Khóa Luận Tốt Nghiệp Khóa Luận Tốt Nghiệp MỤC LỤC Khóa Luận Tốt Nghiệp DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu hóa chất sử dụng Khóa Luận Tốt Nghiệp DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Victor Grignard Hình 2.1 Chưng cất phân đoạn THF Hình 2.2 Phản ứng tổng hợp C2H5Br Hình 2.3 Phản ứng bảo vệ nhóm alcol Hình 2.4 Bảo vệ alcol trước sau lên cột săc ký Khóa Luận Tốt Nghiệp LỜI MỞ ĐẦU Trong tổng hợp hữu cơ, việc nối mạch C-C hình thành liên kêt C=C phản ứng đóng vai trò quan trọng ngành tổng hợp hữu Điển hình phản ứng ghép cặp C-C phản ứng Wurtz, Heck, Sonogashira, Suzuki,Grignard,…Để nối mạch C-C có cấu hình đồng phân quang học người ta thường dùng phản ứng Grignard Phản ứng Grignard nghiên cứu quan trọng kỉ XIX, phản ứng Grignard hiểu phản ứng với thuốc thử Grignard RMgX (X= Br,Cl, ) gồm phản ứng chính: − Phản ứng ghép cặp C-C phản ứng RMgX với Halogenua R’X , R’-SH, tạo R-R’ − Phản ứng RMgX với Alcohols, Phenols, tác chất Grignard baz mạnh − Phản ứng ghép cặp RMgX với B, Si, P, Sn,… − Phản ứng halogen kim loại chuyển tiếp như: PdCl2, − Phản ứng với halogen hưu với xúc tác Li2CuCl4/THF.[1] Các phản ứng Grignard thường đạt hiệu suất khơng cao, nên xúc tác đóng vai trò quan trọng giúp phản ứng xảy với hiệu suất cao giảm thời gian phản ứng Một thí dụ điển hình Li2CuCl4/THF Đồng thời sử dụng siêu âm để tăng tốc độ phản ứng, đồng thời giúp sản phẩm thu khơng lẫn tạp chất, giúp cho Mg kích hoạt tốt Dựa sở lý thuyết, định chọn phản ứng ghép cặp C-C với xúc tác Li2CuCl4 tác dụng siêu âm để tăng hiệu suất phản ứng Grignard thông qua đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp (E) 2-hexen 1-ol từ (E)-4-chlorobut-2en-1-ol” Mục tiêu đề tài: Nghiên cứu phản ứng Grignard sử dụng xúc tác Li 2CuCl4 điều kiện siêu âm.[2] Ý nghĩa khoa học: Làm tăng hiệu suất cho phản ứng Grignard Ngồi ra, tìm cách khống chế đồng phân quang học sản phẩm Khóa Luận Tốt Nghiệp Nội dung nghiên cứu: − Tổng hợp: C2H5Br − Bảo vệ nhóm OH (E)-4-chlorobut-2-en-1-ol − Thực phản ứng Grignard ghép R-R’ Gỡ bỏ OTHP Khóa Luận Tốt Nghiệp CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Phản ứng Grignard Phản ứng Grignard phản ứng quan trọng ngành tổng hợp hữu Được đề xuất Barbier vào nằm 1899[3] Khi ông đề xuất thực phản ứng keton với Magie có mặt iodo ether tạo alcohol Đến năm 1900, học trò Barbier Victor Grignard hồn thiện cơng trình ơng Victor Grignard sâu vào nghiên cứu trình tạo tác chất RMgX (sau gọi tác chất Grignard) ghép cặp chúng Nhờ nghiên cứu Grignard đoạt giải Nobel hóa học năm 1912 Hình 1.1 Victor Grignard Phản ứng Grignard thường gặp phản ứng cộng tác chất