Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page of 387 BỘ Y TẾ BÀO CHẾ SINH DƯỢC HỌC TẬP (DÙNG CHO ðÀO TẠO DƯỢC SĨ ðẠI HỌC) Mã số: ð.20.Z.04 NHÀ XUẤT BẢN GIÁO DỤC HÀ NỘI − 2007 Chỉ ñạo biên soạn: VỤ KHOA HỌC VÀ ðÀO TẠO − BỘ Y TẾ Chủ biên: PGS.TS LÊ QUAN NGHIỆM TS HUỲNH VĂN HOÁ Những người biên soạn: file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page of 387 PGS.TS LÊ QUAN NGHIỆM TS HUỲNH VĂN HOÁ ThS LÊ VĂN LĂNG TS LÊ HẬU ThS LÊ THỊ THU VÂN TS TRỊNH THỊ THU LOAN Tham gia tổ chức thảo: ThS PHÍ VĂN THÂM TS NGUYỄN MẠNH PHA  Bản quyền thuộc Bộ Y tế (Vụ Khoa học ðào tạo) 770 - 2007/CXB/6 - 1676/GD Mã số: 7K724M7 - DAI Lời giới thiệu Thực số ñiều Luật Giáo dục, Bộ Giáo dục & ðào tạo Bộ Y tế ban hành chương trình khung đào tạo Dược sĩ ñại học Bộ Y tế tổ chức biên soạn tài liệu dạy - học môn sở chun mơn theo chương trình nhằm bước xây dựng sách đạt chuẩn chun mơn cơng tác đào tạo nhân lực y tế Sách BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC ñược biên soạn dựa chương trình giáo dục Trường ðại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh sở chương trình khung ñã ñược phê duyệt Sách ñược tác giả PGS.TS Lê Quan Nghiệm, TS Huỳnh Văn Hoá, ThS Lê Văn Lăng, TS Lê Hậu, ThS Lê Thị Thu Vân TS Trịnh Thị Thu Loan biên soạn theo phương châm: Kiến thức bản, hệ thống; nội dung xác, khoa học; cập nhật tiến khoa học, kỹ thuật ñại thực tiễn Việt Nam Sách BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC ñã ñược Hội ñồng chun mơn thẩm định sách tài liệu dạy - học chuyên ngành Dược sĩ ñại học Bộ Y tế thẩm ñịnh năm 2007 Bộ Y tế ñịnh ban hành tài liệu dạy - học ñạt chuẩn chun mơn ngành giai đoạn Trong thời gian từ ñến năm, sách phải ñược chỉnh lý, bổ sung cập nhật Bộ Y tế xin chân thành cảm ơn tác giả Hội đồng chun mơn thẩm định giúp hồn thành sách; Cảm ơn PGS.TS Nguyễn Văn Long, TS Nguyễn Thị Chung ñã ñọc phản biện ñể sách sớm hồn thành kịp thời phục vụ cho cơng tác đào tạo nhân lực y tế file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page of 387 Lần đầu xuất bản, chúng tơi mong nhận ý kiến đóng góp đồng nghiệp, bạn sinh viên ñộc giả ñể lần xuất sau sách hồn thiện VỤ KHOA HỌC VÀ ðÀO TẠO - BỘ Y TẾ LỜI NÓI ðẦU Thực Nghị định 43/2000/Nð -CP ngày 30/8/2000 Chính phủ quy ñịnh chi tiết hướng dẫn triển khai Luật Giáo dục, Bộ Giáo dục & ðào tạo Bộ Y tế phê duyệt, ban hành chương trình khung cho ñào tạo Dược sĩ ñại học Bộ Y tế tổ chức thẩm ñịnh sách tài liệu dạy - học mơn sở chun mơn theo chương trình nhằm bước xây dựng sách giáo khoa chuẩn cơng tác đào tạo Dược sĩ đại học ngành Y tế Bào chế học môn học nghiên cứu sở lý thuyết kỹ thuật thực hành pha chế, sản xuất, kiểm tra chất lượng, đóng gói, bảo quản dạng thuốc chế phẩm bào chế Từ môn Sinh dược học đời, Bào chế học có bước phát triển mạnh mẽ Môn Bào chế − Sinh dược học nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố lý, hoá dược chất, tá dược, kỹ thuật bào chế, dạng thuốc đến tác dụng thuốc, từ hướng đến việc bào chế dạng thuốc có hoạt tính trị liệu tốt tác dụng không mong muốn Sách Bào chế Sinh dược học ñược biên soạn vào mục tiêu, yêu cầu đào tạo, khối lượng thời gian mơn Bào chế - Sinh dược học chương trình đào tạo Dược sĩ đại