BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HOA Ket-noi.com forum công nghệ, giáo dục NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ THUỐC NHỎ MẮT CHỨA CLORAMPHENICOL VÀ DEXAMETHASON NATRIPHOSPHAT (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỌC sĩ KHOÁ 2002 - 2007) Người hướng dẫn : TS Nguyễn Đăng DS Phạm Bảo Tùng Nơi thực : Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực : Tháng 12/2005 - 5/2007 HÀ NỘI, THÁNG 5, 2007 í ÍỀS _ V _ _ LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới thầy: rsẵ Nguyễn Đăng Hoà DS Phạm Bảo Tùng Là người thầy tận tình bảo hướng dẫn suốt thời gian qua, giúp bước nâng cao kiến thức trau dồi kinh nghiệm để hồn thành khố luận tốt nghiệp Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy cô giáo môn Bào chế anh chị kỹ thuật viên giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi thời gian thực khố luận Nhân dịp xin gửi lời cảm ơn tới tồn thể thầy cán trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo, dìu dắt suốt năm học tập trường Và cuối cho phép tơi bày tỏ lòng biết ơn vơ hạn tới gia đình, người thân bạn bè người luồn dành cho quan tâm, chia sẻ giúp đỡ tận tình Hà nội, ngày 19 tháng năm 2007 Sinh viên Nguyễn Thị Hoa Ket-noi.com forum công nghệ, giáo dục MỤC LỤC Trang ĐẶT VÂN ĐỂ PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC NHỎ MẮT 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Thành phần thuốc nhỏ mắt 1.2 MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HUỞNG ĐẾN độ Ổn định dung dịch thuốc NHỎ MẮT lể2.1 Một số yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt 1.2.2 Các yếu tố thuộc kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt 1.3 VÀI NÉT VỀ CLORAMPHENICOL 1.3.1 Cấu trúc hố học 1.3.2 Tính chất 1.3.3 Phương pháp định lượng 10 1.3.4 Tác dụng dược lý 11 1.3.5 Chỉ định 11 1.3.6 Tác dụng không mong muốn 11 1.3.7 Chống định 11 1.3.8 Tương tác thuốc 11 1.4 VÀI NÉT VỀ DEXAMETHASON NATRIPHOSPHAT 12 ể4.1 Cấu trúc hố học 12 1.4.2 Tính chất 12 1.4.3 Phương pháp định lượng 13 1.4.4 Tác dụng dược lý 13 1.4.6 Tác dụng không mong muốn 13 1.4.7 Chống định 13 1.4.8 Tương tác thuốc 14 1.4.9 Một số thuốc nhỏ mắt có chứa cloramphenicol dexamethason natri phosphat đăng ký lưu hành Việt Nam PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHUƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 14 15 15 2.1.1ề Hố chất, dung mơi, thiết bị 15 2.1.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.1.3 Phương pháp pha chế thuốc nhỏ mắt chứa cloramphenicol dexamethason natri phosphat 16 2.1.4 Phương pháp khảo sát ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt 18 2.1.5 Phương pháp thiết kế tối ưu hoá công thức thuốc nhỏ mắt 22 2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT 22 2.2.1 Kết khảo sát số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt 22 2.2.2 Tối ưu hố cơng thức thuốc nhỏ mắt chứa cloramphenicol dexamethason natri phosphat 28 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 39 3.1 Kết luận 39 3.2 Đề xuất TÀI LIỆU THAM KHẢO 40 CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT Clr Cloramphenicol cs Cửa sổ CT Công thức DC Dược chất Dexa Dexamethason natri phosphat HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao KTAS Không tránh ánh sáng Na thio Natri thiosulfat NaC Natri citrat PG Propylen glycol PMN Thuỷ ngân phenyl nitrat TAS Tránh ánh