1 KHÓA LUẬN/ĐỒ ÁN TỐT NGHIỆP NGHIÊN CỨU SỬ DỤNG LƯU HUỲNH PHÂN TỬ S8 THỰC HIỆN PHẢN ỨNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT KHUNG BENZOTHIAZOLE TÓM TẮT NỘI DUNG ĐỀ TÀI Nghiên cứu tiến hành khảo sát, lựa chọn điều kiện phản ứng thích hợp đồng thời mở rộng phạm vi phản ứng lên nhóm khác tác chất để tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole từ hai tác chất cyclohexylamine benzaldehyde với việc sử dụng lưu huỳnh phân tử (S8) để thực phản ứng ngưng tụ đóng vòng đồng thời đóng vai trò chất oxi hóa hợp chất trung gian dựa cơng trình nghiên cứu cơng bố trước Sản phẩm sau phản ứng theo dõi đánh giá phương pháp phân tích gồm: Phân tích sắc ký khí (GC), phân tích sắc ký khí ghép khối phổ (GC-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR 13C NMR Phần lớn hướng tiếp cận trước sử dụng xúc tác kim loại đồng thể, thu hồi tái sử dụng, bên cạnh việc sử dụng dung mơi khó xử lý thải môi trường nhược điểm cần phải xem xét mà xu hướng tới hóa học xanh Vì lý đó, việc xậy dựng quy trình tổng hợp kế thừa cơng trình nghiên cứu trước phát triển thành quy trình tổng hợp hiệu hơn, đáp ứng yêu cầu hóa học xanh hạn chế tối đa phát thải độc hại mơi trường hồn tồn cần thiết Cũng cần phải ý hướng này có cơng bố quy trình tổng hợp xanh, hiệu thân thiện với môi trường 3 MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH…………………………………………………………….………v DANH MỤC BẢNG………………………………………………………… …… vii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT………………………………………………… ……viii CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ KHUNG BENZOTHIAZOLE 1.2 TỔNG QUAN VỀ LƯU HUỲNH PHÂN TỬ (S8) .12 1.2.1 Giới thiệu chung 12 1.2.2 Lưu huỳnh tổng hợp hữu 14 1.3 HƯỚNG TIẾP CẬN VÀ MỤC TIÊU ĐỀ TÀI .24 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM 27 2.1 HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ .27 2.2 QUY TRÌNH TỔNG HỢP 2-PHENYLBENZOTHIAZOLE 28 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 30 3.1 KHẢO SÁT ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG THÍCH HỢP .30 3.1.1 Các hướng tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole .30 CHƯƠNG : KẾT LUẬN 32 TÀI LIỆU THAM KHẢO…………………………………………………………… 33 DANH MỤC HÌNH Hình 1 Một số hợp chất dị vòng Hình Một số dẫn xuất khung benzothiazole Hình Cơng thức cấu tạo 1,3-benzothiazole Hình Phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzothiazole sử dụng xúc tác Cu(OAc) Hình Phản ứng dẫn xuất o-iodaniline với arylacetic acid Hình Phản ứng tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole, sử dụng xúc tác hạt nano từ Fe3O4@SiO2@polyionene/Br3-, không dung môi Hình Phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzothiazole sử dụng muối sắt (II) làm xúc tác Hình Phản ứng tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole sử dụng xúc tác dị thể VCL2(salen) dung môi ethanol 11 Hình Phản ứng tổng hợp 2,4-nitrophenylbenzothiazole từ benzothiazole 1,4iodonitrobenzene 11 Hình 10 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole xúc tác nano CeO 2Fe3O4 12 Hình 11 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole với hỗ trợ lò vi sóng 13 Hình 12 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzothiazole không sử dụng xúc tác dung môi 13 Hình 13 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất khưng benzothiazole sử dụng lưu huỳnh làm chất oxi hóa khử trung gian 14 Hình 