học hệ quy Cuốn sách gồm tập Tập có chương: Chương giới thiệu sơ lược Bào chế Sinh dược học, chương trình bày dạng thuốc thuộc hệ phân tán đồng thể Tập có chương: từ chương đến chương 12 tiếp tục trình bày dạng thuốc thuộc hệ phân tán dị thể; Chương 13 giới thiệu vài dạng thuốc ñặc biệt - hệ thống trị liệu chương cuối nêu số hình thức tương kỵ cách khắc phục pha chế Trong chương, kỹ thuật bào chế trình bày thêm số kỹ thuật khác có liên quan đến việc bào chế dạng thuốc Trong bài, cấu trúc gồm: mục tiêu, nội dung có tài liệu ñọc thêm Cuối chương câu hỏi tự lượng giá Phần mục tiêu xác ñịnh rõ vấn ñề sinh viên phải thực ñược sau học, phần nội dung cung cấp kiến thức liên quan ñến dạng thuốc, kỹ thuật bào chế, tiêu chuẩn chất lượng thông tin sinh dược học dạng thuốc ðể học tập có kết quả, sinh viên phải: - Xác ñịnh rõ mục tiêu chương, - Thực ñược yêu cầu mà mục tiêu ñã ñề - Sau học, cần tự kiểm tra kiến thức cách trả lời câu hỏi tự lượng giá - Liên kết với phần thực hành ñể ứng dụng kiến thức ñã học bào chế dạng thuốc ðể dễ dàng tiếp thu học ñể hiểu biết toàn diện chi tiết hơn, sinh viên phải dự giảng đọc thêm tài liệu có liên quan ñược giới thiệu phần cuối bài, chương tài liệu tham khảo môn học file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page of 387 Sách Bào chế Sinh dược học giảng viên Bộ mơn Bào chế − Khoa Dược - ðại học Y Dược TP Hồ Chí Minh biên soạn Hội đồng chun mơn thẩm định để làm tài liệu dạy - học thức ngành Y tế giai đoạn Do xuất lần đầu nên nhiều thiếu sót, chúng tơi mong nhận ý kiến đóng góp đồng nghiệp sinh viên ñể sách ngày hoàn thiện CÁC TÁC GIẢ Chương HỖN DỊCH - NHŨ TƯƠNG Bài HỆ PHÂN TÁN DỊ THỂ LỎNG MỤC TIÊU Phân biệt ñược hệ phân tán Nêu ñược tính chất hệ phân tán dị thể lỏng NỘI DUNG ðỊNH NGHĨA Hệ phân tán (disperse system) hệ hay nhiều chất phân tán vào chất khác Phân tán (dispersion) từ dùng ñể kỹ thuật bào chế trộn lẫn pha khơng đồng tan với (khác hồ tan) hệ phân tán gồm pha phân tán (tướng phân tán, pha nội - internal phase) môi trường phân tán (pha ngoại - external phase) Trong hệ phân tán dị thể lỏng, pha phân tán tiểu phân có kích thước lớn ðộ phân tán hệ phân tán biểu thị: d: kích thước tiểu phân pha phân tán (cm) file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page of 387 ðộ phân tán lớn kích thước tiểu phân pha phân tán bé PHÂN LOẠI CÁC HỆ PHÂN TÁN 2.1 Phân loại theo kích thước pha phân tán B ng 6.1 Phân loại hệ phân tán theo kích thước pha phân tán Hệ phân tán Kích thước pha phân tán ðồng thể < nm Keo (siêu vi dị thể) - 100 nm Dị thể > 0,1 µm - Vi dị thể 0,1 - 100 µm - Dị thể thơ 100 µm 2.2 Phân loại theo trạng thái pha phân tán môi trường phân tán B ng 6.2 Một số ví dụ hệ phân tán Pha phân tán Mơi trường phân tán Ví dụ Khí Lỏng Bọt (Foam) Khí Rắn Hỗn hợp hấp phụ (Adsorbate) Lỏng Khí Wet spray (fog) Lỏng Lỏng Nhũ tương (Emulsion) Lỏng Rắn Hỗn hợp hấp phụ (Absorbate) Rắn Khí Dry spray Rắn Lỏng Hỗn dịch (Suspension) Rắn Rắn Bột cốm ðẶC ðIỂM CỦA HỆ PHÂN TÁN LỎNG B ng 6.3 ðặc ñiểm hệ phân tán lỏng Hệ phân tán ñồng thể Hệ phân tán keo - hệ phân tán phân tử, dung dịch thật - Dung dịch giả - hệ phân tán siêu vi dị thể - Kích thước ion hay phân tử 1nm (tương đương kích