sáng Ket-noi.com forum công nghệ, giáo dục ĐẶT VẤN ĐỂ Những năm gần đây, đời sống ngày nâng cao song bệnh nhiễm khuẩn nói chung bệnh nhiễm khuẩn mắt nói riêng chiếm tỷ lệ cao Để đáp ứng nhu cầu điều trị, thị trường có nhiều chê phẩm thuốc nhỏ mắt chứa nhóm dược chất khác nhau, nhóm thuốc kháng khuẩn chống viêm chiếm phần lớn Có nhiều dạng bào chế với cách dùng khác để điều trị bệnh mắt: Thuốc tiêm, thuốc uống, thuốc cài đặt, thuốc nhỏ mắt, thuốc mỡ tra mắt Trong dạng thuốc nhỏ mắt có nhiều ưu điểm kỹ thuật bào chế cách sử dụng phù hợp với nhiều đối tượng Tại Việt Nam, dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa cloramphenicol dexamethason natri phosphat số doanh nghiệp sản xuất Tuy nhiên, chế phẩm sản xuất nước ổn định tác động ánh sáng nhiệt độ cao nước ta Các chế phẩm thị trường đa số nhập ngoại có giá thành cao Xuất phát từ yêu cầu thực tiễn thực đề tài: “ Nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt chứa cloramphenicol dexamethason natri phosphat ” với mục tiêu sau: - Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa cloramphenicol dexamethason natri phosphat - Tối ưu hoá công thức để lựa chọn công thức tối ưu có độ ổn định tốt điều kiện nghiên cứu Ket-noi.com forum công nghệ, giáo dục PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC NHỎ MẮT 1.1.1 Khái niệm Thuốc nhỏ mắt chế phẩm vô khuẩn dạng lỏng (dung dịch hỗn ** dịch) có chứa hay nhiều dược chất, nhỏ vào túi kết mạc với mục đích phòng, chẩn đốn hay điều trị bệnh mắt Thuốc nhỏ mắt bào chế dưối dạng bột vô khuẩn pha với chất lỏng vô khuẩn trước dùng [1], [ố] 1.1.2 ' Thành phần thuốc nhỏ mắt Một chế phẩm thuốc nhỏ mắt gồm có thành phần chính: Dược chất, dung mơi, thành phần khác bao bì đựng thuốc ■ a) Dược chất Dược chất thành phần cơng thức thuốc nhỏ mắt có tác dụng phòng, chẩn đốn chữa bệnh Dược chất dùng để pha thuốc nhỏ mắt phải đạt độ tinh khiết cao mặt vật lý, hoá học vi sinh học Dược chất pha thuốc nhỏ mắt đa dạng, thường gồm nhóm dược chất: Các thuốc điều trị nhiễm khuẩn cloramphenicol, sulfamid ; thuốc chống viêm chỗ dexamethason, natri diclofenac ; thuốc gây tê bề mặt; thuốc điều trị bệnh glaucom; thuốc giãn đồng tử; vitamin thuốc dùng chẩn đốn [1] b) Dung mơi Dung mơi dùng để pha thuốc nhỏ mắt nước dầu thực vật chủ yếu nước cất vơ khuẩn Đối với dược chất tan dễ bị thuỷ phân môi trường nước người ta dùng hỗn hợp dung môi đồng tan với nước để làm tăng độ tan, hạn chế thuỷ phân dược chất tăng độ ổn ' định chế phẩm Ví dụ: dùng propylen glycol để tăng độ tan dược chất vừa làm giảm thuỷ phân dược chất, tăng nhẹ độ nhớt đồng thời có tính sát khuẩn [ 30] c) Các thành phần khác Trong cơng thức thuốc nhỏ mắt ngồi dược chất người ta cho thêm chất phụ để làm ổn định chế phẩm tăng sinh khả dụng chế phẩm chất điều chỉnh pH, chất chống oxy hoá, chất đẳng trương, chất diện hoạt, chất tăng độ nhớt chất sát khuẩn với nồng độ thích hợp để chế phẩm vơ khuẩn suốt thòi gian bảo quản sử dụng vói chế phẩm thuốc nhỏ mắt đóng gói cho sử dụng nhiều lần [1], [25] d) Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt Từ lúc sản xuất bảo quản đến sử dụng, thuốc ln tiếp xúc trực tiếp với bao bì đựng thuốc Trong trình tiếp xúc thành phần thuốc nhỏ mắt tương tác vói thành phần nhả từ bao bì đựng thuốc làm ảnh hưởng đến độ ổn định chế phẩm làm giảm hiệu lực độ an toàn dùng thuốc Do cần lựa chọn bao bì đựng thuốc