Grignard với ketone andehyde tạo Alcohol phản ứng tác chất Grignard với halogenua…[1] Khóa Luận Tốt Nghiệp Tác chất Grignard RMgX tạo từ phản ứng alkyl (aryl) halogenua với Magnessium kích hoạt với Iodine[4][5] R-X + Mg RMgX Phản ứng Grignard với Ketone Andehyde: Phản ứng Grignard với halogenua: R-X + R’-MgX R-R’ + MgX2 1.1.1 Phản ứng ghép cặp Grignard xúc tác Li2CuCl4 Để nhằm tăng hiệu suất cho phản ứng Grignard người ta nghiên cứu thử dùng với nhiều loại xúc tác khác như: Ag+, Co2+, xúc tác thường dùng Cu+ Cu2+ đại diện Li2CuCl4 CuBr Hiệu suất tăng rõ rệt với lượng nhỏ Li2CuCl4 (được điều chế từ LiCl CuCl THF) , ngồi tăng tốc độ phản ứng rõ rệt, kiểm soát nhiệt độ phản ứng để tránh tác chất bị hủy[5] Tolstikov cộng sử dụng Li 2CuCl4 làm xúc tác phản ứng alkyl halogenua phức tạp 1-bromo-4-pentadecen với isobutylmagnesium với hiệu suất lớn 80% Khóa Luận Tốt Nghiệp CuBr làm tăng hiệu suất cho phản ứng Grignard tương tự Li2CuCl4 Nhưng xúc tác Cu (I), Cu (I) can thiệp vào trình tạo tác chất Grignard (RCu) có hoạt tính yếu RMg Cu có điện tích dương yếu Mg, dẫn đến làm tốc độ phản ứng giảm, bị hiệu ứng chướng ngại lập thể nên cho hiệu suất thấp so với Li2CuCl4[6] 1.1.2 Ứng dụng siêu âm phản ứng Grignard 1.1.2.1 Tổng quan siêu âm Siêu âm ứng dúng rộng rãi nhiều lĩnh vực khác y tế, điện tử, chế tạo vật liêu, khí, Ngồi đóng vai trò quan trọng tổng hợp hữu đại, giúp làm tăng tốc độ phản ứng hầu hết phản ứng, đồng thời gia tăng hiệu suất, giảm nhiệt phản ứng Siêu âm sóng âm có tần sơ cao (lớn 16 KHz) vượt ngưỡng nghe tai người Siêu âm dễ dàng lan truyền nhiều môi trường khác Ưu điểm siêu âm: − Tăng tốc độ phản ứng − Sản phẩm thu không chứa tạp chất − Xáo trộn tốt, tăng diện tích tiếp xúc phân tử chất Siêu âm dùng nhiều phản ứng như: xà phòng hóa, phản ứng thế, cộng, Este hóa, khử, oxy hóa, Grignard,… 1.1.2.2 Các thiết bị siêu âm phòng thí ngiệm a) Bồn siêu âm: Khóa Luận Tốt Nghiệp Gồm bể chứa nước thép khơng gỉ, có lắp nhiều máy biến năng, thường lắp đáy Cơng dụng bồn siêu âm phòng thí nghiệm: − Tẩy, rửa dụng cụ − Tăng tốc độ phản ứng cho phản ứng b) Thanh siêu âm: Năng lượng siêu âm cung cấp trực tiếp qua siêu âm làm hợp kim Titan Thanh siêu âm có tần số 20 kHz Loại tạo tập trung lượng cao, gọn, làm nhiễm bẩn chất lỏng chóp nhanh bị rỉ sau thời gian sử dụng 1.1.2.3 Ứng dụng siêu âm phản ứng Grignard Mg tác dụng siêu âm giúp trình tạo tác chất Grignard dễ dàng đạt hiệu cao Ngoài ra, Siêu âm thay cải tiến phương pháp cổ điển tổng hợp hữu cơ, siêu âm làm rút ngắn thời gian phản ứng, hiệu suất cao, kiểm soát nhiệt độ phản ứng Qua nghiên cứu gần cho thấy siêu âm có ảnh hưởng