thước mơi trường phân tán) nm - 100 nm Hệ phân tán dị thể 0,1 - 100 µm file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page of 387 - Khơng quan sát tướng mắt thường hay kính hiển vi - Chỉ quan sát kính hiển vi điện tử - Có thể quan sát - Trong suốt - Tương ñối ñục lờ - ðục rõ rệt - bền, muốn tách phải kết tinh - Khá bền ổn ñịnh, tách dùng số yếu tố lý hoá - ðộ ổn ñịnh thấp, dễ tách lớp - Có thể lọc với giấy lọc - Có thể qua lọc thường (3 7µm), khơng qua màng siêu lọc - Khơng qua lọc thường - Hiện tượng khuếch tán mạnh - Chuyển ñộng Brown, khuếch tán yếu qua màng, có áp suất thẩm thấu yếu - Hiện tượng khuếch tán yếu - Chuyển ñộng Brown yếu - ðặc trưng bề mặt tiếp xúc - Dạng phân tử hay micelle, có điện tích nên tách điện di + Sức căng bề mặt + Khả hấp phụ - Hiện Tyndall Dung dịch nước, cồn tượng Faraday - Các dung dịch keo gelatin, gôm, alcol polyvinyl, albumin bạc keo/nước - Tính chất quang học động học khác với hệ phân tán ñồng thể Nhũ tương Hỗn dịch * K, Na stearat tuỳ nồng ñộ dung dịch thật hay dung dịch keo Ở nồng ñộ micelle tới hạn (C.M.C) 1milimol/lit dung dịch keo Hiện tượng khuếch tán: kết chuyển ñộng phân tử làm cho phân tử vật chất chuyển từ pha sang pha phân bố ñều pha Chuyển động Brown: quan sát kính siêu hiển vi phân tử dao ñộng thường xuyên, va chạm phân tử nước luôn di chuyển nhanh chiều Hiện tượng Faraday - Tyndal: dung dịch keo có khả khuếch tán ánh sáng (dung dịch ñục) ñặc biệt rõ nhìn dung dịch keo qua ánh sáng phản xạ dung dịch thật suốt Bài NHŨ − TƯƠNG (Emulsiones) MỤC TIÊU file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page of 387 Trình bày khái niệm thành phần nhũ tương thuốc Liệt kê giải thích yếu tố ảnh hưởng đến hình thành bền vững nhũ tương Giải thích chế tác động nhóm chất nhũ hố Trình bày tính chất, ưu nhược điểm chất nhũ hố thơng dụng Liệt kê ñược số nguyên nhân làm cho việc ñiều chế nhũ tương thất bại Thành lập ñược cơng thức áp dụng phương pháp phù hợp để ñiều chế nhũ tương thuốc NỘI DUNG ðẠI CƯƠNG 1.1 ðịnh nghĩa 1.1.1 Nhũ tương Nhũ tương hệ phân tán vi dị thể gồm pha lỏng khơng đồng tan vào nhau, pha lỏng gọi pha phân tán ñược phân tán ñồng dạng giọt mịn pha lỏng khác gọi môi trường phân tán 1.1.2 Nhũ tương thuốc Theo Dược ñiển Việt Nam (DðVN), nhũ tương thuốc gồm dạng thuốc lỏng mềm ñể uống, tiêm, dùng ngồi; điều chế cách dùng tác dụng chất nhũ hố thích hợp để trộn chất lỏng khơng đồng tan gọi cách quy ước dầu nước Hình 6.1 Nhũ tương 1.2 Thuật ngữ quy ước Pha Nước (tướng Nước) chất lỏng phân cực Pha Dầu (tướng Dầu) chất lỏng khơng phân cực phân cực Pha phân tán, pha nội, tướng nội, tướng phân tán pha không liên tục chất lỏng trạng thái phân tán thành giọt mịn Pha ngoại, tướng ngoại, môi trường phân tán pha liên tục chất lỏng chứa ñựng chất lỏng phân tán 1.3 Thành phần nhũ tương Pha nội, pha ngoại, chất nhũ hoá dầu, nước, chất nhũ hoá file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page of 387 Trong nhũ tương thuốc Pha Dầu: bao gồm tất dược chất chất dẫn tá dược khơng phân cực hoăc phân cực loại dầu, mỡ, sáp, tinh dầu, nhựa, dược chất hồ tan dầu Pha Nước: bao gồm chất lỏng phân cực nước thơm, nước sắc, nước hãm, ethanol, glycerol dược chất chất