Copy tu website:http://www.cimsi.org.vn By Phar Truong Son ANTIFUNGALS Thuốc chống nấm Lịch sử: Từ phát penicillin nǎm 1941, công ty dược triển khai hàng chục loại kháng sinh Tuy nhiên, vài nǎm qua, thuốc chống nấm mới, hiệu cao sản xuất Nystatin amphotericin B đưa thị trường vào nǎm 1955 1957 Trong nhiều nǎm, amphotericin B thuốc chống nấm hiệu để điều trị nhiễm nấm toàn thân, rõ ràng thuốc có nhiều phản ứng có hại Nystatin, hợp chất có cấu trúc gần giống với amphotericin B, khơng dùng tồn thân có khả nǎng gây Cả nystatin amphotericin B tác dụng chống nấm ngồi da Griseofulvin đưa thị trường nǎm 1959 Sau đó, nhiều phiên dạng liều gốc (thí dụ: kích thước vi siêu vi) sản xuất nhằm làm tǎng sinh khả dụng đường uống Griseofulvin dùng đường uống có tác dụng chống nấm ngồi da (thí dụ: Epidermophyton, Microporum, Trichophyton) Flucytosin, hợp chất dùng đường uống chuyển thành fluorouracil, công bố nǎm 1971 Thuốc không dùng đơn độc điều trị nhiễm nấm tốc độ kháng thuốc nhanh Cho đến fluconazol công bố, flucytosin dùng hạn chế lâm sàng phối hợp với amphotericin B để điều trị viêm màng não cryptococcus Nǎm 1974, thuốc chống nấm dạng azol micronazol đưa thị trường thuốc dùng toàn thân, thuốc có độc tính rõ rệt Hiện nay, micronazol dùng lâm sàng làm thuốc chỗ Nǎm 1981, ketoconazol phê chuẩn thuốc uống điều trị nhiễm nấm tồn thân Ketoconazol khơng hiệu amphotericin B, khả nǎng cản trở tổng hợp testosteron thuốc khiến khơng dùng liều cao Vào tháng nǎm 1990, fluconazol cấp phép sử dụng Fluconazol có số ưu điểm thuốc azol khác: phổ tác dụng thuốc rộng thuốc chống nấm imidazol khác ketoconazol, miconazol clotrimazol; thuốc bền với chuyển hóa lượt đầu; thuốc dùng qua đường uống ngồi đường tiêu hóa mà khơng có độc tính rõ rệt; nồng độ phải cao gấp 100 lần nồng độ ketoconazol ức chế tổng hợp testosteron Ngồi ra, khơng giống Copy tu website:http://www.cimsi.org.vn By Phar Truong Son ANTIFUNGALS Thuốc chống nấm Lịch sử: Từ phát penicillin nǎm 1941, công ty dược triển khai hàng chục loại kháng sinh Tuy nhiên, vài nǎm qua, thuốc chống nấm mới, hiệu cao sản xuất Nystatin amphotericin B đưa thị trường vào nǎm 1955 1957 Trong nhiều nǎm, amphotericin B thuốc chống nấm hiệu để điều trị nhiễm nấm toàn thân, rõ ràng thuốc có nhiều phản ứng có hại Nystatin, hợp chất có cấu trúc gần giống với amphotericin B, khơng dùng tồn thân có khả nǎng gây Cả nystatin amphotericin B khơng có tác dụng chống nấm da Griseofulvin đưa thị trường nǎm 1959 Sau đó, nhiều phiên dạng liều gốc (thí dụ: kích thước vi siêu vi) sản xuất nhằm làm tǎng sinh khả dụng đường uống Griseofulvin dùng đường uống có tác dụng chống nấm ngồi da (thí dụ: Epidermophyton, Microporum, Trichophyton) Flucytosin, hợp chất dùng đường uống chuyển thành fluorouracil, công bố nǎm 1971 Thuốc không dùng đơn độc điều trị nhiễm nấm tốc độ kháng thuốc nhanh Cho đến fluconazol công bố, flucytosin dùng hạn chế lâm sàng phối hợp với amphotericin B để điều trị viêm màng não cryptococcus Nǎm 1974, thuốc chống nấm dạng azol micronazol đưa thị trường thuốc dùng toàn thân, thuốc có độc tính rõ rệt Hiện nay, micronazol dùng lâm sàng làm thuốc chỗ Nǎm 1981, ketoconazol phê chuẩn thuốc uống điều trị nhiễm nấm tồn thân Ketoconazol khơng hiệu amphotericin B, khả nǎng cản trở tổng hợp testosteron thuốc khiến khơng dùng liều cao Vào tháng nǎm 1990, fluconazol cấp phép sử dụng Fluconazol có số ưu điểm thuốc azol khác: phổ tác dụng thuốc rộng thuốc chống nấm imidazol khác ketoconazol, miconazol clotrimazol; thuốc bền với chuyển hóa lượt đầu; thuốc dùng qua đường uống ngồi đường tiêu hóa mà khơng có độc tính rõ rệt; nồng độ phải cao gấp 100 lần nồng độ ketoconazol ức chế tổng hợp testosteron Ngồi ra, khơng giống ANTIMETABOLITES chất chống chuyển hóa Lịch sử: Các chất chống chuyển hóa nhóm thuốc chống tân tạo lâu đời quan trọng Nǎm 1948, Farber cộng sử dụng thành công aminopterin điều trị bệnh bạch cầu trẻ em Aminopterin chất tương tự methotrexat Kể từ đó, số hợp chất khác mô chất tự nhiên triển khai Methotrexat, chất kháng folat, chất chống tân tạo tồn diện Nó có tác dụng chống lại nhiều bệnh máu ác tính số u rắn ung thư vú sarcom xương Methotrexat đặc biệt chỗ thuốc chống ung thư có tác nhân (calci leucovorin) làm giảm độc tính Methotrexat thuốc chống tân tạo theo dõi nồng độ huyết tương để giảm thiểu độc tính Nhiều thuốc điều trị ung thư phát cách tình cờ, flourouracil kết nỗ lực đặc biệt nhằm tổng hợp thuốc có tác dụng định trước Flourouracil tiền chất chuyển thành deoxynucleosid floxuridin Flourouracil hoạt động uracil cản trở chức nǎng acid nucleic Nó có hoạt phổ rộng ung thư vú, ung thư đại tràng ung thư đầu mặt cổ Floxuridin có tính tan cao flourouracil cho phép giảm thể tích qua động mạch gan Floxuridin dùng chủ yếu qua truyền vào động mạch gan để điều trị carcinoma đại tràng di cǎn gan Cytarabin thuộc nhóm nucleosid với phần đường arabinose Một số nucleosid phân lập từ bọt biển Cryptothethya crypta, nhiên, cytarabin thuốc nhóm có thị trường Nó phần tách rời liệu pháp điều trị bệnh bạch cầu cấp thể tủy thể lympho Methotrexat cytarabin đáng ý dùng chúng màng cứng điều trị bệnh ác tính di cǎn màng não Mercaptopurrin thioguanin dùng lần vào đầu nǎm 1950 Đây thuốc chống chuyển hóa có dạng uống Thuốc có hoạt phổ hẹp, dùng liệu pháp trì bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cấp thể lympho Hydroxyurea thuốc cũ dùng để điều trị bệnh tủy ác tính Thuốc dùng để kiểm soát tǎng nhanh số lượng tế bào non bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy cấp bạch cầu tủy kinh Hydroxyurea dùng giai đoạn mạn tính bệnh bạch cầu tủy kinh Hơn nữa, chất nhạy cảm với tia xạ điều trị ung thư đầu cổ bệnh ác tính khác Hydroxyurea dùng bệnh hồng cầu hình liềm Cladribin, fludarabin pentostatin thuốc hóa trị liệu chống chuyển hóa tương đối Các thuốc có hoạt tính đáng kể chống lại u lympho ác tính phát triển chậm Pentostatin thuốc số thuốc cấp phép định điều trị bệnh bạch cầu tế bào có lơng Pentostatin thuốc thay alpha interferon trường hợp này, nhanh chóng bị thay cladribin, thuốc có hiệu lực điều trị bệnh bạch cầu tế bào có lơng Fludarabin có tác dụng rõ rệt bệnh bạch cầu kinh thể lympho (CLL) khơng có tác dụng bệnh bạch cầu tế bào có lơng Phản ứng có hại cladribin, fludarabin pentostatin tương tự Mercaptopurin thioguanin thuốc uống dùng liệu pháp trì bệnh bạch cầu cấp dòng lympho, cladribin dùng điều trị bệnh lympho ác tính phát triển chậm bệnh bạch cầu tế bào có lơng Cơ chế hoạt động: Tất thuốc đếu đặc hiệu với chu trình tế bào Điều quan trọng hiệu độc tính thường phụ thuộc nhiều khơng vào nồng độ máu mà vào thời gian