BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRỊNH THỊ TRANG ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ HELICOBACTER PYLORI BẰNG PHÁC ĐỒ PAC, PBMT VÀ KHẢO SÁT TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRỊNH THỊ TRANG ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ HELICOBACTER PYLORI BẰNG PHÁC ĐỒ PAC, PBMT VÀ KHẢO SÁT TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC Chuyên ngành : Dược lý - Dược lâm sàng Mã số : 8720205 LUẬN VĂN THẠC SỸ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Ngọc Ánh GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Trong trình thực hồn thành luận văn tơi nhận nhiều giúp đỡ từ gia đình, thầy bạn bè Chính tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến: PGS.TS Trần Ngọc Ánh, Trưởng Phân mơn Tiêu hóa Bộ môn Nội tổng hợp, Trưởng khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, giảng viên cao cấp - Trường Đại học Y Hà Nội, người cô khơng tận tình dạy mà động viên tơi nhiều q trình hồn thiện luận văn GS.TS Hồng Thị Kim Huyền, Ngun trưởng mơn Dược lâm sàngTrường Đại học Dược Hà Nội, người thầy bảo, cho tơi lời khun bổ ích q trình thực luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo tập thể cán nhân viên Khoa Nội tổng hợp, Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội ủng hộ tạo điều kiện thuận lợi giúp hồn thành nghiên cứu Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám hiệu toàn thể cán Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện để tơi lĩnh hội kiến thức q giá suốt thời gian học tập, nghiên cứu trường Cuối xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đặc biệt bố mẹ ln sát cánh động viên tơi hồn thiện luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2018 Học viên Trịnh Thị Trang MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Vi khuẩn Helicobacter pylori 1.1.1 Hình thái H.pylori 1.1.2 Đặc tính sinh học H.pylori 1.1.3 Dịch tễ học H.pylori 1.1.4 Các phương pháp chẩn đoán H.pylori 1.1.5 Sinh bệnh học H.pylori 1.2 Bệnh lý viêm loét dày - tá tràng vi khuẩn H.pylori 11 1.2.1 Định nghĩa viêm loét dày tá tràng 11 1.2.2 Nguyên nhân bệnh sinh 12 1.2.3 Triệu chứng lâm sàng 14 1.2.4 Chẩn đoán viêm loét dày tá tràng 15 1.3 Điều trị viêm, loét dày tá tràng H.pylori 18 1.3.1 Chỉ định điều trị điều trị diệt H.pylori 18 1.3.2 Các thuốc giảm tiết 19 1.3.3 Các kháng sinh diệt H.pylori 20 1.3.4 Cập nhật phác đồ đầu tay điều trị Helicobacter Pylori 23 1.4 Tình hình kháng kháng sinh H.pylori hiệu phác đồ PBMT PAC 26 1.4.1 Tình hình kháng kháng sinh H.pylori 28 1.4.2 Tình hình nghiên cứu điều trị H.pylori phác đồ ba thuốc bốn thuốc 31 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Đối tượng, địa điểm thời gian nghiên cứu 36 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu: 36 2.1.2 Địa điểm nghiên cứu 37 2.1.3 Thời gian thực nghiên cứu 37 2.2 Phương pháp nghiên cứu 37 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 37 2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 37 2.3 Nội dung