BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Vũ Thị Minh Ngọc NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA TOLPERISON HYDROCLORID TIÊM TĨNH MẠCH TRONG PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ UỐN VÁN TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC VIỆN CÁC BỆNH TRUYỀN NHIỄM VÀ NHIỆT ĐỚI QUỐC GIA LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội, năm 2008 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Vũ Thị Minh Ngọc NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA TOLPERISON HYDROCLORID TIÊM TĨNH MẠCH TRONG PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ UỐN VÁN TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC VIỆN CÁC BỆNH TRUYỀN NHIỄM VÀ NHIỆT ĐỚI QUỐC GIA LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng Mã số: 60 73 05 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Trịnh Thị Minh Liên Hà Nội, năm 2008 LêI C¶M ƠN Với biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn đến PGS TS Trịnh Thị Minh Liên người thầy tận tình hướng dẫn kiến thức phương pháp luận để thực luận văn Đặc biệt xin chân thành cảm ơn Ths Nguyễn Thị Liên Hương, bác sỹ Nguyễn Quốc Thái, người cung cấp cho nhiều tài liệu kiến thức quý báu để hoàn thành luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn tới: - Toàn thể bác sỹ, y tá, cán khoa Điều trị tích cực Viện Các bệnh Truyền nhiễm Nhiệt đới Quốc gia giúp đỡ thu thập theo dõi bệnh nhân - Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Các bệnh Truyền nhiễm Nhiệt đới Quốc gia tạo điều kiện giúp đỡ làm luận văn Viện - Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau Đại học, môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội, thầy cô giáo, bạn bè nhiệt tình giúp đỡ, động viên trình thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn! Vũ Thị Minh Ngäc MỤC LỤC Lời cảm ơn Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ biểu đồ Đặt vấn đề Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương 1.1.1 Vài nét lịch sử nghiên cứu bệnh uốn ván 1.1.2 Tình hình bệnh uốn ván Thế giới Việt Nam 1.1.3 Căn nguyên chế gây bệnh 1.1.4 Đặc điểm lâm sàng 1.1.5 Biến chứng phân độ tiên lượng 1.1.6 Chẩn đốn xử trí 11 1.2 Thuốc giãn điều trị uốn ván 13 1.2.1 Những nghiên cứu thuốc giãn điều trị uốn ván 13 1.2.2 Tổng quan tolperison 17 1.3 Các nghiên cứu tolperison hydroclorid 19 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1 Đối tượng nghiên cứu 26 2.2 Phương pháp nghiên cứu 26 2.3 Xử lý số liệu 30 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31 3.1 Đặc điểm hai nhóm nghiên cứu trước điều trị 31 3.2 So sánh trình điều trị hai nhóm 35 3.3 Ghi nhận biến cố bất lợi hai nhóm 45 Chương 4: BÀN LUẬN 46 4.1 Đặc điểm hai nhóm nghiên cứu trước điều trị 46 4.2 So sánh kết điều trị hai nhóm 49 4.3 Ghi nhận biên cố bất lợi hai nhóm 54 KẾT LUẬN 56 Tài liệu tham khảo 57 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUC: Area under the curve: diện tích đường cong Cmax: nồng độ tối đa huyết tương CK: creatine kinase CDC: Centers for Disease Control and Prevention: trung tâm phòng chữa bệnh cs: cộng Cl: clearance: độ thải GABA: gamma aminobutyric acid MKQ: mở khí quản SAT: serum anti tetanique: huyết kháng độc tố uốn ván Tmax: thời gian đạt nồng độ tối đa huyết tương DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1: Các biến chứng bệnh uốn ván Bảng 3.2: Yếu tố tiên lượng Vakil B.J Bảng 3.3: Yếu tố tiên lượng bệnh uốn ván Bảng 3.4: Tuổi trung bình hai nhóm Bảng 3.5: Tỷ lệ giới tính hai nhóm Bảng 3.6: Tiền sử vết thương hai nhóm Bảng 3.7: Vị trí vết thương hai nhóm Bảng 3.8: Thời gian ủ bệnh, khởi phát, nhập viện hai nhóm Bảng 3.9: Tổng liều SAT hai nhóm Bảng 3.10: Tình trạng cứng hàm, cứng bụng, cứng toàn thân Bảng 3.11: Tình trạng co giật hai nhóm Bảng 3.12: Lượng men CK huyết Bảng 3.13: Tình trạng cứng hàm hai nhóm q trình điều trị Bảng 3.14: Mức độ cứng hàm hai nhóm trình điều trị Bảng 3.15: Mức độ co cứng bụng hai nhóm q trình điều trị Bảng 3.16: Mức độ co cứng toàn thân hai nhóm q trình điều trị Bảng 3.17: Tình trạng co giật hai nhóm q trình điều trị Bảng 3.18: Số bệnh nhân định mở khí quản hai nhóm Bảng 3.19: Số ngày mở khí quản hai nhóm Bảng 3.20: Lượng men CK hai nhóm q trình điều trị Bảng 3.21: Tổng liều diazepam hai nhóm q trình điều trị Bảng 3.22: Sự thay đổi liều diazepam hai nhóm trình điều trị Bảng 3.23: Kết cục cuối hai nhóm sau điều trị Bảng 3.24: Những biến cố bất lợi hai nhóm q trình điều trị DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Kết thu thập bệnh nhân Biểu đồ 3.2: Phân bố tuổi hai nhóm Biểu đồ 3.3: Số ngày phải thở qua canuyl hai nhóm Biểu đồ 3.4: Sự thay đổi lượng men CK hai nhóm Biểu đồ 3.5: Sự thay đổi liều diazepam hai nhóm ĐẶT VẤN ĐỀ Uốn ván bệnh nhiễm trùng nhiễm độc trực khuẩn Clostridium tetani gây nên Uốn ván vấn đề đáng lo ngại giới Mặc dù bệnh truyền nhiễm có khả phòng tránh vắc xin nay, tỷ lệ mắc bệnh uốn ván cao, vào khoảng triệu trường hợp năm [40] Ở nước nhiệt đới nước phát triển uốn ván tiếp tục nguyên nhân đáng kể gây tử vong, đặc biệt uốn ván sơ sinh với tỷ lệ tử vong lên tới 90% [23] Tại Viện Các bệnh Truyền nhiễm Nhiệt đới Quốc gia hàng năm có khoảng 110 – 130 trường hợp nhập viện điều trị [3] Bệnh uốn ván vấn đề mà người thầy thuốc truyền nhiễm phải đối mặt Uốn ván bệnh nặng với tình trạng co cứng tồn thân liên tục, giật cứng toàn thân co cứng dễ dẫn đến co thắt quản, co cứng hơ hấp dẫn đến giảm thơng khí, thiếu oxy gây ngạt, tím tái… [3] bệnh nhân chết chủ yếu ngạt suy hô hấp Như thầy thuốc kiểm sốt tình trạng cứng giật cứng giảm thiểu tình trạng suy hô hấp cho bệnh nhân, giúp bệnh nhân qua nguy kịch góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong bệnh Trên sở đó, việc sử dụng thuốc giãn điều trị cần thiết để hỗ trợ kiểm sốt tình trạng co cứng giật cứng [10], [18], [23] Mặc dù 100 năm biết độc tố uốn ván, trình tự acid deoxy ribonucleic vi khuẩn giải mã [15] chế tác dụng độc tố uốn ván xác lập [7], [29], có kháng độc tố vắc xin để dự phòng bệnh việc điều trị uốn ván nặng làm giảm tỷ lệ tử vong uốn ván nan giải Cho đến có nghiên cứu thử nghiệm thực chặt chẽ mạng tính thuyết phục cao điều trị dự phòng uốn ván Trong vòng 30 năm qua, có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng thực giới [37] Con số thực khơng tương xứng với ước tính triệu trường hợp mắc uốn ván năm tỷ lệ tử vong bệnh giao động từ 6% đến 60% [10] Hiện khoa Điều trị tích cực Viện Các bệnh Truyền nhiễm Nhiệt đới Quốc gia sử dụng điều trị uốn ván thuốc giãn theo chế ổn định màng tế bào tolperison hydroclorid tiêm tĩnh mạch (biệt dược Mydocalm® ống 100mg) Tuy nhiên việc nghiên cứu hiệu điều trị P P thuốc bệnh nhân uốn ván chưa đánh giá nghiên cứu kể nước giới mà chủ yếu sử dụng theo kinh nghiệm thấy thuốc Chính chúng tơi kết hợp với khoa Điều trị tích cực Viện Các bệnh Truyền