tích cực cho phản ứng Grignard 1.2 Cơ chế phản ứng 1.3 Điều kiện phản ứng Phản ứng Grignard phản ứng khó thực hiện, phải đảm bảo thực điều kiện thật khan trơ Nếu ẩm làm cho phản ứng không xảy Do tác chất (E)-4-chlorobut-2-en-1-ol Alcol halogenua dễ bay hơi, đồng thời thuộc nhóm alken nên thực cần kiểm soát tốt nhiệt độ phải 10 Khóa Luận Tốt Nghiệp Kết cho thấy: Siêu âm tăng tốc độ phản ứng Grignard rõ rêt khoảng 20 lần, làm tăng hiệu suất cho phản ứng (lớn 80%) 1.6 Điểm đề tài: Phản ứng Grignard với xúc tác Li 2CuCl4 /THF giúp phản ứng Grignard đạt hiệu suất cao Ngồi đề tài sử dụng phương pháp siêu âm, giúp tạo tác chấn Grignard tốt kiểm sốt nhiệt độ q trình phản ứng làm giảm thời gian phản ứng, hạn chế tối đa sản phẩm phụ,…Tối ưu hóa phản ứng Grignard Nghiên cứu phương pháp tổng hợp ghép cặp C-C tác chất Grignard kiểm sốt cấu hình quang học sản phẩm CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 2.1 Thiêt bị dụng cụ 2.1.1 Thiết bị − Máy khuấy từ gia nhiệt − Tủ sấy 13 Khóa Luận Tốt Nghiệp − Cân phân tích − Máy bơm chân không − Máy cô quay chân không − Máy sấy − Máy bơm − Máy khuấy 2.1.2 Dụng cụ − Bình Erlen: 50 mL, 100 mL, 250 mL − Bescher: 50 mL, 100 mL, 250 mL − Ống hút − Cá từ − Sinh hàn − Bếp đun − Phễu − Cột lọc − Lọ bi − Bình cầu cổ − Bình cầu cổ − Thiết bị chưng cất phân đoạn − Nhiệt kế − Máy khuấy − Đèn cồn − Giá đỡ 14 Khóa Luận Tốt Nghiệp 2.2 Nguyên liệu hóa chất Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu hóa chất sử dụng: Cơng thức Hóa chất phân tử/ tên viết tắt Tso Tnco M D (oC) (oC) (g/mol) (g/cm3) Ethanol C2H5OH 78 -114,1 46 0,789 Hydrobromic Acid HBr 122 -11 81 1,49 Sulfuric Acid H2SO4 337 10 98 1,84 Magnesium Mg 1091 650 24 p-Toluenesulfonic C7H8O3S/ Acid PTSA 140 38 172 1,24 DHP 86 -70 86 0,922 CH2Cl2 39,6 -96,7 85 1,33 66 -108,4 72 1,24 3,4-Dihydro-2Hpyran Dichloromethane Tetrahydrofuran Dilithium tetrachlorocuprate(II) C4H8O/ THF Li2CuCl4 4-chlorobut-2-en-1-ol C4H7OCl 106,5 Sodium bicarbonate NaHCO3 50 84 Sodium chloride NaCl 801 58,5 15 2,2 Khóa Luận Tốt Nghiệp 2.3 Thực nghiệm 2.3.1 Xử lý hóa chất 2.3.1.1 Xử lý THF − Đun hồi lưu THF HCl đặc điều kiện trơ (thổi N2), để nguội − Cho hỗn hợp bình erlen cho lượng dư KOH rắn vào để loại HCl trình đun hồi lưu − Cho hỗn hợp vào bình cầu cổ đun hồi lưu với KOH CuCl, sau thu THF − Chưng cất phân đoạn thu THF − Để bảo quản THF, nên ngâm KOH làm trơ (thổi N2) − Sau muốn tiếp tục dung lại ta phải chưng cất lại với Na, điều kiện trơ.