phụ dễ hoà tan chất lỏng Chất nhũ hố: Trong đa số trường hợp, để giúp cho nhũ tương hình thành có độ bền ñịnh thường cần ñến chất trung gian ñặc biệt ñược gọi chất nhũ hoá Khi nồng độ pha phân tán ≤ 0,2% khơng dùng chất nhũ hố từ 0,2 - 2% ổn ñịnh cách tăng ñộ nhớt; > 2% phải dùng chất nhũ hố nhũ tương bền 1.4 Kiểu nhũ tương - Các kiểu nhũ tương ñơn giản (simple emulsion) gồm hai pha Tuỳ theo môi trường phân tán nước hay dầu có kiểu gọi quy ước là: Nhũ tương dầu nước viết D/N (O/W H/E) Nhũ tương nước dầu viết N/D (W/O E/H) - Nhũ tương kép (complex double, multiple emulsion) ñược ñiều chế cách phân tán nhũ tương vào môi trường phân tán khác Ví dụ, nhũ tương D/N/D xem nhũ tương N/D mà thân giọt nước ñã chứa giọt dầu nhỏ Kiểu nhũ tương hình thành phụ thuộc chủ yếu vào độ tan tương đối pha chất nhũ hố Theo quy tắc Bancroft, chất nhũ hoá tan pha pha trở thành tướng ngoại Như vậy, polyme thân nước chất diện hoạt thân nước tạo nhũ tương D/N, chất diện hoạt thân dầu tạo nhũ tương N/D Hình 6.2 Các kiểu nhũ tương (1) N/D; (2) D/N; (3) D/N/D; (4) N/D/N file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page of 387 1.5 Phân loại nhũ tương * Theo kiểu nhũ tương D/N, N/D, D/N/D, N/D/N * Theo nguồn gốc - Nhũ tương thiên nhiên (sữa, lòng đỏ trứng) - Nhũ tương nhân tạo ñược ñiều chế cách dùng chất nhũ hoá ñể phối hợp hai pha dầu nước * Theo nồng ñộ pha phân tán - Nhũ tương loãng: nồng ñộ pha phân tán ≤ 2% - Nhũ tương ñặc: nồng ñộ pha phân tán > 2% Trong thực tế, ña số nhũ tương thuốc nhũ tương đặc có nồng độ pha phân tán 10 50% Về lý thuyết, pha phân tán chiếm tỷ lệ lên đến 74% thể tích nhũ tương D/N chọn chất nhũ hố thích hợp Rất khó điều chế nhũ tương N/D với tỷ lệ pha phân tán lớn 50% có chế hiệu ứng khơng gian liên quan đến độ ổn định ðối với nhũ tương này, cho thêm nước xảy tượng đảo pha * Theo kích thước pha phân tán - Nhũ tương thơ (macroemulsion) Kích thước tiểu phân phân tán thường khoảng 0,1 - 50µ m quan sát kính hiển vi - Vi nhũ tương (microemulsion) dạng nhũ tương có tiểu phân phân tán kích thước hạt keo (collodial dimension), thường khoảng 10 - 100nm Vi nhũ tương bền suốt khơng trắng đục nhũ tương thơ đại * Theo đường sử dụng: nhũ tương uống, tiêm, dùng ngồi 1.6 Ứng dụng nhũ tương ngành Dược Nhũ tương có nhiều ứng dụng: - Dùng đưa thuốc qua ñường uống, qua da qua trực tràng dược chất dầu dược chất tan dầu dạng bào chế có nồng độ, hàm lượng thích hợp - Làm cho thuốc dễ uống dược chất dầu làm giảm tính nhờn che dấu vị khó chịu dầu Ví dụ, nhũ tương dầu gan cá, nhũ tương dầu parafin, nhũ tương dầu thầu dầu, Nhũ tương dùng ñường uống phải kiểu D/N - Gia tăng hấp thu dầu dược chất tan dầu thành ruột non file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page 10 of 387 - Kiểu nhũ tương dùng ñường tiêm phụ thuộc vào ñường cho thuốc mục đích trị liệu Kiểu D/N sử dụng cho ñường tiêm, kiểu N/D dùng tiêm bắp da ñể cho tác dụng kéo dài Ví dụ nhũ tương tiêm bắp số vaccin có tác dụng kéo dài làm tăng cường đáp ứng kháng thể, kéo dài thời gian miễn dịch - Các chế phẩm dinh dưỡng tồn thân dùng qua đường tiêm dạng nhũ tương Các nhũ tương vơ trùng ñịnh ñể ñưa chất béo, carbohydrat vitamin vào thể bệnh nhân suy nhược Vài