nghiên cứu 40 2.3.1 Đánh giá hiệu diệt trừ H.pylori phác đồ PAC PBMT điều trị đầu tay bệnh viêm loét dày tá tràng Bệnh viên Đại học Y Hà Nội 40 2.3.2 Khảo sát tác dụng khơng mong muốn thuốc q trình điều trị diệt H.pylori 41 2.4 Thu thập xử lý số liệu 41 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42 3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân viêm loét DDTT có nhiễm H.pylori 42 3.1.1 Phân bố bệnh nhân viêm loét DDTT theo lứa tuổi , giới tính khu vực hai nhóm điều trị PAC, PBMT 42 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng trước điều trị bệnh nhân viêm loét dày tá tràng có nhiễm H.pylori 43 3.2 Đánh giá hiệu điều trị H.pylori phác đồ PAC, PBMT bệnh viêm loét dày tá tràng 45 3.2.1 Đặc điểm chung bệnh nhân hai phác đồ điều trị 45 3.2.2 Đánh giá hiệu diệt trừ H.pylori phác đồ PAC PBMT 45 3.3 Khảo sát tác dụng khơng mong muốn thuốc q trình điều trị diệt H.pylori 51 3.3.1 Khảo sát thời gian kéo dài tác dụng không mong muốn thuốc trính điều trị diệt H.pylori 51 3.3.2 Khảo sát tác dụng không mong muốn thuốc trình điều trị diệt H.pylori 52 3.3.3 Khảo sát mức độ tác dụng không mong muốn thuốc trình điều trị diệt H.pylori 54 Chương 4: BÀN LUẬN 56 4.1 Đặc đểm bệnh nhân viên loét dày tá tràng có nhiễm H.pylori 56 4.1.1 Tóm tắt đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 56 4.2 Đánh giá hiệu diệt trừ H.pylori phác đồ PAC PBMT điều trị bệnh nhân viêm loét dày tá tràng Bệnh viện Đại học Y Hà Nội 58 4.2.1 Đánh giá hiệu điều trị H.pylori phác đồ PAC, PBMT điều trị đầu tay bệnh viêm loét dày tá tràng 58 4.2.2 Đánh giá liên quan hiệu diệt trừ H.pylori cải thiện triệu chứng lâm sàng sau điều trị 61 4.3 Khảo sát tác dụng khơng mong muốn thuốc q trình điều trị diệt H.pylori 62 KẾT LUẬN 64 KIẾN NGHỊ 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT BID : Liều lần/ ngày DDTT : Dạ dày tá tràng ELISA : Enzyme - Linked immunosorbent assay H.pylori : Helicobacter pylori PBMT : PPI + Bismuth + Metronidazole + Tetracycline PAC : PPI +Clarithromycin + Amoxicilline PCR : Polymerase chain reaction PPI : Proton pump inhibitor QID : Liều lần/ ngày 10 RUT : Rapid urease test 11 TID : Liều lần/ngày 12 UBT : Urease breath test 13 VDDM : Viêm dày mạn 14 OLGA : Operative link for gastritis assessment DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Phân bố bệnh viêm loét DDTT theo lứa tuổi giới tính hai nhóm điều trị PAC, PBMT 42 Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân viêm loét DDTT có nhiễm H.pylori theo khu vực hai nhóm điều trị PAC, PBMT 43 Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng trước điều trị theo hai phác đồ PAC, 43 Bảng 3.4: Các triệu chứng CLS qua nội soi DDTT 44 Bảng 3.5: Phân bố đặc điểm bệnh nhân theo hai phác đồ 45 Bảng 3.6: Hiệu diệt trừ H.pylori hai phác đồ 45 Bảng 3.7: Liên quan đặc điểm chung nhóm nghiên cứu với kết diệt trừ H.pylori theo phác đồ 46 Bảng 3.8: Liên quan cải thiện triệu chứng lâm sàng với hiệu diệt trừ H.pylori 47 Bảng 3.9: Liên quan cải thiện triệu