dùng Cơ chế hoạt động đặc trưng khác thuốc, nói chung, chúng bắt chước chất tự nhiên cản trở hoạt động acid nucleic Methotrexat gắn với dihydrofolat reductase, enzym cần để hoạt hóa acid folic Tác dụng làm giảm lượng folat khử dự trữ cần thiết để cung cấp mảnh carbon cho trình tổng hợp ADN Tế bào khơng ung thư động vật có vú tránh tác dụng phong bế enzym leucovorin calci, dạng folat khử cung cấp mảnh carbon thiết yếu Fluorouracil floxuridin bắt chước cách đơn giản nucleosid tự nhiên tích hợp vào ADN ARN, dẫn đến làm giảm hoạt động Chúng ức chế thymidylat synthetase - enzym cần thiết cho tổng hợp ADN Tác dụng phong bế sau tǎng lên nhờ leucovorin calci Trong leucovorin cải thiện hiệu liệu pháp, làm tǎng độc tính dày ruột viêm niêm mạc ỉa chảy Cytarabin triphosphoryl hóa thành chất có khả nǎng ức chế hoạt động ADN polymerase, làm ngừng việc kéo dài chuỗi Tương tự fluorouracil, cytarabin tích hợp vào ADN Hydroxyurea chất ức chế chọn lọc ADN cách gắn với ribonucleotid reductase Thuốc không ảnh hưởng đến tổng hợp ARN Các chất kháng purin mercaptopurin thioguanin thực tế hốn chuyển cho Mercaptopurin hoạt hóa thành nucleotid ngǎn cản tính chất hóa sinh purin bình thường tích hợp vào ADN Chuyển hóa mercaptopurin bị allopurinol ức chế Nếu dùng đồng thời cần giảm liều đáng kể Thioguanin hoạt động tương tự mercaptopurin, chuyển hóa khơng bị allopurinol ức chế Cladribin giống hệt fludarabin chế hoạt động hoạt phổ chống khối u không Cơ chế pentostatin khác với thuốc Pentostatin ức chế không hồi phục adenosin deaminase - enzym phân giải deoxyadenosin thành deoxyinosin Cả loại thuốc cuối lafm suy yếu ribonucleotid reductase, pentostatin tác động trực tiếp, cladribin fludarabin trước tiên phải phosphoryl hóa để thành dạng hoạt chất Đặc điểm phân loại, phản ứng có hại: Các chất chống chuyển hóa có chung số phản ứng có hại Tất gây suy tủy mức độ Nếu khơng bổ sung đủ leucovorin calci, xảy suy tủy dùng methotrexat liều cao Dùng fluorouracil dạng viên to thúc đẩy suy tủy Độc tính fluorouracil floxuridin thay đổi theo đường dùng Dạng viên to gây độc tính huyết học, nhiên, để điều trị ung thư vú thường dùng dạng viên to Tiêm truyền liên tục dẫn đến tác dụng phụ dày ruột cách thường dùng ung thư đầu cổ Tuy nhiên, ức chế tủy tác dụng phụ chiếm hàng đầu tác dụng mong muốn cytarabin Mercaptopurin thioguanin gây ức chế tủy liều dùng thường thận trọng để tránh tác dụng Cladribin, fludarabin pentostatin gây giảm bạch cầu trung tính, lympho tiểu cầu Mercaptopurin thioguanin gây suy tủy sử dụng thận trọng giảm thiểu tác dụng phụ ức chế tủy xương độc tính mong muốn hydroxyurea Nói chung, hầu hết chất chống chuyển hóa gây viêm niêm mạc phát ban da Phát ban da rõ lên tiếp xúc với ánh nắng Đôi thuốc gây viêm gan thuốc Một số độc tính gặp loại thuốc Methotrexat liều cao gây tinh thể niệu nơn Fluorouracil gây đau ngực co thắt mạch Cytarabin liều cao gây độc tiểu não Fludarabin gây độc tính ống thận Các chất chống chuyển hóa thuốc quan trọng điều trị bệnh bạch cầu, bệnh lympho số khối u rắn Kiểu hoạt động độc tính dược học nói chung tương tự nhau, chúng có số điểm khác biệt quan trọng ANTIPROTOZOALS chống động vật đơn bào Đơn bào gây bệnh cho người từ nhiều kỷ tiếp tục đến tận ngày Những đơn bào gây bệnh Plasmodium spp., Entamoeba histolytica, Trypanosoma spp Leishmania spp phân bố khắp giới Tại số vùng châu Phi, châu á, Trung Nam Mỹ, loại sinh vật nằm số nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật tử vong Cuộc tranh luận thuốc chống đơn bào kết thúc tốt đẹp nhờ việc phân loại tác nhân gây bệnh thành gây bệnh chủ yếu đường tiêu hóa nhiễm ngồi đường tiêu hóa /tồn thân Những đơn bào chủ yếu gây bệnh đường tiêu hóa người gồm Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Giardia lambia, Cryptosporidium, Blastocystis hominis Dientamoeba fragilis, Isospora Đơn bào gây bệnh đường tiêu hóa gồm Pneumocytis carinii, Toxoplasma gondii, Plasmodium spp., Babesia spp., Leishmania spp., Trypanosoma spp., Acanthamoeba spp., Naegleria spp., Sarcocystis spp Trichomonas vaginalis Cùng với tỉ lệ mắc Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS) gia tǎng, số bệnh đơn bào trở nên phổ biến Bệnh Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Isospora spp Pneumocytis carinii tǎng mức độ nặng Các thuốc điều trị bệnh gồm paromomycin, co-trimoxazole, pentamidin, trimethoprim, dapson, atovaquon, clidamycin, primaquin, trimetrexat sulfadiazin Lịch sử Thuốc chống sốt rét Sốt rét vấn đề nhân loại thời đại Thuật ngữ sốt rét (malaria) xuất từ liên tưởng khơng khí có hại vùng đầm lầy (marsh) bệnh người nhiễm ký sinh trùng sốt rét (malaria) Trong lịch sử, tài liệu đề cập đến bệnh sốt rét có niên đại từ nǎm 1700 trước Cơng ngun Trung Quốc Các tác phẩm Chaucer Shakespeare Iliad Home có nhắc đến bệnh sốt rét Hippocrate nhận thấy có liên quan hội chứng sốt rét vùng đầm lầy Tại Canađa Hoa Kỳ, kỷ 18 19, sốt rét bệnh dịch Hơn 500.000 ca/nǎm ghi nhận đầu kỷ 20 Cũng thời gian này, Cơ quan Phòng chống sốt rét thành lập mang tên Trung tâm Phòng chống bệnh (CDC) Sốt rét yếu tố đáng kể nhiều chiến tranh lớn, thực tế, chiến tranh Việt Nam, số ngày binh sĩ khả nǎng chiến đấu sốt rét nhiều bị thương Hiện nay, sốt rét vấn đề lớn nước nhiệt đới phát triển du khách tới vùng Trong số thuốc chống sốt rét, dẫn xuất quinolin quan trọng Quinin thuốc tìm Quinin alcaloid khác cinchona (như quinidin cinchonin) đề cập đến lần vào nǎm 1633 Quinin alcaloid vỏ cinchona Loại vỏ có nhiều tên: cinchona, vỏ người Peru, vỏ thầy tu dòng Tên vỏ Hồng y giáo chủ Y vǎn lần đề cập đến cinchona vào nǎm 1643, nǎm 1677, cinchona thừa nhận thức có mặt Dược điển London tên "vỏ Peru" Mãi đến nǎm 1820 người ta tách chiết xác định cấu trúc quinin Quinin dùng để điều trị sốt rét Quinidin - đồng phân quang học quinin chủ yếu dùng làm thuốc chống loạn nhịp tim dùng trường hợp sốt rét nặng Quinacrin đưa vào điều trị sốt rét lần nǎm 1930 Đó kết nghiên cứu tích cực người Đức nhằm tổng hợp thuốc chống sốt rét Quinacrin không tổng hợp Hoa Kỳ nguồn cung cấp bị cắt đứt xâm lược Nhật Bản vùng Tây Nam Thái Bình Dương chiến tranh giới Nǎm 1943, quinacrin trở thành thuốc thức điều trị sốt rét Hiện nay, quinacrin thay thuốc khác độc Chloroquin hydroxychloroquin nghiên cứu lần Hoa Kỳ chiến tranh giới 2, kết chương trình hợp tác mở rộng nghiên cứu thuốc chống sốt rét nhằm tìm thuốc có hiệu độc quinacrin Nǎm 1943, chloroquin thuốc số hàng nghìn tổng hợp thử nghiệm hoạt tính chống sốt rét thấy thuốc có triển vọng Sau chiến tranh, người ta phát người Đức tổng hợp nghiên cứu thuốc từ nǎm 1934 Cũng khoảng nǎm 1948, người ta thấy