nhũ tương D/N ñang lưu hành thị trường với tiểu phân phân tán có kích thước khoảng 0,5 - 2µm, tương tự kích thước vi dưỡng trấp (là tiểu phân béo thiên nhiên có máu) - Các thuốc dùng dạng bào chế ứng dụng cấu trúc nhũ tương nhiều Cả hai loại nhũ tương N/D D/N ñều ñược sử dụng cho thuốc dùng khả dẫn thuốc qua da tốt (làm tăng hiệu trị liệu chế phẩm) - ðôi dược chất tá dược ñược ñiều chế thành dạng nhũ tương nồng độ thích hợp để tiện bảo quản nhũ tương Chloroform B.P nhũ tương tinh dầu bạc hà B.P CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ðẾN SỰ HÌNH THÀNH VÀ BỀN VỮNG CỦA NHŨ TƯƠNG Về phương diện vật lý, nhũ tương thường có khuynh hướng trở trạng thái ban ñầu, nghĩa tách thành pha riêng biệt Có nhiều q trình xảy dẫn đến tách lớp, có q trình thuận nghịch trình chiều Sự lên (flocculation): Sự lên mô tả liên kết yếu giọt chất lỏng pha phân tán ngăn cách lớp mỏng pha liên tục, nhũ tương trở trạng thái phân tán lắc Sự lên bơng khơi mào cho kết dính Sự kem (creaming) hay lắng cặn (sedimentation): Các giọt pha phân tán hay khối kết bị tách ảnh hưởng trọng lực tạo thành lớp nhũ tương có nồng độ đậm đặc phía (sự kem) phía (sự lắng cặn) Sự kết dính (coalescence): Các giọt pha phân tán kết dính thành giọt có kích thước lớn giọt ban đầu tượng tiếp tục dẫn ñến tách pha Nếu có kết dính, nhũ tương bị phá vỡ hồn tồn khơng hồi phục Ngồi tượng có tượng đảo pha Nguyên nhân tượng ñảo pha thường tương tác thành phần công thức làm phá vỡ thay đổi tính chất chất nhũ hố Hình 6.3 Các biến đổi nhũ tương file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Cao mềm cựa lõa mạch Tanin Siro codein Nước cất vừa ñủ Page 373 of 387 3g 20 g 30 g 200 ml Khắc phục: acid hoá nhẹ mơi trường để làm tan tủa Hỗn hợp cồn glicerin làm tan tủa tanat alcaloid Iod IK (kiểu thuốc thử Buchardat) với alcaloid Công thức số 39 Papaverin.HCl Natri nitrit Kali bromid Kali iodid Nước cất vừa ñủ 60 centigam 10 g 20 g 20 g 200 ml Khắc phục: Pha chế riêng tác nhân gây tương kỵ 2.2.2 Tương kỵ hoá học gây phản ứng thuỷ phân Theo chế ion Các muối base mạnh - acid yếu hay ngược lại, làm thay ñổi pH Trong ña số trường hợp, phản ứng thuỷ phân xảy chậm nhiệt ñộ thường pH trung tính nhanh nhiệt độ cao pH acid hay kiềm Sự thuỷ phân dẫn ñến thay đổi pH mơi trường kéo theo tượng tương kỵ với hoạt chất khác Công thức số 40 Amoni clorid Natri benzoat Siro ñơn Nước cất vừa đủ 4g 3g 30 g 100 ml Cơng thức số 41 Thuỷ ngân (II) clorid Natri borat Nước cất vừa đủ 50 centigam 4g 200 ml Cơng thức số 42 Sắt (III) clorid Nước vừa ñủ 40 g 120 ml file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page 374 of 387 Khắc phục: Không sử dụng thay tác nhân gây thay ñổi pH Theo chế phân tử Sự thuỷ phân hoạt chất hữu ñáng ý nhiều phản ứng làm phân huỷ cấu trúc hoá học phân tử hoạt chất tác dụng hoạt chất bị thay ñổi cách sâu sắc - Este: novocain, anesthesin, atropin, muối alcaloid dể bị thuỷ phân pH kiềm - Amid: barbituric, cloramphenicol - Lactam: penicilin thuỷ phân pH acid - Ete: glycosid, streptomicin thuỷ phân pH acid Công thức số 43 Amoni clorid Urotropin Siro ñơn Nước cất vừa ñủ 4g 3g 30 g 150 ml Công thức số 44 Anesthesin Cồn tinh dầu ammoniac Siro ñơn Nước cất vừa ñủ tiểu 3g hồi10 g 30 g 150 g Công thức số 45 Atropin sulfat Natri borat Nước cất vừa ñủ 50 centigam 2g 100 ml Khắc phục: ñiều chỉnh pH, dùng dung môi khan pha chế riêng 2.2.3 Tương kỵ hoá học gây phản ứng oxy hoá - khử Giữa chất có tính oxy hố mạnh với chất có tính khử - Chất oxy hố như: Các muối clorat, iodat, permanganat, Fe3+, Hg2+ Các oxyd peroxyd, H2O2, Các halogen clo, brom, iod… file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page 375 of 387 Các acid acid cloric Men oxydase - Các chất khử hay chất dễ bị oxy hoá: Các acid acid sulfurơ, acid aseniơ, acid hypophosphorơ Các muối asenit, sulfit, Fe2+, Hg+, hợp chất phenol (hydroquinon, pirogallon, morphin), Công thức số 46 Natri nitrit Amoni clorid Kali iodid Nước cất vừa ñủ 10 g 60 g 50 g 200 ml Công thức số 47 Kali permanganat Glicerin Nước cất vừa ñủ 0,1 g 10 g 100 ml Công thức số 48 Cồn iod 10% Tinh dầu thông 5g 5g Công thức số 49 Kali clorat Tanin ðường trắng 1g Giữa chất có tính khử mạnh với oxy dung dịch hay khơng khí Khả tham gia phản ứng oxy hoá - khử phụ thuộc vào pH môi trường (thường xảy nhanh pH kiềm) số yếu tố khác oxy tan mơi trường, khơng khí, ánh sáng, chất xúc tác Công thức số 50 Eserin sulfat Nước cất vừa đủ 50 centigam 50 ml Cơng thức số 51 Acid ascorbic 10 g file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Natri hydrocarbonat Natri metabisulfit Nước cất pha tiêm vừa ñủ Page 376 of 387 4,8 g 0,2 g 100 ml Công thức số 52 Euphylin Acid ascorbic Siro ñơn 4g 2g 50 g 2.2.4 Tương kỵ hố học gây toả khí Khi gặp acid, muối carbonat, hydrocarbonat, nitrit, sulfit giải phóng khí tương ứng CO2, NO2 SO2 Cơng thức số 53 Natri borat Glicerin Natri hydrocarbonat 5g 60 g 3g Natri borat tác dụng với glycerin tạo thành acid glyceroboric, chất làm phân huỷ natri hydrocarbonat làm phóng thích khí CO2 Cơng thức số 54 Natri sulfit Siro cam Nước cất vừa ñủ 0,25 g 50 g 120 ml 2.2.5 Tương kỵ hoá học phản ứng tạo phức (tương kỵ ẩn) Một số tá dược chất diện hoạt, chất cao phân tử tạo phức với hoạt chất, từ làm chậm giải phóng hoạt chất làm giảm tác dụng thuốc: - Tween ảnh huởng ñến tác dụng bảo quản số dẫn chất acid p - hydroxybenzoic - PVP tạo phức với acid salicylic, phenobarbital, sulfatiazol, cloramphenicol, novocain clohydrat, acid benzoic, - PEG tạo phức với chất có H+ hoạt động, với nipa este, phenobarbital, aspirin, penicilin, số sulfamid, - Methyl cellulose tạo phức với nipa este, cloresol, nitrat phenyl mercuric, bạc nitrat, bacitracin, streptomycin, 2.2.6 Tương kỵ hoá học dạng thuốc rắn Những nghiên cứu chứng minh trạng thái rắn có phản ứng hố học với file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page 377 of 387 Tất nhiên phản ứng xảy chậm so với dung dịch Tương kỵ thường xảy thời gian bảo quản Tuy nhiên, số trường hợp, bào chế nhận thấy biểu tương kỵ Khi nghiền trộn, nhiều muối ngậm nước thay đổi áp suất làm giải phóng nước kết tinh bột trở nên ẩm Nước kết tinh giải phóng thúc đẩy q trình tạo muối kép có số phân tử nước kết tinh hay tạo ñiều kiện cho phản ứng xảy dung dịch Công thức số 55 Thiamin hydrobromid Calci carbonat Tinh bột Talc Magnesi stearat Môi trường kiềm calci carbonat, magnesi stearat làm thuỷ phân thiamin