nhiễm Nhiệt đới Quốc Gia tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu: Đánh giá tác dụng tác dụng không mong muốn tolperison hydroclorid tiêm tĩnh mạch phối hợp điều trị uốn ván kết xét nghiệm cận lâm sàng nhóm bệnh nhân uốn ván có khác biệt so với kết người bình thường số tác giả cho thay đổi khơng có ý nghĩa lâm sàng [7] Qua thấy bệnh nhân uốn ván tình trạng tổn thương vân nặng dẫn đến lượng CK máu tăng cao, điều hoàn toàn dễ hiểu bệnh nhân uốn ván tình trạng co cứng co giật làm tổn thương đến toàn hệ thống vân bệnh nhân dẫn đến giải phóng men CK vào máu kéo dài nguy suy thận cấp bệnh nhân cao Vì chúng tơi cho trình điều trị bác sỹ cần quan tâm theo dõi định lượng men CK để có hỗ trợ kịp thời cho bệnh nhân Như thấy trước đưa vào điều trị can thiệp hai nhóm khơng có khác biệt đáng kể có ý nghĩa thống kê (các giá trị p tương ứng lớn 0,05) kết tương tự nghiên cứu trước 4.2 So sánh kết điều trị hai nhóm 4.2.1 Đặc điểm lâm sàng Đặc điểm lâm sàng hai nhóm có kết cho thấy tỷ lệ bệnh nhân biểu triệu chứng lâm sàng điển hình bệnh uốn ván: cứng hàm, co cứng bụng, co cứng tồn thân tình trạng co giật co cứng rõ rệt vào tuần tuần thứ hai Tỷ lệ giao động từ 70% - 100% bệnh nhân hai nhóm thời điểm đánh giá hai tuần đầu khác hai nhóm khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Điều hồn tồn dễ hiểu độc tố uốn ván gắn vào màng tế bào tận thần kinh, chúng ngăn cản việc giải phóng chất trung gian thần kinh mà tác dụng chủ yếu ức chế giải phóng glycin gamma aminobutyric (GABA) dẫn đến làm kiểm soát ức chế neuron thần kinh Mất kiểm soát ức chế neuron vận động tuỷ sống, thân não dẫn đến co cứng co giật Quá trình tương ứng với thời kỳ toàn phát bệnh nhân uốn ván Thời kỳ kéo dài từ – tuần [3] Kết mà thu tương tự Để phục hồi thể cần sinh tận trục thần kinh độc tố bị phân huỷ [18] Như trình hồi phục bệnh nhân uốn ván cần phải có thời gian bệnh hồi phục cách từ từ Vì kết nghiên cứu hai nhóm: tình trạng lâm sàng bệnh nhân cải thiện dần vào tuần thứ ba - tăng lên đáng kể khoảng 60% Vì độc tố gắn vào màng tế bào thần kinh điều trị triệu chứng cho bệnh nhân Kết hai nhóm thời điểm đánh giá khác không rõ thấy triệu chứng lâm sàng nhóm II có tiến triển tốt (tỷ lệ bệnh nhân có mức độ cứng hàm 2cm nhiều hơn, tình trạng co giật đỡ nhanh nhóm I) số bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi nhỏ nên có lẽ chưa thấy rõ khác biệt Cả diazepam tolperison tác dụng giải độc tố uốn ván gắn vào màng tế bào thần kinh Điều quan trọng đứng trước bệnh nhân uốn ván người thầy thuốc phải tìm đủ cách để giúp bệnh nhân qua giai đoạn nguy hiểm bệnh 4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng Trong kết định lượng men CK bảng 21 thấy lượng men CK tăng đỉnh điểm vào ngày thứ sau giảm dần sau ngày, 14 ngày 21 ngày hai nhóm Mặc dù lượng men CK nhóm chứng nhóm nghiên cứu khơng khác có ý nghĩa thống kê vào ngày thứ ngày thứ ngày 14 ngày 21 lượng men CK nhóm nghiên cứu ln thấp nhóm chứng Điều cho thấy tốc độ giảm nhóm nghiên cứu nhanh nhóm chứng cho thấy mức độ tổn thương vân nhóm nghiên cứu nhóm chứng 4.2.3 Điều trị Theo bảng 3.22, 3.23 thấy ngày nhóm chứng nhóm nghiên cứu đưa vào can thiệp tình trạng lâm sàng hai nhóm nên lượng diazepam dùng cho hai nhóm Nhưng đến ngày sau nhu cầu cần sử dụng diazepam nhóm nghiên cứu thấp nhóm chứng thời điểm đánh giá nhóm nghiên cứu liều diazepam tăng đỉnh vào ngày thứ sau bắt đầu giảm từ ngày thứ 