chứng lâm sàng phác đồ điều trị H.pylori 49 Bảng 3.10: Thời gian kéo dài tác dụng phụ theo hiệu diệt trừ H.pylori 51 Bảng 3.11: Ảnh hưởng tác dụng phụ theo hiệu diệt trừ H.pylori 52 Bảng 3.12: Ảnh hưởng tác dụng phụ thuốc theo phác đồ 53 Bảng 3.13: Mức độ tác dụng phụ thuốc theo hiệu diệt trừ H.pylori 54 Bảng 3.14: Mức độ tác dụng không mong muốn thuốc theo phác đồ 55 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình thể H.pylori Hình 1.2 Sơ đồ chế viêm, loét dày H.pylori 11 Hình 1.3: Phân chia giai đoạn loét 33 Hình 1.4: Hình ảnh kết Urease-test 34 Hình 1.5 Viên thuốc túi lấy mẫu thở 34 Hình 1.6 Máy làm test thở C13 35 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 40 Hình 3.1: Cải thiện triệu chứng lâm sàng với hiệu diệt trừ H.pylori 48 Hình 3.2: Cải thiện triệu chứng lâm sàng phác đồ điều trị 50 ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm khuẩn Helicobacter pylori (H.pylori) nhiễm khuẩn có tỷ lệ cao nhất, với tỷ lệ lên đến 50% dân số giới bị nhiễm H.pylori Tại Việt Nam có đến 65% dân số bị nhiễm loại vi khuẩn [9] Hiện H.pylori chứng minh nguyên nhân hàng đầu gây viêm loét dày, tá tràng, xếp vào nhóm độc lực số gây ung thư dày, để giảm bệnh viêm loét dày tá tràng ung thư dày việc điều trị diệt trừ H.pylori đóng vai trò quan trọng [1, 14] Việc điều trị tiêu diệt H.pylori bệnh nhân loét dày tá tràng nhằm mục đích giảm tái phát bệnh, giúp mau lành ổ loét giảm nguy xuất huyết (ở bệnh nhân có xuất huyết) Có nhiều phác đồ điều trị diệt trừ H.pylori song hiệu diệt trừ H.pylori phác đồ khác nhau, khác biệt phụ thuộc vào vùng địa lý, cư dân, chủng tộc đặc biệt kháng kháng sinh H.pylori [11, 20] Năm 1993 liệu pháp thuốc có hiệu cao: Omeprazol, Tinidazol Clarithromycin lần báo cáo Ở châu Á, báo cáo tổng kết tác giả Makoto Sasaki cộng Nhật Bản năm 2010, tỷ lệ tiệt trừ Helicobacter pylori dùng phác đồ chuẩn 12 năm giảm cách rõ rệt từ 90,6 đến 80,2%, tiếp tục xuống 76%, đến 74,8% tỷ lệ nghịch với kháng thuốc Clarithromycin nguyên phát ngày tăng từ 8,7% tiếp tục tăng 26,7% đến 34,5% [34] Mặt khác qua nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kháng kháng sinh vi khuẩn H.pylori Việt Nam cao, cụ thể kháng với Clarithromycin 33% (trong tỉ lệ kháng Clarithromycin thành phố Hồ Chí Minh cao Hà Nội 49,0% so với 18,5%), đề kháng Metronidazol 69,9%, đề viêm lt DDTT có H.pylori cách xác khó khăn gây nhiều tranh cãi lý đến chưa có thang điểm hay phương pháp đánh giá cách xác triệu chứng bệnh Khi phân tích cải thiện triệu chứng lâm sàng trước sau điều trị H.pylori, nghiên cứu nhận thấy hầu hết triệu chứng lâm sàng cải thiện sau đợt điều trị Khi so sánh nghiên cứu với tác giả Tống Quang Hưng cs (2010) nhận thấy 60% bệnh nhân sử dụng phác đồ chuẩn (PAC) hết triệu chứng hoàn toàn sau điều trị Triệu chứng đau thượng vị cải thiện nhóm bệnh nhân diệt trừ H.pylori thành cơng so với nhóm thất bại điều trị diệt trừ H.pylori (khác có ý nghĩa thống kê với p < 0,05) Đối với triệu chứng ợ chua, nóng rát: Bệnh nhân sử dụng phác