chloroquin có hiệu đIều trị bệnh amib ngồi đường tiêu hóa Primaquin triển khai chiến tranh giới Nó số thuốc lựa chọn từ hàng trǎm dẫn xuất 8-aminoquinolin thử nghiệm hoạt tính chống sốt rét Primaquin tỏ thành cơng Liên Hợp Quốc thử nghiệm dùng cho quân đội Hàn Quốc Mefloquin triển khai chiến tranh Việt Nam nghiên cứu tìm kiếm thuốc có hiệu chống Plasmodium falciparum đa kháng thuốc Mefloquin phát cấu trúc tương tự quinin Nhiều chất khác thử nghiệm mefloquin vượt qua thử nghiệm lâm sàng Các diaminopyrimidin, pyrimethamin trimethoprim triển khai sau nhà khoa học quan sát thấy vài diaminopyrimidin đối kháng cạnh tranh với acid folic acid folinic Lactobacillus casei Nghiên cứu kỹ với sinh vật khác dẫn tới kết đIều trị thành công sốt rét động vật thí nghiệm Pyrimethamin triển khai đặc thù thuốc chống sốt rét có hiệu cao Mặt khác, trimethoprim triển khai thuốc kháng khuẩn sau thấy có hoạt tính chống sốt rét Các sulfonamid sử dụng lâm sàng từ nǎm 1930 Chúng thuốc dùng điều trị ngǎn ngừa nhiễm khuẩn tồn thân người Hoạt tính chống sốt rét chúng sớm phát sau đưa vào sử dụng lâm sàng Các sulfon sử dụng lâm sàng làm thuốc điều trị phong Người ta ý đến sulfon cấu trúc hóa học chúng tương tự sulfonamid Tất sulfon dẫn xuất dapson Hiệu chống sốt rét sulfon chứng minh nǎm 1943 dapson tỏ có tác dụng điều trị bệnh sốt rét P.falciparum Ngày nay, sulfon dùng chủ yếu phối hợp với quinin primethamin để điều trị P.falciparum kháng chloroquin Các tetracyclin (tetracyclin doxycyclin) dùng phối hợp với quinin đIều trị sốt rét cấp P.falciparum Hợp chất dùng chủ yếu vùng P.falciparum kháng pyrimethamin, sulfonamid, chloroquin giảm nhạy cảm với quinin Thuốc điều trị bệnh amip, giardia trichomonas Diloxanid furoat sử dụng lâm sàng lần vào cuối nǎm 1950 kết thử nghiệm tác dụng diệt amip loạt acetanilid thay Các este furoat có tác dụng dùng điều trị nhiễm amip đường tiêu hóa cấp tính Metronidazole triển khai kết nhiều nghiên cứu azomycin - hợp chất nitroimidazole Dựa cấu trúc azomycin, metronidazole tổng hợp cho thấy có tác dụng rõ rệt chống Trichomonas vaginitis E.histolytica Nghiên cứu sâu chứng tỏ phổ hoạt tính rộng chống đơn bào kháng khuẩn Dehdroemetin lần triển khai nǎm 1959 kết nỗ lực tổng hợp emetin - chất diệt amip hoạt động mô điều chế từ ipeca Từ đầu nǎm 1960, dehydroemetin sử dụng điều trị bệnh amip vùng có dịch Cả dehydroemetin emetin dành để điều trị bệnh amip ngồi đường tiêu hóa cho bệnh nhân khơng đáp ứng không dung nạp metronidazole Paromomycin aminoglycosid phân lập từ Streptomyces spp Paromomycin mô tả lần nǎm 1959 thuộc họ neomycin nhóm aminoglycosid Paromomycin hữu ích điều trị nhiễm E.histolytica khơng triệu chứng có hiệu ỉa chảy Cryptosporidium Lịch sử 8-hydroxyquinolin bắt nguồn từ việc đưa chiniofon vào điều trị bệnh amip nǎm 1921 Cả iodoquinol clioquinol có cấu trúc tương tự chiniofon có hiệu diệt amip rõ rệt Iodoquinol dùng thuốc diệt amip đường uống, clioquinol dùng làm thuốc bôi chỗ để kháng khuẩn kháng nấm Thuốc chống Trypanosomatidae Trypanosomatidae nguyên nhân bệnh ngủ châu Phi (Trypanosoma brucei rhodesiense hay T.b gambiense) bệnh trypanosoma hay bệnh Chaga (Trypanosoma cruzi) châu Mỹ Thuốc dùng điều trị bệnh eflonithin, melarsoprol, suramin nifurtimox thuốc đầu dùng điều trị nhiễm T.brucei nifurtimox dùng điều trị T.cruzi Eflonithin thuốc chống trypanosoma, cấp phép sử dụng nǎm 1990 Thuốc có hiệu giai đoạn bạch huyết thần kinh trung ương bệnh ngủ châu Phi T.b.gambiense Eflonithin có hiệu thay đổi nhiễm T.b.rhodesiense phép bán thị trường Melarsoprol dùng lâm sàng nǎm 1949 để điều trị bệnh ngủ châu Phi Việc triển khai thuốc xuất phát từ nhu cầu thuốc độc tính thay cho trypasamid - hợp chất chứa arsen thuốc điều trị bệnh ngủ Gambia có tác động đến hệ thần kinh trung ương Về cấu trúc, melasoprol kết hợp hóa học oxid melarsen dimercaprol (BAL) Tại Mỹ, melasoprol bán thông qua CDC Suramin triển khai Đức sau thấy thuốc nhuộm trypan đỏ, trypan xanh afridol tím có hoạt tính diệt Trypanosoma Sau vài nǎm nghiên cứu, suramin đưa vào dùng lâm sàng nǎm 1920 Suramin bán thông qua CDC Việc triển khai nifurtimox xuất phát từ quan sát thấy nitrofuran có hiệu nhiễm Trypanosoma cruzi thực nghiệm Nhiều dẫn xuất nitrofuran kiểm tra tác dụng hóa trị liệu Đến cuối nǎm 1970, nifurtimox chứng minh có hiệu lâm sàng bệnh Chaga cấp tính Nifurtimox bán thông qua CDC Stibogluconat natri meglumin antimonat hợp chất hóa trị chống Leishmania Cả thuốc triển khai từ nghiên cứu tìm thuốc độc thay cho kali tartrat antimon (chất gây nôn tartar) Stibogluconat natri bán qua CDC, meglumin antimonat lưu hành nước nói tiếng Pháp Những thuốc khác chống nhiễm đơn bào bệnh AIDS Pentamidin phép bán thị trường thời gian dài trước phát bệnh AIDS Việc triển khai pentamidin bắt nguồn từ nghiên cứu synthalin - chất hạ đường huyết mạnh có hoạt tính diệt Trypanosoma rõ rệt Từ nghiên cứu này, nhiều chất hóa học họ tổng hợp nghiên cứu hoạt tính chống đơn bào Trong số đó, amidin chứng minh có hoạt tính cao Khi xác định yêu cầu cấu trúc - hoạt tính, người ta tổng hợp pentamidin diamidin khác Pentamidin chất sử dụng Mỹ Trimetrexat ban đầu triển khai làm thuốc ức chế tủy Nghiên cứu kỹ trimetrexat chứng minh hiệu điều trị nhiễm Pneumocytis carinii Toxoplasma gondii Hiện trimetrexat với leucovorin dùng làm thuốc thay để điều trị viêm phổi P carinii bệnh nhân bị suy yếu miễn dịch Atovaquon dẫn xuất hydroxynaphthoquinon triển khai nhằm khắc phục nhược điểm hấp thu chuyển hóa nhanh thường thấy hợp chất thuộc nhóm Hydroxynaphthoquinon ban đầu sử dụng để điều trị sốt rét, nhiên, vai trò atovaquon nhiễm sốt rét chưa xác định Hiện atovaquon dùng điều trị viêm phổi P carinii bệnh nhân không dung nạp cotrimoxazole Clindamycin dẫn xuất hóa học lincomycin - kháng sinh chiết xuất lần nǎm 1962 từ Streptomyces lincolnensis tìm thấy đất gần vùng Lincoln, Nebraska Clindamycin có hiệu lực cao hơn, tǎng hấp thu qua đường tiêu hóa tác dụng phụ so với lincomycin Là thuốc chống đơn bào, clindamycin phối hợp với nhiều chất khác dùng làm thuốc thay điều trị nhiễm P.falciparum, Toxoplasma gondii hay P carinii Cơ chế tác dụng: Các thuốc khác dùng điều trị nhiễm đơn bào có chế tác dụng khác Các chế bao gồm ức chế tổng hợp acid folic, thay đổi pH nang thiết yếu đơn bào, ức chế vận chuyển điện tử ty lạp thể, ức chế tổng hợp protein, ức chế tổng hợp chức nǎng ARN và/hoặc ADN Những thuốc ức chế tổng hợp acid folic gồm pyrimethamin, trimethoprim, sulfonamid, dapson trimetrexat Pyrimethamin, trimethoprim trimetrexat phát huy tác dụng cách ức chế enzym dihydrofolat reductase Còn sulfonamid dapson ức chế dihydropteroat