7, nhóm chứng liều diazepam tăng dần đến ngày thứ trì ngày thứ đến ngày thứ 14 thấy giảm so với ngày thứ Như rõ ràng tolperison hydroclorid có tác dụng giãn tương tự diazepam bệnh nhân uốn ván mà nhóm chứng nhóm nghiên cứu triệu chứng lâm sàng tương đương nhu cầu diazepam nhóm nghiên cứu thấp thời điểm Về chế tác dụng [24], dùng diazepam chúng gắn receptor đặc hiệu thần kinh trung ương làm tăng tác dụng gián tiếp GABA Bình thường khơng có diazepam, receptor diazepam bị loại protein nội sinh chiếm giữ, làm cho GABA không gắn vào receptor hệ GABA –ergic, làm cho kênh Cl- nơron khép lại Khi có P P mặt diazepam, có lực mạnh protein nội sinh, diazepam đẩy protein nội sinh chiếm lại recepter, GABA gắn vào receptor làm mở kênh Cl-, Cl- từ vào tế bào gây tượng ưu P P P P cực hoá Chính chế tác dụng diazepam nên diazepam sử dụng rộng rãi điều trị uốn ván [9], [18] Các receptor diazepam có nhiều thần kinh trung ương: vỏ não, vùng cá ngựa, thể vân, hạ khâu não, hành não đặc biệt hệ thống lưới, hệ viền tuỷ sống [24] Còn tolperison hydroclorid chế làm giãn nhờ làm bền vững màng tế bào gây tê cục bộ, ức chế dẫn truyền sợi thần kinh nguyên phát neuron vận động, qua ức chế phản xạ đơn đa synap Mặt khác theo chế thứ hai, qua ức chế dòng Ca2+ nhập vào synap người ta cho chất ức chế giải P P phóng chất vận chuyển Trong thân não tolperison ức chế đường phản xạ lưới - tuỷ sống Như rõ ràng chế tác dụng diazepam tolperison khác có tác dụng làm giãn làm giảm co giật Và có chế tác dụng khác nên phối hợp với chúng lại cho tác dụng hiệp đồng chúng tơi thấy tình trạng lâm sàng nhóm II dường tiến triển tốt nhóm I khác biệt chưa rõ Mặt khác, tolperison hợp chất tác dụng trung ương khơng gây ngủ dùng kết hợp với thuốc ngủ, thuốc an thần, thuốc an thần kinh [8] phối hợp với diazepam tác dụng giãn đạt mong muốn tác dụng an thần, gây ngủ lại Chính tác dụng giãn mà không gây ngủ mà nghiên cứu Stamanova P [35] sử dụng tolperison hydroclorid để điều trị co cứng sau đột quỵ Tuy giới nước chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu tolperison điều trị uốn ván có nghiên cứu khác đánh giá hiệu làm giãn cơ, giảm co cứng tolperison số trường hợp bệnh lý: đột quỵ, đau lưng mạn tính, viêm dây thần kinh, bệnh xương sống… Stamanova P [35] nghiên cứu đánh giá hiệu tolperison điều trị co cứng bệnh nhân sau đột quỵ kết thu cho thấy tolperison làm giảm co cứng hiệu bệnh nhân Melka A [30] nghiên cứu đánh giá hiệu tolperison để điều trị co cứng bệnh nhân đau dây thần kinh thấy nhóm bệnh nhân có sử dụng tolperison co thắt , co cứng giảm đáng kể so với giả dược Zakhorov IaIu [42] nghiên cứu chứng minh hiệu tolperison tiêm phối hợp liệu pháp điều trị cho bệnh nhân không vận động bệnh cột sống Kết cho thấy số lần tiêm nhóm nghiên cứu đạt hiệu trung bình – lần nhóm chứng lần Đánh giá định lượng thấy nhóm nghiên cứu hiệu đạt cao 1,56 lần hiệu đạt sớm nhóm chứng Từ bảng kết 3.22 liên hệ đến bảng kết 3.20 3.21 thấy số ngày mở khí quản nhóm chứng dài nhóm nghiên cứu (ở nhóm chứng 21,400 ± 10,276 nhóm nghiên cứu 17,818 ± 8,507 khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05) lượng men CK nhóm nghiên cứu thấp nhóm chứng thời điểm ngày điều trị thứ 14 21 Điều giải thích diazepam có tác dụng an thần, gây ngủ nhóm chứng bệnh nhân dùng lượng diazepam nhiều nhóm nghiên cứu nên bị mê lâu bệnh nhân giảm phản xạ ho khạc nên thời gian mở khí quản nhóm dài nhóm nghiên cứu Một