14 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,3-benzothiazole không sử dụng xúc tác 15 Hình 15 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole sử dụng khí oxi làm tác nhân oxi hóa 15 Hình 16 Cấu trúc lưu huỳnh (S8) trạng thái rắn 17 Hình 17 Một mẫu lưu huỳnh nóng chảy chuyển sang màu hổ phách 18 Hình 18 Phản ứng lưu huỳnh phân tử với tác chất .20 Hình 19 Phản ứng S8 với dị vòng 7-acylperimidine 20 Hình 20 Phản ứng mở vòng S8 KOH/DMSO với hỗ trợ microwave 21 Hình 21 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-aminothiophene sử dụng S8 điều kiện Gewald 21 Hình 22 Cơ chế đề xuất cho tổng hợp dẫn xuất 2-aminothiephene từ 2,3diarylcyclopropane 22 Hình 23 Tổng hợp dị vòng có mặt lưu huỳnh 23 Hình 24 Phản ứng xúc tác TBAI N-tosylhydrazone với lưu huỳnh để tổng hợp dẫn xuất 1,2,3-thiadiazole .23 Hình 25 Quá trình hình thành 1,2,3-thiadiazole .24 Hình 26 Phản ứng tổng hợp 2,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazole từ dẫn xuất azine lưu huỳnh S8 24 Hình 27 Phản ứng tổng hợp 10H-phenothiazine từ diphenylamine S8 với xúc tác I2 25 Hình 28 Phản ứng tổng hợp pentathiepino[6,7-b]benzo[d]thiophene 25 Hình 29 Phản ứng gắn bốn S nguyên tử vào bis-indole 26 Hình 30 Phản ứng thục gắn loạt S từ S8 lên vòng benzene 26 Hình 31 Phản ứng thục gắn loạt S từ S8 lên phenol 27 Hình 32 Phản ứng tổng hợp 2-aminothiophene .27 Hình 33 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzothiazole từ o-iodaniline, S8 benzylamine .28 Hình 34 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzothiazole từ o-iodaniline, S8 aldehyde 28 DANH MỤC BẢN Bảng Kết lập đường chuẩn từ GC sản phẩm 37 Y Bảng Ảnh hưởng thời gian lên phản úng giai đoạn .39 DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT DMSO DMF GC GC-MS NMR TBAI Dimethyl sulfoxide N,N’-dimethylformamide Gas chromatography Gas chromatography - mass spectrometry Nuclear magnetic resonance Tetrabutylammonium Iodide CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan khung Benzothiazole Các hợp chất dị vòng từ trước đến ln có mặt khắp lĩnh vực đời sống ngành tổng hợp hữu cơ, xem hợp chất quan trọng hóa học hữu [1] Thật vậy, báo cáo hợp chất dị vòng chiếm gần 55% tổng số ẩn phẩm hóa hữu [2] Trong ngành hóa tổng hợp, hợp chất dị vòng thu hút nhiều quan tâm nhà khoa học toàn giới, đặc biệt ngành hóa dược [3] Nhiệm vụ đặt để cải thiện tìm phương pháp tổng hợp cho hợp chất dị vòng này, thách thức không nhỏ nhà nghiên cứu tổng hợp hữu [3] Hình 1 Một số hợp chất dị vòng Trong số nhiều hợp chất dị vòng, benzothiazole thuộc nhóm dị vòng quan trọng để tổng hợp dược phẩm, sản phẩm tự nhiên, vật liệu chức nhiều hoạt chất sinh học khác [4] Đặc biệt, dẫn xuất vị trí số khung benzothiazole có hoạt tính sinh học quan trọng chống ung thư [5], kháng khuẩn [6], chống co giật [7], chống vi trùng [8], chống sốt rét [9], chống giun [10], diệt nấm [11] 1,3-benzothiazole dẫn xuất đại diện cho nhóm hợp chất dị vòng ngưng tụ 1,3-benzothiazole chất lỏng khơng màu, nhớt, có cơng thức phân tử C8H7NS với công thức cấu tạo tên gọi theo IUPAC sau: Hình Cơng thức cấu tạo 1,3-benzothiazole Trải qua nhiều giai đoạn phát triển khoa học kỹ thuật với tiến vượt bậc lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, việc nghiên cứu phát triển hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học điển hình dẫn xuất khung 1,3-benzothiazole xem