synthetase - loại enzym đứng trước dihydrofolat reductase trình tổng hợp acid folic Phối hợp pyrimethamin trimethoprim với sulfonamid tạo tác dụng hiệp đồng Trimetrexat chất đối kháng folat Không giống chất kháng folat chống đơn bào cổ điển pyrimethamin trimethoprim, chất kháng folat không cần vận chuyển tích cực vào tế bào Trimetrexat có tính lipid cao hấp thu thụ động tập trung tế bào đơn bào Các sinh vật Pneumocytis carinii Toxoplasma gondii dễ dàng hấp thu trimetrexat Erythromycin, paromomycin tetracyclin cản trở trình tổng hợp protein cách gắn vào tiểu phân ribisom, gây ức chế tổng hợp protein phụ thuộc ARN Metronidazole lại tương tác với ADN làm cấu trúc xoắn bẻ gẫy sợi ADN, dẫn đến ức chế tổng hợp protein Chloroquin, hydroxychloroquin, quinin mefloquin vận chuyển vào nang acid plasmodium làm tǎng pH pH tǎng cản trở vận chuyển phân tử hoạt tính phospholipase Plasmodium hồng cầu đặc biệt nhạy cảm với thuốc plasmodium tập trung chọn lọc thuốc Các thuốc có hoạt tính chống thể vơ tính hồng cầu hầu hết chủng P.falciparum, P.malariae, P.ovale hay P.vivax, khơng có tác dụng đến thể ngồi hồng cầu Chloroquin có tác dụng chữa khỏi sốt rét P.falciparum nhạy cảm với chloroquin, nhiên, chloroquin quinin có hiệu ức chế sốt rét P.vivax Chưa rõ chế diệt amip chloroquin Quinacrin, primaquin, pentamidin furazolidon cản trở tổng hợp chức nǎng ARN và/hoặc ADN đơn bào Chưa xác định đươc chế hoạt động xác thuốc chúng có kiểu hoạt động khác Các chế đề xuất quinacrin gắn với acid nucleic ức chế tiêu hóa hồng cầu plasmodium; pentamidin ức chế q trình oxi phosphoryl hóa và/hoặc cản trở hợp nucleotid acid nucleic thành ARN ADN; primaquin phá vỡ chức nǎng ty lạp thể gắn với ADN tự nhiên Furazolidon phá hủy ADN đơn bào ức chế tổng hợp protein vùng khởi phát thụ thể hóa học, dẫn đến tác dụng chống nơn góp phần làm giảm triệu chứng rối loạn liệt ruột ức chế tiết dopamin trung ương gây buồn ngủ tác dụng ngoại tháp Metoclopramid ức chế thụ thể dopamin tuyến yên vùng đồi làm tǎng tiết sữa Cisaprid: Cisaprid có cấu trúc tương tự metoclopramid; cisaprid làm tǎng giải phóng acetylcholin gián tiếp chọn lọc từ tế bào thần kinh hậu hạch đám rối áo ruột Cisaprid tương tác với thụ thể serotonin 5-HT4; kích thích thụ thể 5HT4 góp phần giải phóng acetylcholin đám rối áo ruột Vai trò ý nghĩa lâm sàng chế serotonin cần phải xác định Cisaprid không biểu tác dụng giả cholin khác Tác dụng đường tiêu hóa tương tự metoclopramid domperidon, ngồi cisaprid làm tǎng nhu động đại tràng, trương lực thắt hậu môn tǎng số lần ngồi Khơng metoclopramid, cisaprid khơng đối kháng thụ thể dopamin, khơng có tác dụng chống nơn, khơng gây cường prolactin huyết tác dụng phụ ngoại tháp Domperidon: Domperidon chất đối kháng dopamin ngoại vi có chọn lọc; tác dụng đường tiêu hóa chống nơn tương tự metoclopramid Vì domperidon khơng dễ dàng vượt qua hàng rào máu não, nên tác dụng chống tiết dopamin trung ương thuốc metoclopramin, điều giúp hạn chế tác dụng phụ thần kinh trung ương Erythromycin chất tương tự erythromycin: kháng sinh nhóm macrolid, khơng tác động đến thụ thể dopamin không làm tǎng tiết acetylcholin Erythromycin bắt chước tác dụng motilin (một polypeptid dày ruột) nhu động dày ruột Motilin đóng vai trò quan trọng co bóp nhu động đường tiêu hóa người, chế xác chưa rõ Erythromycin ức chế gắn kết motilin vào thụ thể trơn đường tiêu hóa tác dụng chất chủ vận motilin Erythromycin đẩy nhanh tốc độ làm rỗng dày rút ngắn thời gian lưu thông miệng - manh tràng Một số chất chủ vận motilin triển khai; việc tổng hợp chúng dẫn đến hợp chất tǎng hoạt tính "giả motilin" với giảm khơng có tác dụng kháng khuẩn Các phản ứng có hại: Tác dụng phụ tiêu hóa hay gặp dùng thuốc hỗ trợ nhu động Bethanechol gây tǎng tiết nước bọt, buồn nôn ỉa chảy; chủ yếu tác dụng tiết acetylcholin thuốc Tiêu chảy xảy dùng metoclopramid domperidon, gặp buồn nôn nơn thuốc có tác dụng chống nôn Cisaprid gây chuột rút ỉa chảy; ỉa chảy hậu tǎng nhu động đại tràng Erythromycin chủ yếu gây tác dụng phụ tiêu hóa gồm buồn nôn, nôn đau thắt bụng Hạn chế chủ yếu liệu pháp metoclopramid tác dụng phụ thần kinh trung ương liên quan đến nội tiết Metoclopramid vào thần kinh trung ương thường gây lơ mơ, ngủ lo âu Các triệu chứng ngoại tháp (EPS) đối kháng dopamin trung ương mối lo ngại Triệu chứng bao gồm chứng nằm ngồi không yên, rối loạn trương lực cơ, cuối bệnh nhân bị dấu hiệu loạn vận động chậm Một tác dụng khác metoclopramid gây đối kháng dopamin tǎng nồng độ prolactin Cường prolactin huyết gây to cương vú, sữa kinh nguyệt không Domperidon, chất đối kháng dopamin ngoại vi, thâm nhập hạn chế vào hệ thần kinh trung gây triệu chứng thần kinh trung ương Cisaprid, bethanechol, erythromycin chất tương tự erythromycin gây tác dụng phụ thần kinh nhỏ đau đầu chóng mặt.Bethanechol đơi gây nhìn lóa tác dụng tiết acetylcholin tồn thân khác, gặp dùng đường uống Dexpanthenol tiêm gây phản ứng dị ứng dạng phản vệ Tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan tới liệu pháp erythromycin cisaprid tác dụng tim mạch, hậu kéo dài khoảng QT Tránh dùng đồng thời thuốc làm tǎng nguy thay đổi điện tâm đồ, loạn nhịp thất, xoắn đỉnh tử vong tai biến chủ yếu erythromycin cisaprid Các yếu tố nguy dẫn đến tai biến cisaprid gồm bệnh tim, rối loạn điện giải suy thận Thầy thuốc cần theo tất lưu ý thận trọng cần thiết để đảm bảo kê đơn cisaprid an toàn QUINOLONES Các quinolon Lịch sử, phân loại đặc điểm phân biệt: Nhóm kháng sinh quinolon có cải thiện đáng kể hoạt tính kháng sinh Nói chung, fluoroquinolon có hiệu cao chống vi khuẩn gram âm hiếu khí Các quinolon (như levofloxacin sparfloxacin) có hoạt tính đáng kể chống vi khuẩn gram dương vi khuẩn kị khí Các fluoroquinolon có tác dụng chống Staphylococcus aureus, có báo cáo S aureus kháng quinolon Các fluoroquinolon cũ (như ciprofloxacin, ofloxacin) loại thuốc đáng tin cậy chống lại số chủng liên cầu thế, số thầy thuốc phản đối mạnh mẽ việc sử dụng thuốc điều trị nhiễm trùng da viêm phổi mắc phải cộng đồng Một số trường hợp viêm phổi phế cầu tiến triển thành viêm màng não phế cầu điều trị fluoroquinolon, vi khuẩn kháng thuốc Cùng với việc triển khai thuốc sparfloxacin trovafloxacin, viêm phổi mắc phải cộng đồng trở thành định điều trị fluoroquinolon FDA phê chuẩn Ngoại trừ sparfloxacin trovafloxacin, phần lớn vi khuẩn kị khí khơng nhạy cảm với fluoroquinolon Tóm lại, fluoroquinolon hiệu điều trị nhiễm trùng vi khuẩn hiếu khí gram âm gram dương số liệu cho thấy có nhạy cảm Sử dụng hệ thống phân loại cephalossporin, chia fluoroquinolon thành nhóm Các quinolon hệ (acid nalidixic cinoxacin) dùng