phù hợp với công thức thuốc nhỏ mắt [1], [8] 1.2 MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐỘ Ổn ĐỊNH CỦA DUNG DỊCH THUỐC NHỎ MẮT Độ ổn định thuốc khả thuốc (nguyên liệu hay thành phẩm) bảo quản điều kiện xác định giữ đặc tính vốn có vật lý, hoá học, vi sinh học, sinh khả dụng giới hạn quy định [5], [8] Nghiên cứu độ ổn định thuốc quy định bắt buộc q trình xây dựng cơng thức quy trình sản xuất thuốc Việc nghiên cứu độ ổn định điều kiện lão hố cấp tốc giúp lựa chọn cơng thức dự đoán tuổi thọ Nghiên cứu độ ổn định điều kiện thực thòi gian dài để xác định tuổi thọ chế phẩm đưa sản phẩm thị trường 1.2.1 Một số yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt 1.2.1.1ề Ảnh hưởng dược chất Độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt trước hết phụ thuộc vào tính chất vật lý, hố học vốn có dược chất độ tan, mức độ nhạy cảm với ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, khả tham gia phản ứng oxy hóa [8] Ví dụ: Cloramphenicol ổn định pH 25°c [20], tetracyclin ổn định vài ngày dạng dung dịch nước nên pha dạng dung dịch dầu [21] Một số phản ứng phân huỷ dược chất: * Phản ứng thuỷ phân: Phản ứng thuỷ phân thường xảy hợp chất có liên kết linh động nhóm chức ester, amid, vòng imid, vòng lacton, vòng lactam [18] Bản chất q trình thuỷ phân phân cắt liên kết chất nước với xúc tác acid base, vết ion kim loại, nhiệt độ, ánh sáng [8], [32] Do cần ý áp dụng biện pháp hạn chế thuỷ phân trình sản xuất bảo quản chế phẩm như: - Giảm tỷ lệ nước công thức cách thêm dung mơi đồng tan vói nước - Thêm chất khố vết ion kim loại dinatri edetat, natri citrat - Bảo quản điều kiện nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng * Phản ứng oxy hoá: Phản ứng oxy hoá dễ xảy dược chất có nhóm chức phenol, nitrit, carboxylic, aldehyd Bản chất phản ứng oxy hố q trình tự oxy hố, xảy theo phản ứng chuỗi khơi mào lượng nhỏ oxy gốc tự Tốc độ oxy hoá nhanh tác dụng nhiệt độ, ánh sáng, vết kim loại Fe2+, Cu2+ [8], [18] Với dược chất dễ bị oxy hoá pha dạng dung dịch tốc độ phân huỷ dược chất nhanh, để hạn chế q trình oxy hóa, tăng độ ổn định dược chất thuốc nhỏ mắt cần áp dụng số biện pháp: + Thêm chất chống oxy hoá chất hiệp đồng chống oxy hoá phù hợp với pH thuốc nhỏ mắt natri thiosulfat, natri metabisulfit, dinatri edetat Ví dụ: Dung dịch thuốc nhỏ mắt natri sulfacetamid 10% có sử dụng natri thiosulfat kết hợp vói dinatri edetat độ ổn định tăng nhiều so với dung dịch không sử dụng [11] + Loại oxy hoà tan nước cất pha chế cách sục khí nitơ * Phản ứng quang hố: Các chất có nhân phenothiazin, nhân thơm, có dị vòng aldehyd, ceton, dẫn chất quinolon nhạy cảm với ánh sáng, bị phân huỷ nhanh có tác dụng ánh sáng [18] Sự phân huỷ dựơc chất bỏi ánh sáng tạo gốc tự dẫn tới chuỗi phản ứng phân huỷ, kết làm giảm nồng độ dược chất làm dung dịch biến màu [8] Để trì độ ổn định dung dịch thuốc trình sản xuất, bảo quản lưu thông cần ý tới biện pháp tránh ánh sáng Ví dụ: Dung dịch thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3% có dược chất bị phân huỷ nhiều tác động ánh sáng pha chế bảo quản chế phẩm cần tránh ánh sáng [13] I.2.I.2 Ảnh hưởng dung môi Dung môi thuốc nhỏ mắt thường nước cất ảnh hưởng đến thuỷ phân dược chất, đặc biệt dung dịch có pH acid kiềm Đối với dược chất dễ bị thuỷ phân sử dụng dung môi đồng tan với nước để hạn chế q trình Ví dụ: Dung dịch thuốc nhỏ mắt natri diclofenac 