hydrobromid Khắc phục: Thay thành phần gây tương kỵ 2.3 Tương kỵ dược lý Xây dựng công thức không hợp lý do: * Chọn đường sử dụng khơng hợp lý Các nội tiết tố ACTH, hypophysin, testosteron, foliculin, men trypsin, pancreatin, insulin (trừ dạng lyposom), kháng sinh penicilin (trừ penicilin V) không dùng dạng uống trực tiếp bị dịch vị phá huỷ Hoạt chất vào thể phản ứng tạo chất độc Cơng thức số 56 Asen trioxyd Sắt khử Bột cam thảo centigam 3g 1,5 g Khi uống thuốc vào thể, bụng đói, sắt khử phản ứng với acid hydrocloric dịch vị tạo khí hydrogen Khí tác dụng với asen trioxyd ñể tạo H3As ñộc Phối hợp hoạt chất không hợp lý Công thức số 57 Anesthesin Sufanilamid Tanin Bột talc 2g 30 g 10 g 58 g Anesthesin làm giảm tác dụng sulfamid thay anesthesin chất gây tê khác file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page 378 of 387 BÀI TẬP TỰ LƯỢNG GIÁ Phân tích tương kỵ, nêu cách khắc phục cách ñiều chế công thức thuốc sau: Phenol hay long não 30 g Mentol Cloral hydrat Long não 20 g Mentol 30 g Vaselin vừa ñủ 100 g Potio I: Na hydrocarbonat 3,5 g Siro ñơn 15 g Nước cất vừa ñủ 100 ml Potio II Acid citric 4g Siro acid citric 15 g Nước cất vừa ñủ 100 ml Kali - natri tartrat 2g Natri sulfat 3g Natri hydrocarbonat 2g Nước cất vừa ñủ 25 ml Pepsin 0,1 g Pancreatin 0,1 g Dionin 0,2 g Kali iodid 0,6 g Cafein 1g Nước cất 20 ml Atropin sulfat 10 ctg Dầu lạc trung tính vừa đủ 10 ml Hydrocortison acetat vi tinh1,25 g thể 100 ml Nước cất pha tiêm vừa ñủ 3g Creosot Natri benzoat 4g Cồn đầu ml Siro codein 30 g Nước tinh khiết vừa ñủ 150 ml 10 Natri benzoat 5g Thiocol 6g Siro ñơn 60 ml 11 Phenyl salicylat 5g Dầu oliu 30 g file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Nước cất vừa ñủ 12 Cao belladon Cao opi Glicerin Dầu hạnh nhân 13 Mentol Cồn 90% Nước cất 14 Cồn cánh kiến trắng Siro cam Nước cất vừa ñủ 15 Kali - natri tartrat Natri sulfat Natri hydrocarbonat Nước cất vừa ñủ 16 Calci bromid Natri bromid Papaverin.HCl Sirơ đơn Nước cất vừa đủ 17 Nhũ dịch dầu thầu dầu Natri sulfat 18 Magnesi sulfat Cao belladon Promedol (Trimeperidin) Nhũ dịch dầu hạnh nhân 19 Protargol Natri clorid Nước cất vừa ñủ 20 Cocain.HCl Protargol Nước cất vừa ñủ 21 Atropin sulfat Than hoạt 22 Natri benzoat Cafein citrat Siro cam Nước cất vừa ñủ 23 Natri salicylat Phenobarbital Cồn vitamin phức hợp 24 Natri phenobarbital Amoni clorid Page 379 of 387 60 ml 2g 10 g 100 g 2g 30 g 100 g 2g 3g 2g 25 ml 3g 3g 30 centigam 30 g 150 ml 8g 150 mg 100 mg 200 ml 0,1 g 0,18 g 20 ml 20 centigam 1g 100 g 10 ctg 30 g 5g 4g 50 g 100 ml 7,5 g 585 mg 240 ml 1g 5g file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page 380 of 387 Kali bromid 5g Natri bromid 5g Siro acid citric 5g Nước cất vừa ñủ 200 ml 25 Cồn mã tiền 1g Cồn đại hồng 2g Cồn quinquina 5g Cồn long ñởm 5g Siro ñơn 30 g Nước cất vừa ñủ 150 ml 26 Tanin 20 g Siro codein 30 g Nước cất vừa ñủ 200 ml 27 Kẽm sulfat 32,5 mg Natri borat 1300 mg Nước hoa hồng vừa ñủ 30 ml 28 Natri phenobarbital 20 g Nước cất pha tiêm vừa ñủ 100 ml 29 Natri salicylat 8g Natri hydrocarbonat 15 g Nước bạc hà vừa ñủ 180 ml 30 Aspirin 0,5 g Na hydrocarbonat 0,25 g 31 Cocain.HCl 325 mg Acid boric 1300 mg Natri borat 1300 mg Nước cất