diều trị nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI) không biến chứng Hiện việc sử dụng thuốc bị hạn chế vi khuẩn kháng thuốc Các quinolon hệ hay fluoroquinolon, đặc trưng việc thêm nguyên tử fluorin vào cấu trúc quinolon, đưa thị trường vào nǎm 1980 Các thuốc hệ gồm ciprofloxacin, enoxacin, grepafloxacin, lomefloxacin, norfloxacin ofloxacin Các thuốc có dược lực học tiến thuốc hệ đầu có tác dụng chống nhiều loại vi sinh vật gây nhiễm trùng Các thuốc hệ biểu tǎng hoạt tính chống gram âm tác dụng toàn thân So với quinolon hệ 1, fluoroquinolon có tác dụng phụ, vi khuẩn khơng nhanh chóng kháng thuốc Việc sử dụng lâm sàng bao gồm nhiễm trùng tiết niệu viêm đài bể thận khơng biến chứng có biến chứng, bệnh lây qua đường tình dục (STD), viêm tuyến tiền liệt, nhiễm trùng da mô mềm Norfloxacin thuốc thuộc nhóm đưa thị trường nǎm 1986 có thời gian bán thải ngắn số fluoroquinolon có Nói chung thuốc dành để điều trị nhiễm trùng tiết niệu thuốc có sinh khả dụng đường uống Norfloxacin có dạng uống dạng tra mắt Ciprofloxacin fluoroquinolon có hiệu lực chống Pseudomonas aeruginosa mạnh Tuy nhiên, nhiều chủng Ps aeruginsa Serratia marcescens kháng ciprofloxacin Ciprofloxacin xâm nhập tốt vào xương, thuốc thay cho kháng sinh khơng dùng đường uống để điều trị viêm xương tủy vi khuẩn nhạy cảm gây Enoxacin tác động mạnh đến chuyển hóa gan thuốc khác Gatifloxacin, lomefloxacin moxifloxacin có thời gian bán thải dài nhóm uống lần/ngày Ofloxacin thuốc xuất nguyên vẹn qua thận nhiều Ofloxacin fluoroquinolon hệ có tác dụng chống Chlamydia trachomatis Ofloxacin có tác dụng chống Staphylococcus aureus mạnh nhóm, nên thận trọng dùng fluoroquinolon hệ điều trị vi khuẩn Ciprofloxacin ofloxacin cấp phép sử dụng vào tháng 10/1987 tháng 12/1990 Chúng fluoroquinolon sử dụng rộng rãi nhat có định rộng có dạng uống, tiêm tĩnh mạch tra mắt Ofloxacin có dạng thuốc nhỏ tai (được cấp phép tháng 12/1997) để điều trị viêm tai viêm tai Grepafloxacin (Raxar(tm)) bị tự nguyện thu hồi từ 27/10/1999 khả nǎng gây tác dụng phụ tim mạch nặng Các fluoroquinolon hệ bao gồm gatifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin sparfloxacin Levofloxacin đồng phân levo thành phần hoạt động hỗn dược ofloxacin triệt quang (raxem) Các fluoroquinolon hệ có hoạt phổ rộng chống vi khuẩn gram dương, đặc biệt chống Streptococcus pneumoniae nhạy cảm kháng penicillin, số tác nhân gây bệnh khơng điển Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Các thuốc hệ có phổ gram âm rộng tác dụng chống Pseudomonas ciprofloxacin Chỉ định lâm sàng bao gồm viêm phổi cộng đồng, viêm xoang cấp đợt cấp viêm phế quản mạn Gatifloxacin cấp phép dùng điều trị nhiễm trùng tiết niệu lậu Cả gatifloxacin levofloxacin có dạng uống tiêm tĩnh mạch Levofloxacin có dạng nhỏ mắt để điều trị viêm kết mạc vi khuẩn Levofloxacin sparfloxacin cấp phép tháng 12/1996, gatifloxacin moxifloxacin dược cấp phép tháng 12/1999 Các fluoroquinolon hệ bao gồm trovafloxacin, alatrofloxacin Trovafloxacin hoạt chất dùng đường uống, alatrofloxacin tiền chất trovafloxacin dùng đường tĩnh mạch Trovafloxacin có tác dụng rõ rệt chống vi khuẩn kị khí giữ hoạt tính chống gram âm gram dương fluoroquinolon hệ Thuốc có tác dụng chống Pseudomonas tương đương ciprofloxacin Mặc dù chưa FDA phê chuẩn, song trovafloxacin có tác dụng chống vi khuẩn kháng thuốc Streptococcus pneumoniae kháng penicillin Nồng độ trovafloxacin huyết tương đương với nồng độ sau sau tiêm tĩnh mạch alatrofloxacin uống trovafloxacin Trovafloxacin cấp phép tháng 12/1997 kháng sinh uống dùng điều trị dự phòng cho bệnh nhân mổ Tháng 6/1999, trovafloxacin giới hạn sử dụng nhiễm trùng nặng nguy hiểm tính mạng đe dọa phải cắt chi, thuốc gây tác dụng phụ nặng gan Cơ chế tác dụng: ADN có hai sợi Hai sợi phải tách trước chép hay phiên mã Trong q trình chia tách, ADN bị xoắn cuộn mức ADN gyrase chống lại tượng Các tế bào có nhân điển hình khơng chứa ADN gyrase, chúng có enzym topoisomerase có chức nǎng Fluoroquinolon thuốc diệt khuẩn thông qua ức chế ADN gyrase vi khuẩn; để ức chế topoisomerase động vật có vú, nồng độ quinolon huyết phải cao gấp 100 - 1000 lần Chưa rõ việc ức chế ADN gyrase làm tế bào vi khuẩn chết Fluoroquinolon ức chế tǎng sinh vi khuẩn mọc nhanh vi khuẩn mọc chậm Fluoroquinolon biểu tác dụng sau kháng sinh (PAE) kéo dài Vi khuẩn phát triển trở lại 2-6 sau tiếp xúc với fluoroquinolon, khơng phát nồng độ thuốc Ngoài ra, fluoroquinolon tập trung bạch cầu trung tính người Điều giải thích cho hiệu ciprofloxacin điều trị nhiễm mycobacteria Hiện ciprofloxacin thường dùng điều trị nhiễm Mycobacterium avium phức tạp bệnh nhân AIDS phối hợp với thuốc khác điều trị lao đa kháng Tương tác thuốc: Các quinolon hệ 3, trừ levofloxacin, làm khoảng QT kéo dài Gatifloxacin, moxifloxacin sparfloxacin bị chống định bệnh nhân dùng thuốc kéo dài khoảng QT Một vấn đề cần ý với kháng sinh nhóm fluoroquinolon chúng có khả nǎng gắn với cation hóa trị hai hóa trị ba mức độ khác nhau, vấn đề gặp dùng tetracyclin Các chất chống acid, sắt bổ sung, vitamin với muối khống kẽm calci gắn làm giảm tới 90% sinh khả dụng đường uống kháng sinh quinolon Sắp xếp uống thuốc ngǎn ngừa gắn kết dày Ngồi ra, thầy thuốc khơng nên bỏ qua thuốc có chứa cation hóa trị hóa trị Ví dụ, sucralfat có chứa ion nhơm gắn với ciprofloxacin Viên didanosin chứa chất đệm có ion nhơm magiê Sinh khả dụng ciprofloxacin norfloxacin giảm uống thuốc với didanosin Những phản ứng có hại: Các fluoroquinolon có tác dụng phụ độc tính Có hai điều cần ý dùng kháng sinh Do thấy dị dạng sụn động vật non dùng quinolon liều lớn gấp nhiều lần liều dùng cho người, nên người ta khuyên không dùng thuốc cho trẻ em 16 tuổi Nói chung, khơng nên dùng thuốc cho trẻ em, nhiều trẻ dùng fluoroquinolon không bị tổn thương sụn Người ta ý tới tình trạng đứt gân có liên quan tới liệu trình fluoroquinolon ngắn ngày Bệnh nhân dùng quinolon nên tránh tập nặng điều trị vài tuần sau ngừng thuốc Quang độc tính hay gặp dùng sparfloxacin lomefloxacin fluoroquinolon khác Trừ levofloxacin, quinolon hệ gây kéo dài khoảng QT chống đinh bệnh nhân dùng thuốc kéo dài khoảng QT Hai fluoroquinolon có tác dụng phụ nặng bị thu hồi hạn chế sử dụng thời gian ngắn sau đưa thị trường Grapfloxacin tự nguyện thu hồi khỏi thị trường từ ngày 27/10/1999 khả nǎng gây tác dụng phụ nặng tim mạch Thuốc bán thị trường Mỹ khoảng nǎm Trong vòng gần nǎm bán trovafloxacin (được cấp phép ngày 20/10/1997), việc giám sát hậu cho thấy 140 trường hợp tổn thương gan, gồm 14 ca suy gan, có quan hệ nhân với việc sử dụng trovafloxacin Tháng 6/1999, trovafloxacin giới hạn sử