[10] Hình 2.1 Chưng cất phân đoạn THF 16 Khóa Luận Tốt Nghiệp 2.3.1.2 Ether Ether phải làm khan cách ngâm KOH CaO Sau chưng cất với Na khí N2 Thiết bị chưng cất có gắn ống chứa CaCl2 chống ẩm 2.3.1.3 Silicagel Cho vào bercher, sấy khoảng 30 phút nhiệt độ 70oC 2.3.2 Thực nghiệm 2.3.2.1 Quy trình thực Trong đó: a: HBr, H2SO4 b: CH2Cl2, PTSA, DHP c: Mg, Li 2CuCl4, THF d: PTSA, MeOH 17 Khóa Luận Tốt Nghiệp 2.3.2.2 Tổng hợp Bromoethane Bromoethane tổng hợp cách cho Ethanol phản ứng với HI có mặt H2SO4 làm xúc tác Qui trình tổng hợp Bromoethane: C2H5OH H2SO4,HBr Đun hồi lưu Chưng cất Chiết, rửa Cô quay C2H5Br Sơ đồ tổng hợp Bromoethane Tiến hành: − Ethanol: 30 mL − HBr: 58 mL − H2SO4: 22 mL 18 Khóa Luận Tốt Nghiệp Hình 2.2 Phản ứng tổng hợp C2H5Br Phản ứng tổng hợp Bromoethane Cho HBr vào bình cầu cổ làm lạnh hỗn hợp 30 phút sau cho từ từ ½ lượng H2SO4 vào qua phễu nhỏ giọt Lắp sinh hàn để tránh HBr bay hơi, sau cho ethanol từ từ vào, lắc hỗn hợp sau cho lượng H 2SO4 lại vào bình cấu Cho đá bọt vào đun hồi lưu Chưng cất sản phẩm thu sản phẩm thô Chiết tách, rửa, làm khan, đuổi dung mơi H2SO4 đóng vai trò chất xúc tác làm tăng tốc độ phản ứng ngồi có vai trò chất hút nước mạnh Do acid mạnh nên sử dụng cần ý, làm cháy làm bay hết alcol nhiệt độ cho H 2SO4 vào 19 Khóa Luận Tốt Nghiệp cao nên cần cho từ từ cẩn thận, ngồi làm HBr phân hủy thành Br Sử dụng đá bọt cần chọn loại không tan acid đặc dùng cát, để hỗn hợp sôi chống trào, dùng đá bọt tan, đá bọt tác dụng với H 2SO4 làm giảm hiệu suất Sản phẩm bromoethane chất dễ bay ( t s= 38,4oC) nên phản ứng cần làm lạnh sinh hàn thật kỹ để tránh bay hơi, hệ phản ứng cần phải kín Trong q trình chiết, rửa, quay cần thao tác nhanh để tránh bay hết Sản phẩm cho vào lọ bi dán kín parafin bảo quản nhiệt độ thấp để hạn chế bay Phản ứng Alcol bậc I với HBr xảy theo chế SN2 Đầu tiên, H+ H2SO4 công vào gốc hydroxyl tạo thành cation Giai đoạn xảy công anion Br- vào cation hình thành giai đoạn trước tạo chất trung gian Chất trung gian tách phân tử nước tạo thành sản phẩm.[11] Cơ chế phản ứng phản ứng bromoethane 2.3.2.3 Bảo vệ nhóm Hydroxyl Nguyên tắc chung: Trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt trình tổng hợp trải qua nhiều giai đoạn, tác nhân phản ứng với nhiều nhóm chức khác làm cho phản ứng khơng thể kiểm sốt Để khắc phục tượng người ta nghiên cứu đưa nhiều biện pháp để bảo vệ nhóm chức Các nhóm chức bảo 20 Khóa Luận Tốt Nghiệp vệ phải chọn cho dễ đưa vào phần tử, bên suốt phản ứng, dễ gỡ bỏ khỏi sản phẩm mà không ảnh hưởng tới sản phẩm Có nhiều phương pháp bảo vệ nhóm hydroxyl như: − Chuyển hóa qua nhóm chức ete: ete thường bền đa số chất oxi hóa mơi trường trung tính hay kiềm Các ete thường sử dụng benzyl, trityl, … thường gặp tetrahidropyranyl − Chuyển hóa qua nhóm ester: bền