0,1% có sử dụng phần dung môi propylen glycol độ ổn định cảm quan hàm lượng dược chất cao dung dịch không sử dụng [12] Một phương pháp khác dung mơi đóng gói riêng kèm theo vói dược chất dạng bột vô khuẩn pha trước dùng Ví dụ: Thuốc nhỏ mắt Cébédexacol bào chế dạng bột đơng khơ đóng lọ kèm Lựa chọn biến độc lập Bốn biến độc lập lựa chọn là: ■ pH dung dịch ■ Lượng natri citrat Đây biến độc lập qua nghiên cứu sơ trình bày cho thấy có tác động rõ rệt đến độ ổn định dược chất dung dịch thuốc nhỏ mắt nghiên cứu ■ Loại chất sát khuẩn ■ Lượng propylen glycol Đây biến độc lập lựa chọn qua thông tin tham khảo từ tài liệu chuyên môn Một số nghiên cứu cho thấy chất sát khuẩn dùng thuốc nhỏ mắt ảnh hưởng tói độ ổn định dược chất tương tác vói thành phần khác có dung dịch [27], [28], nên nghiên cứu chọn loại chất sát khuẩn khác biến định tính đưa vào thiết kế thí nghiệm loại chất sát khuẩn thích hợp cho thuốc nhỏ mắt nghiên cứu Sử dụng propylen glycol dung dịch thuốc nhỏ mắt có dược chất bị thuỷ phân natri diclofenac, pilocarpin có tác dụng làm tăng độ ổn định dung dịch Dùng propylen glycol vừa làm tăng độ tan dược chất vừa làm giảm thuỷ phân dược chất, tăng nhẹ độ nhớt đồng thời có tính sát khuẩn, nồng độ PG dung dịch từ 10 - 30 % [12], [24], [30] Ký hiệu mức biến độc lập thể bảng Bảng 8: Ký hiệu mức biến độc lập tính cho 100 ml dung dịch Biến độc lập Lượng natri citrat pH dung dịch Lượng PG Loại chất sát khuẩn (biến định tính) Kýhiệu NaC pH PG CSK Mức Mức 40 (mg) 70 (mg) 7,0 7,6 30 (g) 10(g) Hoặc thimerosal (0,002%) Hoặc paraben (Nipagin 0,04% + Nipasol 0,01%) Hoặc thuỷ ngân phenyl nitrat (0,002%) 29 Biến phụ thuộc Vói mục tiêu bào chế thuốc nhỏ mắt có hàm lượng dược chất ổn định tốt giới hạn cho phép, lựa chọn biến phụ thuộc sau: Bảng 9: Các biến phụ thuộc Biến phụ thuộc Ký hiệu Hàm lượng cloramphenicol % Clr Hàm lượng dexamethason natri phosphat % Dexa Thiết kế thí nghiệm: Sử dụng phần mềm Modde 5.0 cho thiết kế thí nghiệm gồm 26 cơng thức trình bày bảng 10 Bảng 10: Thiết kế thí nghiệm CT NaC (mg) pH CSK PG (g) CT NaC (mg) pH CSK PG (g) NI 40 Thimerosal 10 N14 70 7,6 Paraben 20 N2 70 Thimerosal 10 N15 55 7,3 Paraben 20 N3 40 7,6 Thimerosal 10 N16 40 PMN 10 N4 70 7,6 Thimerosal 10 N17 70 7,6 PMN 10 N5 40 7,3 Thimerosal 30 N18 40 PMN 30 N6 70 7,3 Thimerosal 30 N19 70 7,6 PMN 30 N7 55 Thimerosal 30 N20 40 7,6 PMN 20 N8 55 7,6 Thimerosal 30 N21 70 PMN 20 N9 70 Paraben 10 N22 55 7,3 PMN 10 N10 40 7,6 Paraben 10 N23 55 7,3 PMN 30 Nil 70 Paraben 30 N24 55 7,3 PMN 20 N12 40 7,6 Paraben 30 N25 55 7,3 PMN 20 N13 40 Paraben 20 N26 55 7,3 PMN 20 30 2.2.2.1 Tiến hành thực nghiệm Pha dung dịch thuốc nhỏ mắt có thành phần cố định nêu thành phần biến đổi thiết kế thí nghiệm bảng 10, theo trình tự pha chế trình bày mục 2.1.3 Các mẫu thuốc nghiên cứu bảo quản phòng tránh ánh sáng Sau 16 tuần đánh giá lại mẫu nghiên cứu dựa tiêu hàm lượng dược chất lại Kết hàm lượng dược chất lại mẫu thuốc thực nghiệm trình bày bảng 11 Bảng 11 : Kết hàm lượng dược chất lại sau thời gian 16 tuần dung dịch thuốc nhỏ mắt % Clr % Dexa N14 87,9 90,0 98,4 N15 90,0 91,6 87,3 89,1 N16 92,2 93,7 N4 89,4 90,9 N17 87,1 88,8 N5 91,3 92,8 N18 93,3 95,3 N6 92,1 93,6 N19 88,0 89,7 N7 96,5 97,8 N20 85,5 88,0 N8 88,1 90,2 N21 93,2 94,7 N9 94,6 96,4 N22 89,1 90.6 N10 83,7 86,2 N23 91,9 93,4 Nil 93,0 95,2 N24 89,5 91,2 N12 90,3 91,7 N25 91,4 