dụng cho số nhiễm trùng đe dọa tính mạng phải cắt chi mà cần thiết phải dùng thuốc vượt nguy bệnh gan FDA giới hạn bán sử dụng thuốc bệnh viện sở khám chữa bệnh dài ngày Tóm lại, fluoroquinolon kháng sinh Mỗi hệ lại bổ sung thêm tác nhân gây bệnh vào phổ tác dụng Nếu fluoroquinolon sử dụng thận trọng, chúng tiếp tục thuốc quan trọng điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram âm gram dương RESPIRATORY AGENTS Các thuốc hô hấp Lịch sử: Các thuốc hô hấp gồm theophylin, chất chủ vận beta 2adrenalin thuốc chống tiết acetylcholin dạng xịt Mặc dù đến nǎm 1940 theophyllin phép sử dụng tồn thân, song caffein, xanthin khác có tác dụng giãn phế quản, dùng nhiều kỷ Tuy nhiên, theophyllin chất giãn phế quản mạnh nhiều so với caffein Nǎm 1947, isoproterenol, chất chủ vận beta mạnh, cấp phép sử dụng 25 nǎm tiếp đó, hai thuốc thuốc giãn phế quản dùng lâm sàng Sau isoproterenol, metaproterenol công bố nǎm 1973, thập kỷ tiếp theo, chất chủ vận beta đời, chất lại đặc hiệu với thụ thể beta2 Loại thuốc giãn phế quản chủ vận beta sử dụng nhiều albuterol cấp phép nǎm 1981 Albuterol đặc hiệu cho thụ thể beta2 có thời gian tác dụng dài metaprotenol isoproterenol Salmeterol, cơng bố nǎm 1994 có thời gian tác dụng dài albuterol chất chủ vận beta2 ưa chuộng Trong nhiều nǎm, người ta biết atropin có tính chất giãn phế quản, nhiên, nhiều người cho nên tránh dùng thuốc chống tiết muscarin điều trị hen Ngoài ra, aspirin có nhiều tác dụng phụ khơng mong muốn Từ lâu người ta thấy chất chống tiết acetylcho lin chống tiết muscarin thuốc giãn phế quản thực hiệu Ipratropium bromid, công bố nǎm 1986 đường dùng dạng xịt, chất chống tiết acetylcholin chủ yếu dùng để làm giãn phế quản Do thuốc có cấu trúc ammon bậc bốn, sinh khả dụng toàn thân thuốc thấp Kết là, tác dụng phụ toàn thân dùng ipratropium xảy nhiều so với atropin Nǎm 1994, chế phẩm phối hợp chứa ipratropium bromid chất chủ vận beta albuterol đưa thị trường Từ đời nǎm 1940, theophylin thuốc giãn phế quản lý tưởng cho nhiều bệnh phổi tắc nghẽn phế quản Do độc tính thuốc trình bệnh hiểu rõ hơn, liệu pháp theophyllin dần dùng điều trị hen Glucocorticoid coi liệu pháp chủ yếu điều trị hen (xem phần chất chống viêm đường hô hấp) Mặc dù glucocorticoid trở thành trọng tâm mới, thuốc giãn phế quản truyền thống cần thiết nhiều bệnh nhân Vai trò theophyllin điều trị hen tranh cãi Nói chung theophyllin khuyên dùng cho bệnh nhân bị bệnh co thắt phế quản mạn tính cần giãn phế quản kéo dài, bệnh nhân có triệu chứng đêm, bệnh nhân phải vào viện để điều trị hen Hiệu chất chủ vận beta2 bệnh hen chứng minh, nhiên, có số chứng cho thấy việc sử dụng lâu dài chất chủ vận beta làm giảm khả nǎng kiểm sốt bệnh hen Cơ chế tác dụng: Có dạng thuốc giãn phế quản, dạng lại có chế tác dụng riêng Chất chủ vận beta dẫn xuất methylxanthin xem chất đối kháng chức nǎng sinh lý, nghĩa là, chúng làm giãn đường hơ hấp chế co thắt Ngược lại, chất chống tiết acetylcholin gây giãn phế quản tình trạng co thắt phế quản xảy tiết acetylcholin Các chất chủ vận beta2 gắn với thụ thể beta trơn khắp đường hơ hấp Kích thích thụ thể beta2 làm tǎng AMP vòng (AMPc) tế bào, chất trung gian gây giãn phế quản Dùng liều tương đương, chất chủ vận beta2 gây cường độ đáp ứng tương đương Trong nhiều nǎm người ta cho dẫn xuất methylxanthin gây giãn phế quản cách ức chế phosphodiesterase, ngǎn cản enzym giáng hóa 3',5'-AMPc; sau người ta thấy tác dụng xảy liều cao Một số chế đề xuất: 1) đối kháng prostaglandin, 2) chẹn ion calci vào trơn, 3) kích thích catecholamin nội sinh, 4) ức chế giải phóng chất trung gian từ tế bào mast bạch cầu, 5) đối kháng thụ thể adenosin Các chất giãn mạch chống tiết acetylcholin có chất phong bế muscarin không chọn lọc Đối kháng thụ thể acetylcholin làm giảm GMP vòng (GMPc) Bình thường, GMPc gây co thắt trơn phế quản Vì thuốc phong bế muscarin khơng chọn lọc làm tǎng tiết acetylcholin, nhờ khắc phục phong bế thụ thể trơn Tác dụng chọn lọc phế quản tǎng thuốc dùng đường xịt Tất thuốc giãn phế quản ảnh hưởng đến chức nǎng biểu mô nhung mao phế quản Trừ ipratropium bromid không ảnh hưởng đến hoạt động nhung mao Các chất chủ vận beta làm tǎng chuyển động nhung mao Các dẫn xuất methylxanthin kích thích làm nhung mao nhày Ngược lại, atropin ức chế rõ rệt chuyển động nhung mao việc làm nhung mao nhày Các chất giãn phế quản gây tác dụng khơng giãn phế quản Chất chủ vận beta2 kích thích tim tác động lên thụ thể beta2 (điều nhịp) thụ thể beta (điều nhịp lực) Kích thích mức dẫn đến loạn nhịp, cao huyết áp, đánh trống ngực nhịp tim nhanh Các dẫn xuất methylxanthin có tác dụng điều nhịp lực Atropin kích thích tim, dẫn đến nhịp nhanh Kích thích thụ thể beta2 xương gây run tǎng lực co bóp, kích thích thụ thể beta2 trơn tử cung gây giảm co Kích thích beta hoạt hóa K+/Na+/ATPase gây tân tạo đường tǎng tiết insulin Ba tác dụng góp phần gây giảm đường huyết tǎng luân chuyển kali tế bào Kích thích beta gây toan máu nhiễm acid lactic chuyển hóa Các dẫn xuất methylxanthin có tác dụng khơng phải giãn phế quản tác động tích cực đến đường hơ hấp Các thuốc cải thiện lực hồnh, làm giảm mệt mỏi cải thiện đáp ứng hô hấp trung ương với tình trạng hạ oxy máu Các tác dụng phụ không hô hấp khác bao gồm: 1) kích thích thần kinh trung ương đối kháng adenosin co thắt mạch não, 2) giảm áp lực vòng thực quản, 3) tǎng tiết acid dày 4) đáp ứng lợi tiểu, đáp ứng dung nạp nhanh chóng Các dẫn xuất methylxanthin làm tǎng sản sinh chất nhày ức chế giải phóng histamin từ tế bào mast Tác dụng toàn thân atropin gồm làm khơ chất tiết, nhìn lóa kích thích thần kinh trung ương Ipratropium khơng có tác dụng toàn thân đáng kể Các đặc điểm phân biệt: Chất chủ vận beta có tác dụng giãn phế quản so với dẫn xuất methylxanthin chất chống tiết acetylcholin Có thể phân biệt kỹ chất chủ vận beta dựa vào mức độ chọn lọc beta, hoạt tính dùng đường uống, hiệu lực beta thời gian tác dụng Các chất không chọn lọc (như isoproterenol, metaproterenol isoetharin) có hoạt tính beta1 beta2 Hoạt tính beta1 gây kích thích tim dẫn đến loạn nhịp tác dụng lực dương tính Các chất chọn lọc beta2 (albuterol, bitolterol, pirbuterol, terbutalin salmeterol) có hoạt tính beta hạn chế, tránh tác dụng kích thích tim Ethylnorepinephrin, ephedrin epinephrin thuốc giãn phế quản sử dụng cho mục đích chúng tác động đến thụ thể alpha Hoạt tính beta beta2 toàn thân (như run, hạ kali huyết) xảy sau thuốc hấp thu từ phổi vào thể Cả tác dụng beta1 beta2 rõ nghiêm trọng thuốc dùng theo đường uống tiêm Metoproterenol, albuterol terbutalin có dạng uống Procaterol, chất chủ vận beta chọn lọc, nghiên cứu chế phẩm uống