vững môi trường acid Nên sử dụng phản ứng nitro hóa tạo cloanhiric Thường cho nhóm hydroxyl tác dụng với anhydric với thân acid carboxylic Trong đề tài này, chọn phương pháp chuyển hóa qua nhóm chức ete thành tetrahidropyranyl Bảo vệ nhóm alcol DHP, dung mơi CH 2Cl2 với xúc tác PTSA 21 Khóa Luận Tốt Nghiệp C4H7OCl CH2Cl2, PTSA, DHP Khuấy Chiết, rửa Cô quay Chưng cất Lọc cột Sản phẩm Sơ đồ qui trình bảo vệ nhóm hydroxyl 4-chlorobut-2-en-1-ol Tổng hợp Thục hiện: 22 Khóa Luận Tốt Nghiệp Khuấy hỗn hợp (5g, 36 mmol) với PTSA (90 mg) CH 2Cl2 (45 mL) với xúc tác PTSA (60 mmol) 12 tiếng nhiệt độ phòng Sau cho phễu chiết, cho NaHCO3 diethylether ( 3x50 mL) Làm theo qui trình H2O, NaCl, làm khan MgSO4 Sau đem đuổi dung mơi, chưng cất thu sản phẩm Để loại bỏ tạp chất lại hỗn hợp, cho hỗn hợp qua cột sắc kí Silicagel Sau cột thu Hiệu suất Hình 2.3 Phản ứng bảo vệ nhóm alcol 23 Khóa Luận Tốt Nghiệp Hình 2.4 Bảo vệ alcol trước sau lên cột săc ký Phản ứng bảo vệ nhóm alcol phản ứng dễ thực hiện, phản ứng tỏa nhiệt nên cho DHP cần cho từ từ để kiểm soát nhiệt độ nhiệt độ cao ảnh hưởng đến việc bảo vệ nhóm alcol Đây phản ứng cộng điện tử, chế gồm giai đoạn, giai đoạn đẩu proton cộng hợp, anion đến bước thứ phản ứng.[11] Cơ chế phản ứng bảo vệ nhóm alcol 24 Khóa Luận Tốt Nghiệp 2.3.2.4 Phản ứng ghép cặp Grignard: Phản ứng Grignard xảy với giai đoạn chính: a Giai đoạn 1: Tạo tác chất Grignard: Kích hoạt Magie: nhằm mục đích giúp Magie linh động dễ dàng tạo tác chất C ó nhiều để kích hoạt magie kích hoạt magie Iod, Kali, dibromoethane … phương pháp kích hoạt Iod phổ biến sử dụng phổ biến hóa chất dễ tìm dễ thực hiện, hiệu cao Cho Mg vào bercher, cho Iod vào hơ lửa đèn cồn Ido bay hết b Giai đoạn 2: ghép cặp Làm khan hệ thống, sấy dụng cụ 130oC, cho Mg kích hoạt vào, cho từ từ C2H5Br vào, sau cho THF vào Phản ứng xảy điều kiện siêu âm 2.3.2.5 Phản ứng gỡ bỏ OTHP: 25 Khóa Luận Tốt Nghiệp CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 Khóa Luận Tốt Nghiệp 27 ... -11 4 ,1 46 0,789 Hydrobromic Acid HBr 12 2 -11 81 1 ,49 Sulfuric Acid H2SO4 337 10 98 1, 84 Magnesium Mg 10 91 650 24 p-Toluenesulfonic C7H8O3S/ Acid PTSA 14 0 38 1 72 1 , 24 DHP 86 -70 86 0, 922 CH2Cl2... với xúc tác Li2CuCl4 tác dụng siêu âm để tăng hiệu suất phản ứng Grignard thông qua đề tài: Nghiên cứu tổng hợp (E) 2- hexen 1- ol từ (E)- 4- chlorobut- 2en -1- ol Mục tiêu đề tài: Nghiên cứu phản ứng... CH2Cl2 39,6 -96,7 85 1, 33 66 -10 8 ,4 72 1 , 24 3 ,4- Dihydro-2Hpyran Dichloromethane Tetrahydrofuran Dilithium tetrachlorocuprate(II) C4H8O/ THF Li2CuCl4 4- chlorobut -2- en -1- ol C4H7OCl 10 6,5 Sodium bicarbonate