vừa ñủ 60 ml 32 Oxy già 100 ml Kali permanganat 5g 33 Benzalkonium clorid 1/5000 Dung dịch Amaranth 34 Cloral hydrat 4g Na borat 10 g Nước cất vừa ñủ 300 ml 35 Natri hydrocarbonat Bismuth nitrat base Nước cất vừa ñủ 36 (Phân tích mặt tương kỵ dược lý) Natri citrat 5g Siro calci bromid 30 g Nước cất vừa ñủ 100 ml file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page 381 of 387 ðÁP ÁN Chương HỖN DỊCH − NHŨ TƯƠNG e b c 11 e 12 b 13 d 21 d 22 b 23 b 31 c 32 c 33 d 41 c 42 e 43 c c e b 14 a 15 a 16 a 24 d 25 a 26 c 34 d 35 e 36 b 44 c 45 e 46 b c d c 17 d 18 d 19 d 27 b 28 b 29 b 37 b 38 a 39 b 47 c 48 e 49 d 10 d 20 c 30 d 40 e 50 c 51 > 200; 1-50 52 nhỏ; lớn; lớn 53 vi dị thể; lỏng; 0,1; 100 micromet; lỏng 54 2% 55 0,2 56 D/N 57 ñậu nành 58 a Tăng tỉ trọng môi trường phân tán; b Giảm tỉ trọng tướng phân tán 59 nhỏ 60 D/N; lecithin 61 a Các chất nhũ hoá keo thân nước phân tử lớn; b Các chất diện hoạt; c Các chất rắn dạng hạt nhỏ 62 a Làm giảm sức căng liên bề mặt; b tạo áo bảo vệ xung quanh tiểu phân tướng phân tán 63 a Khơng đủ chất nhũ hố; b Chất nhũ hố khơng thích hợp 64 a ðóng chai tích lớn thể tích thuốc; b Nhãn có dòng chữ “Lắc trước dùng” 65 a Phương pháp pha lỗng; b Phương pháp nhuộm màu; c Phương pháp đo ñộ dẫn ñiện 66 ngoại 67 Những giọt chất lỏng hình cầu màu xanh 68 N/D 69 ngoại Chương THUỐC MỠ e e 11 e 12 c 21 c 22 b 31 c 32 d 41 b 42 d 51 e 52 d e e b 13 d 14 a 15 c 23 b 24 b 25 a 33 e 34 d 35 b 43 c 44 c 45 d 53 b 54 c 55 e c e d 16 d 17 d 18 d 26 c 27 c 28 c 36 c 37 e 38 d 46 c 47 c 48 d 56 d e 10 c 19 b 20 c 29 a 30 c 39 d 40 a 49 d 50 b file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page 382 of 387 Chương THUỐC ðẶT Từ câu ñến câu 11: Xem tài liệu 12 S 13 ð 14 ð 16 S 17 S 18 S 20 ð 21 ð 22 ð 24 S 25 ð 26 S 28 ð 29 S 30 ð 15 S 19 S 23 ð 27 S 31 ð 32 ð Chương THUỐC BỘT VÀ THUỐC CỐM PHẦN KỸ THUẬT NGHIỀN TÁN S ð ð S S S S S S 10 Máy nghiền trục – máy nghiền mâm 11 Máy nghiền có búa – Máy nghiền có bi – Máy đập bể có hàm – Máy nghiền dùng luồng khơng khí 12 Bản chất nguyên liệu – Kích thước nguyên liệu – Số lượng ngun liệu 13 Thu bột có kích thước đồng ñều, khô tơi 14 ðộ ẩm bột – Bề dày lớp bột – Tốc ñộ chuyển ñộng khối bột – Chiều dài ñường ñi khối bột – Hình dạng, kích thước lỗ mắt rây 15 Dùng nhiệt ñộ – Dùng nước – Dùng dung môi 16 95 % - 40% 17 a 21 c 18 a 19 d 20 c 22 a 23 e PHẦN THUỐC BỘT ð S ð ð ð S S 10 S 11 ð 13 ð 14 S 15 S S ð 12 ð 16 S 17 ðiều chế đơn giản – Ít xảy tương kỵ hố học – Hoạt chất ổn định mặt hoá học – Sinh khả dụng cao dạng thuốc rắn khác 18 Thuốc bột ñơn – Thuốc bột kép 19 Thuốc bột uống – Thuốc bột tiêm – Thuốc bột dùng 20 Thuốc bột phân liều – Thuốc bột khơng phân liều 21 Kích thước tiểu phân – Hình dạng tiểu phân – Lực liên kết tiểu phân – ðộ trơn chảy khối bột 22 Lực bám dính – Lực kết dính – Lực tĩnh điện 23 Thay đổi phân bố kích thước tiểu phân – Thay đổi hình dạng tiểu phân – Sấy khô bột – Thêm tá dược trơn chảy 24 Khối lượng bột – thời gian – Vc = m/t 25 26 10 27 10% - chất rắn file://C:\WINDOWS\Temp\ekbuxqclmh\bao_che_va_sinh_duoc_hoc.htm 1/2/2016 Bào chế Sinh dược học - BỘ Y TẾ Page 383 of 387 28 Ước lượng mắt – Theo thể tích – Theo khối lượng 29