Terbutalin, ethylnorepinephrin, ephedrin epinephrin có dạng dùng ngồi đường tiêu hóa Salmeterol chất chủ vận beta2 mạnh hồi rǎng, metaproterenol chất chủ vận beta yếu Nói chung, dùng liều đẳng thế, thuốc gây cường độ đáp ứng Có thể phân biệt kỹ chất chủ vận beta theo thời gian tác dụng thuốc Isoprotenerol isoetharin, tác dụng ngắn nhất, gây giãn phế quản từ 0,5 - giờ, bảo vệ chống co thắt phế quản 0,5 - Metaprotenerol có thời gian giãn phế quản 3-4 giờ, bảo vệ chống co thắt phế quản 1-2 Albuterol, bitolterol, pirbuterol terbutalin có thời gian giãn phế quản từ - giờ, với tác dụng bảo vệ chống co thắt phế quản - Bitolterol tiền chất esterase chuyển hóa thành dạng hoạt chất colterol Sameterol có thời gian tác dụng dài nhất, 12 giờ, với tác dụng bảo vệ chống co thắt phế quản 12 Procaterol, chất chủ vận beta2 nghiên cứu, có thời gian tác dụng 8-12 giờ, tương đương salmeterol Có số dẫn xuất methylxantin gây giãn phế quản Bao gồm theophyllin, caffein dyphyllin Oxtriphyllin muối cholin theophylin Theophyllin dẫn xuất methylxanthin sử dụng rộng rãi Aminophyllin (phức hợp theophyllin-ethylenediamin) chế phẩm tiêm truyền ưa chuộng Theophyllin có nhiều dạng khác Dạng lỏng dạng giải phóng nói chung cần dùng - giờ/lần Các chế phẩm giải phóng ổn định Theodur(r) Slo-bid(r) giải phóng theophyllin suốt 24 giờ; chế phẩm dùng theo liều cách - 12 Số lần dùng giúp bệnh nhân tuân thủ việc điều trị Aminophyllin, chủ yếu dùng tiêm truyền, chứa gần 85% theophyllin khan Oxtriphyllin chứa gần 64% theophyllin khan Theophyllin có dạng đặt trực tràng Mặc dù việc dùng đường trực tràng nói chung khơng khuyến khích sinh khả dụng thất thường, phương pháp dùng để điều trị rối loạn nhịp thở kiểu Cheyne-Stoke Có hai thuốc chống tiết acetylcholin thường dùng để giãn phế quản atropin ipatropium bromid Khi tiêm tĩnh mạch, chúng có tác dụng sinh lý tương tự nhau, bao gồm nhịp tim nhanh, ức chế tiết nước bọt, khơ miệng Khi dùng đường hít, chúng có số khác biệt rõ rệt Ipatropium bromid có sinh khả dụng toàn thân thấp cấu trúc ammon bậc bốn, dẫn đến tác dụng phụ tồn thân khơng có Atropin hấp thu nhiều vào thể, gây nhiều tác dụng phụ tồn thân khơng mong muốn Ipatropium bromid không ảnh hưởng đáng kể đến thần kinh trung ương gây ức chế dẫn truyền hạch mạnh Các phản ứng có hại: Tác dụng phụ chất chủ vận beta thường nhỏ Khi hấp thu thuốc từ phổi vào máu tǎng, tác dụng toàn thân trở nên rõ rệt Điều dùng chất chủ vận beta đường uống tiêm truyền Tác dụng phụ tim mạch nặng bao gồm đánh trống ngực, nhịp nhanh, cao huyết áp loạn nhịp, có liên quan đến kích thích beta1 Tác dụng phụ hô hấp chỗ bao gồm ho, thở khò khè, rối loạn nhịp thở, co thắt phế quản, khô ngứa họng viêm quản Salmeterol có tỷ lệ tác dụng phụ hơ hấp (như nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm mũi hầu) cao chất chủ vận beta2 khác Hoạt tính beta2 xương gây run Chất chủ vận beta2 gây giãn mạch, dẫn đến chóng mặt, đau đầu, bốc hỏa mồ hôi Tác dụng phụ hệ thần kinh trung ương gồm lảo đảo, cǎng thẳng, kích động ngủ Những tác dụng khác bao gồm cảm giác mùi vị bất thường khó chịu, chán ǎn, hạ kali huyết, toan máu acid lactic tân tạo đường Các dẫn xuất methylxanthin, đặc biệt theophyllin, có phạm vi trị liệu hẹp Nhiễm độc nặng, co giật, thiếu hụt thần kinh vĩnh viễn, tử vong xảy trước xuất tác dụng phụ nhẹ; lý khiến cần phải theo dõi nồng độ huyết Các tác dụng phụ nghiêm trọng khác bao gồm nhịp tim nhanh, loạn nhịp, nhịp thở nhanh rỗi nhiễu hành vi trẻ em kích thích thần kinh trung ương Những tác dụng phụ nhẹ bao gồm buồn nôn nôn, chán ǎn, ỉa chảy, bồn chồn, ngứa, ngủ đau đầu Tình trạng lợi tiểu hay xảy bắt đầu liệu pháp, thường dung nạp Giãn mu bàng quang gây đái khó nam giới bị phì đại tuyến tiền liệt Các thay đổi chuyển hóa gồm tǎng đường huyết hạ kali huyết Hai thuốc chống tiết acetylcholin hay sử dụng để giãn phế quản atropin ipatropium bromid Ipatropium bromid có tác dụng phụ có lợi Khơ miệng tác dụng phụ bật sinh khả dụng thấp nên nói chung thuốc có tác dụng tồn thân Atropin gây tác dụng phụ chỗ toàn thân Thuốc gây khơ dịch tiết, nhìn lóa, kích thích tim kích thích thần kinh trung ương SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORS (SSRIS) Các chất ức chế serotnin có chọn lọc (SSRI) Lịch sử: Việc tìm chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) fluoxetin hồi đầu nǎm 1970 việc sử dụng sau Mỹ nǎm 1988 xem tiến điều trị trầm cảm Trước có fluoxetin, điều trị trầm cảm thuốc chủ yếu giới hạn thuốc chống trầm cảm vòng chất ức chế monoamin oxidase Do có thuận lợi rõ rệt cách dùng khả nǎng dung nạp cải thiện, bệnh nhân tuân thủ việc điều trị an tồn dùng q liều, fluoxetin nhanh chóng trở thành thuốc chống trầm cảm kê đơn rộng rãi Mỹ Các nghiên cứu sâu dẫn tới việc triển khai FDA cấp phép lưu hành cho nhiều SSRI khác sertralin (1991), paroxetin (1992), fluvoxamin (1994) citalopram (1998) Trong venlafaxin không xem SSRI thực, nghiên cứu lại cho thấy thuốc có chế tác dụng, tương tác thuốc tác dụng phụ giống với thuốc thuộc nhóm SSRI Vì vai trò serotonin nhiều rối loạn khác bắt đầu thừa nhận, nên SSRI có nhiều ứng dụng mới, bao gồm điều trị nghiện rượu, chứng chán ǎn, rối loạn nhân cách giới hạn, chứng cuồng ǎn, rối loạn tính khí, bốc hỏa, rối loạn ám ảnh cưỡng bách, hoảng loạn, rối loạn stress sau chấn thương, xuất tinh sớm, hội chứng tiền kinh nguyệt rối loạn lo sợ xã hội Mặc dù SSRI có lợi điều trị đau, kết lâm sàng chung chưa mong đợi Tác dụng cải thiện rõ rệt chứng đau dùng thuốc chống trầm cảm khác amitriptylin thuốc tác dụng đến tiết noradrenalin Tuy nhiên, SSRI coi liệu pháp chuẩn điều trị trầm cảm thuốc tiếp tục thuốc điều trị trầm cảm thông dụng Cơ chế tác dụng: Đặc điểm lâm sàng quan trọng SSRI tính đặc hiệu cao ức chế tái hấp thu serotonin so với tác dụng chất dẫn truyền thần kinh khác biết Hoạt động SSRI chưa tìm hiều đầy đủ, người ta cho tác dụng quan trọng tạo điều kiện cho serotonin phát huy hiệu lực nhờ ức chế đặc hiệu trình tái hấp thu serotonin màng tế bào thần kinh SSRI có tác dụng ân thần, chống tiết aceylcholin tác dụng tim mạch thuốc chống trầm cảm vòng giảm rõ rệt gắn kết với thụ thể histamin, acetylcholin norepinephrin SSRI không ức chế monoamin oxidase Mặc dù paroxetin fluvoxamin biểu lực với thụ thể acetylcholin cao SSRI khác, tác dụng chống tiết acetylcholin nói chung nhẹ so sánh với thuốc chống trầm cảm vòng Hạ huyết áp tư đứng chẹn alpha-1 có ý nghĩa lâm sàng Các đặc điểm phân biệt: SSRI khác định FDA cho phép Tuy nhiên, hiệu tương đương thuốc dùng theo cách khác ghi nhãn chưa ghi nhãn cho thấy SSRI thay cho dùng điều trị Những khác biệt dược lực học SSRI