92,7 N13 96,2 97,7 N26 88,2 89,9 CT % Clr % Dexa NI 95,2 96,7 N2 96,9 N3 CT 31 2.2.2.3 Xử lý kết thu Dữ liệu thu bảng 11 xử lý phần mềm Inform 3.2 với thông số: số nút ẩn 3, số lần luyện 100.000 Kết xử lý thể bảng 12 Bảng 12 : Kết xử lý liệu Inform 3.2 Biến phụ thuộc % Clr % Dexa R2 96,6089 95,8871 Nhận xét: Giá trị R2 lớn chứng tỏ mơ hình mạng thần kinh nhân tạo phù hợp vói thực nghiệm, cho kết xác đáng tin cậy Dựa vào kết đánh giá mơ hình chúng tơi tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố: pH dung dịch, lượng natri citrat lượng PG đến độ ổn định hàm lượng dược chất qua mặt đáp chiều 2.2.2.4 Phân tích ảnh hưởng biến độc lập đến biến phụ thuộc a) Ảnh hưởng pH dung dịch lượng natri citrat đến hàm lượng DC Ham luong Clr 96.06 94.39­ 92.72­ 91.05­ 89.38- 7.12 46 52 58 Natri Citrai 64 Hình 5: Mặt đáp ảnh hưởng pH NaC đến hàm lượng cloramphenicol (lượng PG = 20 g, chất sát khuẩn thimerosal) 32 64 7.48 70 7.6 Hình 6: Mặt đáp ảnh hưởng pH NaC đến hàm lượng Dexa ịlượng PG - 20 g, chất sát khuẩn thimerosal) Nhận xét: ■ Hình hình cho thấy pH tăng dần từ 7,0 - 7,6 tốc độ phản ứng phân huỷ cloramphenicol dexamethason natri phosphat tăng dần cách đáng kể chứng tỏ pH có ảnh hưởng lớn đến độ ổn định DC Điều pH tăng dẫn đến tăng phản ứng thuỷ phân phản ứng oxy hoá nên làm giảm nồng độ dược chất ■ Ở pH = 7,4 - 7,6 lượng natri citrat tăng dần tốc độ phân huỷ dược chất giảm dần khơng nhiều Điều giải thích natri citrat giúp ổn định pH dung dịch khóa ion kim loại giúp hạn chế q trình oxy hoá dược chất nên làm tăng độ ổn định dược chất Ở pH = 7,0 7,4 lượng natri citrat tăng dần tốc độ phản ứng phân huỷ dược chất tăng dần làm dược chất ổn định Điều giải thích pH = 7,0 -7,4 pH thích hợp cho ổn định dược chất nên dùng với lượng lớn natri citrat gây phản ứng oxy hoá dược chất làm giảm hàm lượng dược chất [21], [27] Đồng thời tương tác natri citrat với thành phần khác làm giảm độ ổn định dung dịch 33 b) Ảnh hưởng pH dung dịch lượng PG đến hàm lượng DC Hình 7: Mặt đáp ảnh hưởng pH lượng PG đến hàm lượng clr (lượng natri citrat = 55 mg, chất sát khuẩn thimerosal) Ham luong Dexa 7.12 Hình 8: Mặt đáp ảnh hưởng pH lượng PG đến hàm lượng Dexa (lượng natrỉ citrat = 55 mg, chất sát khuẩn thimerosal) Nhận xét: Ở pH=7,4 - 7,6 lượng PG tăng dần độ ổn định Dexa tăng dần Điều dùng PG làm giảm tỷ lệ nước dung dịch hạn chế thuỷ phân dược chất giúp dược chất ổn định Ở pH =7,0 - 7,4 Dexa pH = 7,0 - 7,6 đối vói cloramphenicol, lượng PG tăng dần 34 dược chất ổn định Kết ngược với lý thuyết sử dụng PG làm tăng độ tan, giảm tỷ lộ nước dung dịch giúp hạn chế thuỷ phân dược chất [24], [30] 2.2.2.5 Xác định công thức tối ưu a) Mục tiêu Nghiên cứu để lựa chọn công thức thuốc nhỏ mắt có độ ổn định tốt đạt điều kiện nghiên cứu b) Điều kiện tối ưu Các yếu tố đầu vào biến độc lập natri citrat, pH, chất sát khuẩn, propylen glycol yếu tố đầu biến phụ thuộc % Clr % Dexa Các liệu xử lý phần mềm Inform 3.2 Các giá trị ràng buộc biến phụ thuộc sau: Hàm lượng Clr > 96,5 (%) hàm lượng Dexa > 98,0 (%) Mức độ quan trọng % Clr gấp lần % Dexa c) Kết tối ưu hoá thể bảng 13 Bảng 13 : Biến độc lập tối ưu tìm Biến độc lập NaC - natri citrat (mg) pH - pH dung dịch CSK - chất sát khuẩn PG - propylen glycol (g) Giá trị 46,31 7,0 Thimerosal 22,82 2.2.2.