đồ PBMT cải thiện triệu chứng tốt bệnh nhân sử dụng phác đồ PAC (khác có ý nghĩa thống kê với p < 0,05) Chính khơng có phương pháp đánh giá xác khả cải thiện triệu chứng lâm sàng sau điều trị nên việc nghiên cứu đánh giá cải thiện triệu chứng hoàn toàn phụ thuộc vào cảm nhận bệnh nhân, kết chúng tơi đưa gợi ý việc cải thiện triệu chứng sau điều trị diệt H.pylori khó dựa vào triệu chứng lâm sàng để đánh giá vi khuẩn hay không mà cần làm test để đánh giá lại sau điều trị 4.3 Khảo sát tác dụng không mong muốn thuốc trình điều trị diệt H.pylori Các tác dụng khơng mong muốn thường gặp bao gồm: chán ăn, mệt mỏi, đau đầu chóng mặt Nhưng thường gặp chán ăn mệt mỏi Thời gian kéo dài tác dụng phụ hai phác đồ tương tự Các tác dụng không mong muốn gặp phải hai phác đồ PAC PBMT 24,7% 33,9% khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Kết đồng thuận với tác giả khác 62 nghiên cứu tổng quan meta Venerito M cs (2013): tỉ lệ gặp tác dụng phụ nói chung hai phác đồ PAC PBMT 46,3% 46% [49] Với bệnh nhân sử dụng phác đồ PBMT gặp phải tác dụng không mong muốn mức độ nặng nhiều so với phác đồ PAC (7,7% so với 1,5%) Chủ yếu tác dụng phụ Metronidazol Tetracyllin Nhưng hầu hết tác dụng phụ thường sau dừng thuốc điều trị Có ghi nhận tác dụng phụ nặng dẫn đến phải ngừng thuốc Tetracyllin Metronidazol tổng cộng bệnh nhân Các trường hợp dừng thuốc đánh giá hiệu diệt trừ H.pylori số lượng thuốc sử dụng bệnh nhân ≥ 80% tổng lượng thuốc Bên cạnh việc đánh giá tác dụng không muốn gặp phải trình điều trị có ghi nhận khó chịu bệnh nhân chủ yếu liên quan đến phức tạp phác đồ điều trị PBMT phải uống nhiều viên thuốc nhiều lần ngày Việc gây khó khăn cho bệnh nhân tuân thủ điều trị 63 KẾT LUẬN Nghiên cứu 138 bệnh nhân chẩn đốn viêm, lt dày tá tràng có nhiễm H.pylori định điều trị diệt trừ H.pylori hai phác đồ PAC (N=73) PBMT (N=65) thời gian 8/2017 đến 3/2018 Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, rút kết luận sau: Về hiệu diệt trừ H.pylori phác đồ PAC PBMT điều trị đầu tay bệnh viêm loét dày tá tràng Hiệu diệt trừ H.pylori phác đồ PAC 31,5% ; Hiệu diệt trừ H.pylori phác đồ PBMT 89,2% ; Không nhận thấy khác biệt hiệu điều trị phác đồ PAC với H.pylori phân tích theo nhóm tuổi giới tính khu vực địa lý (p > 0,05); Không nhận thấy khác biệt hiệu diệt trừ phác đồ PTMB với H.pylori phân tích theo nhóm tuổi, giới tính khu vực địa lý (p > 0,05); Về tác dụng khơng mong muốn thuốc q trình điều trị diệt H.pylori Tác dụng không mong muốn gặp phải phác đồ PAC 24,7%, phác đồ PBMT 33,9%, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Mức độ tác dụng phụ nặng phác đồ PBMT cao so với phác đồ PAC (7,7% so với 1,5%), khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 64 KIẾN NGHỊ - Hiệu phác đồ PBMT cao, áp dụng điều trị đầu tay cho bệnh nhân bị viêm loét dày tá tràng có nhiễm H.pylori đối tượng bệnh nhân trưởng thành không chống định với thuốc để nâng cao hiệu điều trị - Phác đồ PAC cân nhắc sử dụng khu vực ghi nhận có tỷ lệ kháng Clarithromycin