nhân tố thúc đẩy cho phát triển ngành hóa nói chung đặc biệt ngành hóa dược nói riêng Hình Một số dẫn xuất khung benzothiazole 10 Chính tầm quan trọng dẫn xuất khung benzothiazole ngành hóa tổng hợp mà từ trước đến nay, phương pháp để tổng hợp dẫn xuất khung nhà khoa học quan tâm nghiên cứu phát triển Công bố việc tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole ghi nhận vào năm 1887 nhà khoa học A.W.Hofmann [12] Các phương pháp tổng hợp truyền thống để tổng hợp dẫn xuất benzothiazole phản ứng ngưng tụ 2-aminothiophenol với nitrile, aldehyde, acid carboxylic, acyl chloride, ester [13] Bằng nhiều phương pháp khác từ tác chất khác nhau, nhà khoa học tìm hướng để tổng hợp nên dẫn xuất khung benzothiazole Ví dụ Yadong Sun đồng nghiệp tiến hành dẫn xuất khung 1,3benzothiazole quy trình phản ứng bước 2-aminobenzenthiol benzonitrile với xúc tác Cu(OAc)2, môi trường base Et3N, sử dụng dung mơi ethanol [14] Nhóm tác giả sau tiến hành tổng hợp khung chất tương tự điều kiện phản ứng, khảo sát ảnh hưởng nhóm gắn vị trí khác hai chất Nhìn chung, phản ứng cho hiệu suất cao, tác chất sẵn có giá thành tương đối rẻ tiền, dung môi sử dụng ethanol thân thiện với môi trường, điều kiện phản ứng dễ dàng thơi gian phản ứng nhanh Tuy nhiên hương tổng hợp yêu cầu phải sử dụng lượng muối Cu(OAc)2 đóng vai trò xúc tác cho phản ứng Hình Phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzothiazole sử dụng xúc tác Cu(OAc) [14] 11 Xin Wang cộng báo cáo quy trình tổng hợp 2phenylbenzothiazole phản ứng oxi hóa khử với dẫn xuất o-iodaniline, arylacetic acid lưu huỳnh phân tử, sử dụng xúc tác Cu(OAc).H2O, base K2CO3 dung môi DMSO [15] Hình Phản ứng dẫn xuất o-iodaniline với arylacetic acid [15] Nhóm tác giả đưa hướng tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole hiệu xúc tác đồng vơi có mặt lưu huỳnh phân tử S8 đóng vai trò chất oxi khóa khử với tác chất sẵn có, khơng cần sử dụng ligand chất phụ khác Tuy nhiên, thời gian phản ứng dài nhiệt độ cao hai nhược điểm hướng tiếp cận Elham đồng nghiệp tiến hành quy trình tổng hợp loạt dẫn xuất benzothiazole từ hai tác chất 2-amino thiophenol dẫn xuất aldehyde, sử dụng hạt nano từ Fe3O4@SiO2@polyionene/Br3- làm xúc tác điều kiện không dung môi [16] Một số ưu điểm tiến hành tổng hợp theo quy trình thời gian tiến hành phản ứng nhanh, hiệu suất sản phẩm cho nhóm khác cao, xúc tác thu hồi tái sử dụng nhiều lần mà không hoạt tính cộng với việc khơng sử dụng dung mơi hướng tới quy trình tổng hợp xanh Tuy nhiên, quy trình tồn nhược điểm chất xúc tác khơng sẵn có mà phải trải qua nhiều giai đoạn tổng hợp 12 Hình Phản ứng tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole, sử dụng xúc tác hạt nano từ Fe3O4@SiO2@polyionene/Br3-, không dung môi [16] Duan cộng thực phản ứng ghép chéo liên kết C-S điều kiện xúc tác sắt (II), dùng lưu huỳnh đóng vai trò tác nhân định hướng liên kết C(sp3)-H, theo sau q trình amine hóa Phản ứng tổng hợp thực với hai tác chất phenylmethanethiol 2-iodobenzenamine với xúc tác Fe(OAc)2, Cs2CO3 đóng vài trò base, dung môi DMSO, nhiệt độ phản ứng 100 oC [17] Hình Phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzothiazole sử dụng muối sắt (II) làm xúc tác[17] Ưu điểm quy trình phạm vi mở rộng phản ứng lên nhóm hai tác chất tương đối nhiều, hiệu suất sản phẩm thu từ dẫn xuất khung benzothiazole tương đối cao, điều kiên thực phản