yếu tố xác định để chọn lựa cách điều trị tối ưu Những SSRI có thời gian bán thải kéo dài chất chuyển hóa có hoạt tính, fluoxetin, khơng phải lựa chọn phù hợp cho người bị suy gan thận nặng Mặt khác, SSRI có thời gian bán thải ngắn chất chuyển hóa khơng có hoạt tính, parroxetin fluvoxamin thường gây hội chứng cai, trở thành nghiêm trọng bệnh nhân không tuân thủ việc điều trị Tương tác thuốc SSRI khác rõ rệt dựa theo khác biệt ức chế isoenzym CYP gan Fluoxetin paroxetin chất ức chế CYP2D6 mạnh, gây tương tác với thuốc chuyển hóa qua chu trình phenothiazin, thuốc chống trầm cảm vòng, thuốc chống loạn nhịp dạng IC Ngoài ra, fluoxetin chất chuyển hóa norfluoxetin ức chế CYP3A4 tương tác với astemizol, carbamazepin, cisaprid, cyclosporin terfenadin, với thuốc khác sử dụng chu trình chuyển hóa Fluvoxamin, chất ức chế CYP3A4, CYP1A2, CYP2C gây tương tác với thuốc alprazolam, astemizol, cisaprid, clozapin, cyclosporin, phenytoin, terfenadin theophyllin Các tương tác thuốc dược lực học xảy với citalopram, setralin venlafaxin khó dự đốn nói chung SSRI coi chất ức chế hệ CYP450 gan Tất SSRI gây hội chứng serotonin dùng với thuốc có đặc tính serotnin số amphetamin, buspiron, cocain, dextromethorphan, lithi, chất ức chế MAO, mepheridin, nefazodon, sibutramin, cỏ thánh John tryptophan Phản ứng có hại: SSRI nói chung dung nạp tốt, hầu hết tác dụng phụ thoáng qua Tǎng serotonin hệ thần kinh trung ương nguyên nhân số tác dụng phụ hay gặp SSRI bao gồm chán ǎn, đau đầu, buồn nôn rối loạn chức nǎng tình dục Các phản ứng khác qua trung gian hệ thần kinh trung ương ngủ hay gặp dùng fluoxetin, buồn ngủ lại hay gặp dùng citalopram, fluvoxamin paroxetin Không sertralin thường gây tiêu chảy, paroxetin fluvoxamin gây táo bón Tác dụng chống tiết acetylcholin khơ miệng, táo bón nhịp tim nhanh hay xảy dùng hai SSRI sau chúng có lực với thụ thể acetylcholin thuốc khác nhóm Trong sụt cân xảy dùng fluoxetin, thi tǎng cân lại hay gặp dùng SSRI khác paroxetin Các tác dụng phụ khác SSRI bao gồm mồ hơi, chóng mặt, hưng cảm nhẹ, hạ huyết áp đứng, SIADH, run, ngáp Các triệu chứng ngoại tháp (EPS) gặp chưa rõ mối liên quan với SSRI TETRACYCLINES Các tetracyclin Lịch sử: Tetracyclin nhóm kháng sinh cũ, có nguồn gốc từ Strptomyces aureofaciens Thuốc nhóm chlortetracyclin giới thiệu nǎm 1949, ngày sử dụng Vì tetracyclin ức chế vi khuẩn, rickettsia chlamydia, nên chúng thật kháng sinh phổ rộng Khơng may, tetracyclin chất kìm khuẩn, nhiều thuốc chống nhiễm trùng khác, lạm dụng dẫn làm cho số vi sinh vật kháng thuốc Tetracyclin tương đối an tồn khơng dùng cho trẻ nhỏ phụ nữ nuôi bú, nhìn chung tetracyclin hợp chất đồng hoá Cơ chế tác dụng: Giống chất ức chế tổng hợp protein khác, tetracyclin chất kìm khuẩn chống lại hầu hết vi khuẩn Tuy nhiên, nồng độ cao, tetracyclin diệt khuẩn Tác dụng kìm hkuẩn có lẽ gắn kết không bền với đơn vị ribosom ức chế tổng hợp protein Tetracyclin đến ribosom sau khuyếch tán tích cực qua kênh porin màng vi khuẩn Điều ngǎn cản gắn kết ARNt phức hợp ARNm ribosom cản trở tổng hợp protein Chỉ có vi khuẩn phân chia nhiều lần bị ảnh hưởng Nói chung, vi khuẩn gram (+) nhạy cảm vi khuẩn gram (-) Đặc điểm phân biệt: Các tetracyclin giống Nhiều sách phân loại thuốc thành: tác dụng ngắn, trung bình kéo dài Mặc dù hệ thống phân loại thuận tiện khơng phản ánh đầy đủ chức nǎng tetracyclin (được phân loại tác dụng ngắn) chia liều dùng cách quãng dài thường dùng lâm sàng Doxycyclin, minocyclin, hai tác dụng kéo dài, tan lipid nhiêù có độ thải thận tối thiểu, khiến chúng trở thành thuốc lý tưởng cho bệnh nhân bị tổn thương chức nǎng thận Ngồi ra, monocyclin thấm vào dịch tiết hơ hấp hiệu thuốc khác, sử dụng để phòng màng não cầu Khơng may minicyclin gây độc cầu thận, nên rifampin thường dùng bệnh cảnh Demeclocyclin thuốc có khả nǎng đối kháng tác dụng vasopressin thận Vì demeclocyclin đắt thuốc lâm sàng khác, lâm sàng demeclocyclin sử dụng hạn chế để điều trị SIADH Cho đến không bán vào đầu nǎm 1990, dạng tetracyclin tiêm dùng phổ biến điều trị viêm màng phổi bệnh nhân tràn dịch màng phổi Mặc dù bleomycin sử dụng song đắt…Một số thày thuốc dùng doxycyclin bột tan làm thuốc thay rẻ tiền cho bleomycin, kinh nghiệm lâm sàng với doxycyclin phổ biến Đối với hầu hết ứng dụng lâm sàng khác, doxycyclin tetracyclin ưa chuộng tetracyclin khác Mặc dù doxycyclin dùng liều lần/ ngày rẻ, tetracyclin rẻ Ngoài ra, tetracyclin nồng độ huyết gấp – 10 lần MIC, có tác dụng sau kháng sinh – vi khuẩn gram(+) gram (-) Vì vậy, thân tetracyclin có thời gian bán thải – giờ, người ta cho thuốc dùng liều lần/ ngày Do đó, hầu hết bệnh cảnh lâm sàng, nên dùng tetracyclin đơn Doxycyclin minocyclin thích hợp cho bệnh nhân suy giảm chức nǎng thận, minocyclin thích hợp phòng màng não cầu thuốc thấm nhiều vào dịch tiết đường hô hấp Doxycyclincos áp lực yếu với calci áp lực mạnh thuốc khác Vì vậy, thức ǎn sữa khơng ảnh hưởng tới tất tetracyclin Các tetracyclin có phổ tác dụng rộng chống nhiều loại vi khuẩn gram(+) gram (-), khơng có tác dụng chống vius nấm Các tetracyclin có tác dụng chống nhiều vi khuẩn gram (+) gram (-) Tuy nhiên không nên sử dụng thuốc thường qui để điều trị vi khuẩn gram (+), nhiều sinh khuẩn biểu tính kháng Mặc dù phổ tác dụng rộng, tetracyclin sử dụng hạn chế ứng dụng lâm sàng kháng sinh tetracyclin bao gồm điều trị nhiễm trùng rickettsia, mycoplasma pneumonia chlamydia Các tetracyclin sử dụng để điều trị bênh Lyme, bệnh brucella, giang mai bệnh nhân dùng penicyclin Phản ứng có hại: Nếu dùng liều lượng cách, tetracyclin độc Người ta biết cation hố trị 2, hố trị gắn kết ức chế hấp thụ tetracyclin dùng qua đường uống Tuy nhiên nhiều thầy thuốc tetracyclin thay đổi khả nǎng chúng để gắn với cation Tuy thế, uống kháng sinh tetracyclin vào lúc đói Vì tetracyclin gắn với calci xương rǎng, không dùng thuốc cho phụ nữ có thai, ni bú trẻ em tuổi Nếu dùng cho đối tượng làm rǎng xỉn màu Kết luận: Mặc dù có nhiều kháng sinh, tetracyclin hữu dụng đặc biệt bệnh Lyme, nhiễm chlamydia, nhiễm rickettsia ... hay quetiapin Các đặc điểm phân biệt: Các thuốc chống loạn thần thường phân biệt dựa phân loại thuốc cổ điển hay không điển hình Các thuốc chống loạn thần cổ điển thường phân biệt theo tác dụng... trước cho thấy natri stibogluconat cản trở trình phân ly gluco oxi hóa acid béo glycosom đơn bào, dẫn đến giảm sản sinh ATP GTP Đặc điểm phân loại: thuốc chống đơn bào bán qua CDC gồm suramin,... thần phân liệt (như cùn mòn cảm xúc, thất ngôn, hành vi chống đối xã hội) Đến nǎm 1990, đời clozapin cách mạng hóa điều trị loạn thần Loại thuốc chống loạn thần "khơng điển hình" có đặc điểm dược