Ó Kết nghiên cứu bước đầu độ ổn định thuốc nhỏ mát pha theo công thức tối ưu Tiến hành pha chế mẻ dung dịch thuốc nhỏ mắt theo công thức tối ưu kết tìm Bảo quản mẫu nghiên cứu điều kiện phòng tránh ánh sáng điều kiện lão hoá cấp tốc (nhiệt độ 40°c ± 2°c, độ ẩm 75% ± 5%) Cứ sau tháng đánh giá lại độ ổn định chế phẩm thông qua tiêu cảm quan, biến đổi pH dung dịch hàm lượng dược chất lại Kết đánh giá độ ổn định dung dịch pha theo công thức tối ưu bảo quản điều kiện phòng, tránh ánh sáng trình bày bảng 14,15 Bảng 14: Kết đánh giá độ ổn định cảm quan pH dung dịch pha theo công thức tối ưu bảo quản phòng, tránh ánh sáng Mẻ pha chế Mẻ Mẻ Mẻ Cảm quan t=0 tháng pH tháng Trong, Trong, Trong, không màu ánh vàng Trong, Trong, hoi Trong, không màu ánh vàng Trong, Trong, hoi Trong, không màu ánh vàng tháng tháng 6,98 6,95 6,92 7,03 7,00 6,97 7,04 7,02 6,99 t=0 ánh vàng ánh vàng ánh vàng Bảng 15: Kết hàm lượng dược chất lại dung dịch pha theo công thức tối ưu bảo quản phòng, tránh ánh sáng Hàm lượng dược chất lại (%) Mẻ pha t=0 chế Sau tháng Sau tháng Clr Dexa Clr Dexa Mẻ 100 99,03 99,51 98,50 99,20 Mẻ 100 99,10 99,84 98,55 99,60 Mẻ 100 99,15 99,78 98,60 99,45 36 Kết cho thấy: - Cảm quan: độ màu sắc mẻ pha chế gần biến đổi nhiều bảo quản phòng tránh ánh sáng sau tháng theo dõi - pH dung dịch: sau tháng bảo quản phòng, tránh ánh sáng, pH mẫu dung dịch theo dõi thay đổi không đáng kể so với ban đầu - Hàm lượng dược chất: hàm lượng cloramphenicol dexamethason natri phosphat mẫu thuốc giảm không nhiều sau tháng bảo quản phòng, tránh ánh sáng Các tiêu cho thấy mẫu thuốc nhỏ mắt pha theo công thức tối , ưu ổn định thời gian theo dõi đượcề Kết độ ổn định mẫu thuốc bảo quản điều kiện lão hoá cấp tốc (40°c ± 2°c, độ ẩm tương đối 75% ± 5%) trình bày bảng 16 17 Bảng 16: Kết đánh giá độ ổn định cảm quan pH dung dịch pha theo công thức ưu bảo quản điều kiến lão hoá cấp tốc Cảm quan Mẻ pha chế Mẻ Mẻ Mẻ ¥ t=0 tháng pH tháng Trong, Trong, Trong, không màu ánh vàng ánh vàng Trong, Trong, Trong, không màu ánh vàng ánh vàng Trong, Trong, Trong, không màu ánh vàng ánh vàng 37 t=0 tháng tháng 6,98 6,94 6,89 7,03 6,99 6,92 7,04 7,01 6,94 Bảng 17: Kết hàm lượng dược chất lại dung dịch pha theo công thức tối ưu bảo quản điều kiện lão hoá cấp tốc Mẻ pha chế Hàm lượng dược chất lại (%) t=0 Sau tháng Sau tháng Clr Dexa Clr Dexa Mẻ 100 97,95 98,50 94,00 97,10 Mẻ 100 98,05 99,00 94,20 98,00 Mẻ 100 98,12 98,85 95,10 97,50 Kết theo dõi cho thấy: - Cảm quan: độ màu sắc mẫu gần khơng có biến • đổi nhiều lão hố cấp tốc tháng Nhưng sau tháng lão hoá cấp tốc màu dung dịch xuất ánh vàng rõ so vói mẫu bảo quản điều kiện phòng, tránh ánh sáng - pH dung dịch: pH mẫu dung dịch sau tháng lão hố cấp tốc có xu hướng giảm xuống, mức giảm khoảng từ 0,09 - 0,11 so với ban đầu, cho thấy mẫu thuốc có biến đổi phần - Hàm lượng dược chất giảm Hàm lượng dexamethason natri phosphat bị giảm so với hàm lượng cloramphenicol Cho thấy nhiệt độ có tác động mạnh đến phân huỷ cloramphenicol dung dịch Các kết theo dõi độ ổn định bước đầu trình bày cho thấy cần phải bảo quản thuốc nhỏ mắt có chứa cloramphenicol nhiệt độ phòng 30°c tránh ánh sáng để trì ổn định dung dịch thuốc ệ Do thời gian thực nghiệm có hạn, mẫu thuốc tiếp tục bảo quản đánh giá độ ổn định hai điều kiện phòng tránh ánh sáng * lão hố cấp tốc nhằm dự đoán tuổi thọ sản phẩm để ứng dụng vào sản xuất thuốc nhỏ mắt có chứa dược chất nghiên cứu 38 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUÂT 3.1 Kết luận Sau thời gian tiến hành thực nghiệm, rút số kết luận - sau: 1/ Cloramphenicol dexamethason natri phosphat ổn định dung dịch khoảng pH= 6,8-7,2 Giá trị pH phù hợp cho dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa cloramphenicol dexamethason natri phosphat pH = 7,0Ể 2/ Ánh sáng nhiệt độ xúc tác trình phân huỷ dược chất, dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa cloramphenicol dexamethason natri phosphat cần bảo quản nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng * 3/ Sử dụng chất chống oxy hoá natri thiosulfat làm cho dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa cloramphenicol dexamethason natri phosphat ổn định 4/ Sử dụng natri citrat làm chất hiệp đồng chống oxy hố giúp dung dịch ổn định dùng vói lượng lớn làm giảm độ ổn định dược chất Nồng độ natri citrat phù hợp cho dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa cloramphenicol dexamethason natri phosphat 0,046% (46,31mg/100ml) 5/ Dùng propylen glycol dung dịch vừa có tác dụng làm tăng độ tan cloramphenicol vừa giúp ổn định dược chất sử dụng lượng nhỏ propylen glycol giúp dung dịch ổn định tốt Tỷ lệ propylen glycol tốt cho dung dịch thuốc nhỏ mắt chứa cloramphenicol dexamethason natri phosphat 22,82% ( 22,82g/100ml) 6/ Chất sát khuẩn thimerosal thích hợp cho cơng thức thuốc nhỏ mắt chứa cloramphenicol dexamethason natri phosphat 39 7/ Tiến hành tối ưu hố cơng thức thu công thức tối ưu sau: Cloramphenicol 400 mg Dexamethason natri phosphat 100 mg Dinatri edetat 10 mg 200 mg Natri thiosulfat mg Thimerosal Natri citrat 46,31 mg? „ Propylen glycol 22,82 gj ' Natri clorid 135 mg Acid boric natri borat 10 H20 vđ pH= 7,0 Nước cất lần vđ 100 ml 8/ Kết nghiên cứu bước đầu cho thấy dung dịch thuốc nhỏ mắt pha theo công thức tối ưu ổn định sau thời gian theo dõi tháng 3.2 Đề xuất Tiếp tục bảo quản đánh giá mẫu thuốc theo dõi độ ổn định hai điều kiện phòng, tránh ánh sáng lão hoá cấp tốc thời gian dài để dự đốn tuổi thọ chế phẩm ứng dụng vào sản xuất 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt lẻ Bộ môn Bào chế (2004), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, tập 1, tr 179 - 200 Bộ môn Bào chế (2002), Thực tập bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 59-79 Bộ môn Dược lực (2004), Dược lý học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tập 2, tr 148 - 150 Bộ mơn Hố dược (2004), Hố dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, tập 2, tr 91 -94, 226 - 230 Bộ mơn Phân tích (2004), Kiểm nghiệm thuốc, Trường Đại học Hà Nội, tập 2, tr 161 - 176 Bộ Y tế (2002), Dược điển Việt Nam ///, nhà xuất Y học Hà Nội, tr 67-71, 87- 92, PL-204 - PL-212 Bộ Y tế (2002), Dược thư Quốc Gia Việt Nam, tr 301 - 304, 356 - 359 Phạm Ngọc Bùng (2005), “ Độ ổn định thuốc”, Một số chuyên đề bào chếhiện đại, NXB Y học, tr 210 - 238 Nguyễn Ngọc Dương (2003), Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3%, Luận văn thạc sĩ dược học khoá 2001 - 2003, Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Mims Việt Nam (2005), tr 67, 166 11 HỒ Thị Thanh Nga (2004), Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định thuốc nhỏ mắt natri suựacetamid 10%, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khoá 1999 - 2004, Trường Đại học Dược Hà Nội 12 Phạm Cao Nghiên (2004), Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc nhỏ mắt