ứng tương đối dễ dàng Tuy thời gian hoàn tất phản ứng tương đối lâu, kéo dài đến 24h Cho đến nay, có nhiều báo cáo phương pháp tổng hợp dẫn xuất khung dị vòng này, hầu hết phản ứng tiến hành với xúc tác đồng thể thông thường, không mang nhiều ý nghĩa mặt kinh tế môi trường, cộng với việc 13 phải sử dụng thêm chất phụ khác, điều kiện phản ứng khắc nghiệt Tuy thế, nhũng cơng trình nghiên cứu mang lại đóng góp to lớn cho khoa học chung toàn nhân loại Dù vậy, việc chưa đáp ứng xu thời đại hóa học xanh nên nhà khoa học dần chuyển đổi qua hướng phát triển khác tìm loại xúc tác dị thể thay cho xúc tác đồng thể cũ đảm bảo cho hiệu suất cao, thay đổi loại dung môi độc hại dung mơi xanh chí khơng sủ dụng dung mơi hay xây dựng quy trình tổng hợp mà khơng cần dùng đến chất oxi hóa Nhóm nghiên cứu Hashem Sharghi đồng nghiệp báo cáo hướng khác mà hầu hết phương pháp dùng để tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole từ phản ứng ưng tụ đóng vòng o-phenylenediamines, 2-aminothiophenol 2-aminophenol với dẫn xuất acid carboxylic môi trường acid mạnh điều kiện nhiệt độ cao đòi hỏi nhiệt độ cao với việc xúc tác sử dụng xúc tác đồng thể [18] Việc giới thiệu quy trình tổng hợp theo xu hương hóa học xanh ngày việc sử dụng xúc tác kim loại VCl2–salen dị thể dễ dàng tách khỏi hỗn hợp phản ứng thu hồi để tái sử dụng, phản ứng tổng hợp tiến hành nhiệt độ phòng, dung mơi ethanol với có mặt khí Oxi Hình Phản ứng tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole sử dụng xúc tác dị thể VCL2(salen) dung môi ethanol [18] 14 Nhìn chung, nhóm tác giả đề quy trình tổng hợp đạt hiệu suất sản phẩm cao, thời gian phản ứng nhanh chóng, phản ứng sử dụng chất hỗ trợ thân thiện với môi trường Song, xúc tác sử dụng cho phản ứng lại khơng sẵn có đòi hỏi quy trình tổng hợp tương đối phức tạp [19] Theo xu hướng hóa học xanh, Shelkar với nhóm nghiên cứu lần báo cáo phương pháp đơn giản, kinh tế thân thiện với môi trường để tổng hợp dẫn xuất benzothiazole với định hướng liên kết C-H q trình aryl hóa, sử dụng nano CeO2-Fe3O4 làm chất xúc tác [20] Phản ứng thực 120 o C, với base K2CO3, dung môi DMSO tiến hành phản ứng 5h Hình Phản ứng tổng hợp 2,4-nitrophenylbenzothiazole từ benzothiazole 1,4iodonitrobenzene [20] Sau đó, nhóm tác giả tiếp tục mở rộng phạm vi phản ứng lên nhóm khác iodobenzen, kết thu hiệu suất cao cho nhóm Mặt khác, thực phản ứng bromobenzen với nhóm khác nó, hiệu suất sản phẩm bị sụt giảm đáng kể, với việc hai tác chất iodobenzen bromobenzen chưa thực rẻ Vì thế, nhóm tác giả định sử dụng hướng xanh mà chọn lựa muối arenediazonium môi trường nước với xúc tác nano CeO2-Fe3O4 thay cho iodobenzne bromobenzen cho hiệu suất tương đương 15 CHƯƠNG ... 13 Hình 12 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzothiazole không sử dụng xúc tác dung môi 13 Hình 13 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất khưng benzothiazole sử dụng lưu huỳnh làm chất oxi... gian 14 Hình 14 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 1,3 -benzothiazole không sử dụng xúc tác 15 Hình 15 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất khung benzothiazole sử dụng khí oxi làm tác nhân... Hình Một số dẫn xuất khung benzothiazole Hình Công thức cấu tạo 1,3 -benzothiazole Hình Phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzothiazole sử dụng xúc tác Cu(OAc) Hình Phản ứng dẫn xuất o-iodaniline