: - Xuất huyết dƣới da: - V ng da: - Ph : - Tuần ho n b ng hệ: - Xuất huyết tiêu h a vỡ TMTQ: Khơng Nhẹ 3.Trung bình Nặng 4.3 Th c thể: - Gan to: C Không Nếu to: BDS… cm DMU:… cm Mật ộ: Mềm Ch c - L ch to: - Cổ trƣớng: Xét nghiệm máu: Chỉ ti u Kết XN Chỉ ti u Hồng cầu (G/L) Albumin (g/L) B ch cầu (T/L) Cholesterol (mmol/L) Tiểu cầu (G/L) Triglycerid (mmol/L) Huyết s c tố (g/dL ALT (U/L) MCV (fL) AST (U/L) PT (%) GGT (U/L) Creatinin m u (µmol/L TNF-α (pg/mL BilirubinTP (µmol/L IL-1β (ng/L) Glucose (mmol/L) TGF-β (ng/L Protid (g/L) IL-12 (ng/L) HBsAg (test nhanh): Anti HCV (test nhanh): α-FP: Kết XN Kết si u âm gan: - Kích thƣớc gan: 1.To 2.Bình thƣ ng - Nhu mơ gan: 1.Đều - TMC: 1.Bình thƣ ng 2.Khơng bình thƣ ng(… cm - OMC: 1.Bình thƣ ng 2.Khơng bình thƣ ng(… cm - L ch: 1.Bé 2.Bình thƣ ng 3.To(….cm 2.Không ều: 3.Nhỏ 3.T ng âm 4.Thô Kết luận: ………………………… Kết soi d d : Kết xét nghiệm sinh thiết gan: - Ng y sinh thiết: - Số m nh sinh thiết: Số tiêu b n: Chiều d i m nh sinh thiết: Số kho ng c a: Nhiễm mỡ tế b o gan: Hình th i nhiễm mỡ: Giọt lớn Giọt nhỏ 3.H n hợp Mức ộ nhiễm mỡ: 1.< 33% 34% - 66% > 67% V ng nhiễm mỡ: V ng V ng V ng U h t mỡ (lipogranuloma): Tho i h a d ng bọt rƣợu: Nhiễm s c tố (hemosederosis): Thể Mallory: Ty thể khổng lồ: Biến ổi ƣa toan tế b o gan: Giai tonh n xơ h a theo hệ thống iểm 8.8.Nghẽn m ch: C Metavir: : () MứcF0:ộkhông xơ h a:c xơ h a gan Không: (+) F1: h a cquanh F0: xơ không xơ hxoang a gan:(c() không k m xơ h a quanh tế b o F2: ngxoang c a, c c dkhông i xơ k m xơ h a quanh tế b o : () F1:xơ xơhh aakho quanh (c F3: ng c() a, k m nhiều c c d i xơ F2: xơ Xơhh aakho kho ng ngcc aa,vrấtquanh c ckho d i xơ: F4: xơ gan F3 Xơ hóa khoảng cửa v quanh khoảng cửa kèm nhiều dải xơ: (+) F4: Xơ gan: () ... cƣơng bệnh gan rƣợu 1.1 Yếu tố nguy bệnh gan rƣợu 1.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh gan rƣợu 1.3 Đặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng bệnh gan rƣợu 1.4 Chẩn o n x c nh bệnh gan rƣợu... TGF-β huyết tƣơng bệnh nhân m c bệnh gan m n rƣợu 59 3.2 Mối liên quan gi a nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tƣơng với ặc iểm lâm s ng, cận lâm s ng bệnh nhân m c bệnh gan m n rƣợu ... iểm lâm s ng, cận lâm s ng v nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tƣơng bệnh nhân m c bệnh gan m n rƣợu 90 4.2 Mối liên quan gi a nồng ộ TNF-α, IL-12, IL-1β, TGF-β huyết tƣơng với ặc iểm lâm