natri diclofenac 0,1%, Luận văn thạc sĩ dược học khoá 2002 - 2004, Trường Đại học Dược Hà Nội 13 Trịnh Thị Quy (2003), Nghiên cứu xây dựng cơng thức thuốc nhỏ mắt ofloxacin 0,3%, Khố luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khoá 1998 - 2003, Trường Đại học Dược Hà Nội 14 Koeum Sokol (2004), Nghiên cứu yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định dung dịch thuốc nhỏ mắt cloramphenicol 0,4%, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khoá 1999 - 2004, Trường Đại học Dược Hà Nội 15 Phạm Thiệp - Vũ Ngọc Thuý (2001), Thuốc biệt dược cách sử dụng, NXB Y học Hà Nội, tr 245 16 Vidal Việt Nam (2003), tr 182, 205,411, 569 Tiếng Anh 17 Michael J Akers (2002), “ Excipient - Drug Interactions in parenteral Formulations”, Pharmaceutical Sciences, Vol 91, 2283 - 2300 18 Michael E Aulton (1988), Pharmaceutics: The science of dosage form design, Churchill Livingstone Edinburgh London Melbourne and New York, 223 -252 19 British Pharmacopoeia (2005), 2312-2315, 2397 - 2400 20 Jens T Carstensen (1995), Drug stability, Marcel Dekker Inc., 328 - 334 21 Diana M Collett - Micheál E Aulton (1990), Pharmaceutical practice, Churchill Livingstone Edinburgh London Melbourne and New York, 257-267 22 Kenneth A Connors (1986), Chemical stability of pharmaceutical, John Wiley & Sons, Inc., 105 - 112 23 Milo Gibaldi - Donald Perrier (1982), Pharmacokinetics, Marcel dekker, 1-4 24 Athur H Kibbe et al (2000), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical press London United Kingdom, 191 - 194, 340 - 343, 379 - 381, 442 - 443, 450 - 452 25 Krishna et al (2002), Development of ophthalmic formulation, Alcon laboratories, 541 - 579 26 DSC Lam (2002), “ Topical chloramphenicol for eye infections”, HKMJ, Vol No 1,44-47 27 Walter Lund (1994), The pharmaceutical codex, The pharmaceutical press , 160 - 169, 786 - 790, 824 - 827 28 MERCK & CO., INC., Registered trademark: Injection DECADRON phosphat sterile, Ophthalmic solution NEODECADRON sterile, 135 - 136, 234 135 29 Arthur Osol (1980), Remington’s pharmaceutical sciences, The Philadelphia college of pharmacy and science, 250 - 252 30 B.De Spiegeleer et al (2005), “ The importance of the cosolvent Propylen Glycol on the Antimicrobial Preservative Efficacy of a pharmaceutical Formulation by DOE - Ruggedness Testing”, Pharmaceutical development and Technology, Informa Healthcare, 275 - 284 31 The United State Pharmacopoeia 29 (2006), 462 - 470, 643 - 653 32 Kenneth c Waterman et al (2002), “ Hydrolysis in Pharmaceutical Formulations”, Pharmaceutical development and Technology, Volume 7, Issue 2, 113-146 33 Quanyun A Xu - Lawrence A Trissel (1999), Stability - Indicating HPLC for Drug Analysis, Pharmaceutical Press London, England, 130 - 133 ... mắt chứa cloramphenicol dexamethason natri phosphat Qua tham khảo tài liệu sau nghiên cứu sơ bộ, chọn công thức ban đầu sau: Cloramphenicol 400 mg Dexamethason natri phosphat 100 mg Dinatri edetat... dexamethason natri phosphat lại theo cơng thức: %DC = — xioo Co (%) Trong đó: Ct : Nồng độ cloramphenicol dexamethason natri phosphat mẫu thử thòi điểm t 19 Cc : Nồng độ cloramphenicol dexamethason natri. .. có thành phần sau: Cloramphenicol 400 mg Dexamethason natri phosphat 100 mg Dinatri edetat 10 mg Thimerosal mg Natri thiosulfat Natri clorid 200 mg vđ đẳng trương Acid boric natri borat vđ để