nguyên nhân diazepam có nhiều receptor hành não, dùng diazepam liều cao gây giảm thơng khí phế nang gây nhiễm toan hơ hấp dẫn đến làm giảm oxy mô làm làm tăng CO huyết Ngoài R R diazepam ảnh hưởng đến việc kiểm sốt hơ hấp phía hậu gây giảm thơng khí, giảm oxy huyết [24], [28] Tình trạng nặng bệnh nhân uốn ván trung khu hơ hấp bị ảnh hưởng trực tiếp độc tố uốn ván [7] Chính mà bệnh nhân nhóm chứng cần phải hỗ trợ hô hấp lâu Mặt khác bệnh nhân mở khí quản nguy nhiễm khuẩn hơ hấp lớn giảm số ngày phải thở qua canuyl thực có ý nghĩa người bệnh Cũng tương tự nhóm chứng bệnh nhân mê lâu nên lượng men CK nhóm cao nhóm nghiên cứu biết tình trạng mê kéo dài dẫn đến hoại tử tiêu cơ, nguyên nhân làm cho lượng men CK bệnh nhân tăng cao 4.3 Ghi nhận biến cố bất lợi hai nhóm Từ kết thống kê bảng 3.26 thấy hồn tồn khơng có khác biệt biến cố bất lợi có tolperison nhóm chứng nhóm nghiên cứu Mặc dù hai nhóm có bệnh nhân bị hạ huyết áp biết hạ huyết áp biến chứng có uốn ván Do khơng thể khẳng định hạ huyết áp có phải nguyên nhân thuốc hay không Trong tài liệu y văn tài liệu thông báo tác dụng không mong muốn trầm trọng tolperison chí dùng với liều 600mg/ngày [8] Trong số nghiên cứu đánh giá độ an toàn tolperison cho kết tương tự Pratzel H.G cs [33] nghiên cứu hiệu độ an toàn toperison hydroclorid đường uống (mydocalm) điều trị co cứng cơ, nghiên cứu gồm 138 bệnh nhân cho thấy liệu độ an tồn, tác dụng khơng mong muốn, tham số sinh hố khơng thấy có khác tolperison placebo Như kết luận tolperison hydroclorid thuốc điều trị co cứng hiệu tác dụng khơng mong muốn tiêu biểu thuốc giãn trung ương Stamanova P cs [35] nghiên cứu hiệu độ an tồn tolperison - thuốc giãn có tác dụng trung ương với chế làm bền vững màng tế bào điều trị co cứng sau đột quỵ thấy biến cố bất lợi xảy với nhóm sử dụng tolperison nhóm chứng 19 bệnh nhân so với 26 bệnh nhân Khơng có trường hợp dùng tolperison phải ngừng điều trị tác dụng phụ thuốc KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Qua nghiên cứu 62 bệnh nhân uốn ván khoa Điều trị tích cực Viện Các bệnh Truyền nhiễm Nhiệt đới Quốc gia, rút số kết luận sau: Số ngày phải thở qua canuyl nhóm chứng 21,400 ± 10,276 dài nhóm nghiên cứu 17,818 ± 8,507 Kết xét nghiệm định lượng men CK: nhóm nghiên cứu lượng men CK thấp nhóm chứng vào thời điểm ngày thứ 14 21, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Nhu cầu dùng diazepam nhóm chứng ln cao nhóm nghiên cứu thời điểm đánh giá, nhóm nghiên cứu việc giảm liều diazepam thực ngày thứ sớm nhóm chứng bắt đầu vào ngày thứ 14 Tác dụng không mong muốn hạ huyết áp gặp hai nhóm: nhóm I có bệnh nhân, nhóm II có bệnh nhân Qua kết nghiên cứu xin đưa số kiến nghị để giúp đề tài đưa vào thực tiễn góp phần hiệu điều trị: Cần tăng số lượng bệnh nhân nghiên cứu Cần tăng thêm xét nghiệm lượng giá để đánh giá co cứng tổn thương hạn chế đánh giá mang tính chủ quan người thầy thuốc TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt: Đỗ Duy Cường (1997) Đánh giá tiên lượng góp phần nghiên cứu độc tố lưu hành kháng độc tố máu bệnh nhân uốn ván Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ nội trú bệnh viện Trường Đại học Y Hà Nội Bùi Đại, Nguyễn Văn Mùi, Nguyễn Hoàng Tuấn (2002) Bệnh uốn ván Bệnh học truyền nhiễm Xuất lần thứ Nxb Y học 401- 10 Nguyễn Hồng Hà (2001) Bệnh uốn ván Tài liệu đào tạo chuyên ngành truyền nhiễm Viện Các bệnh truyền nhiễm nhiệt đới Quốc Gia 234 – 48 Bùi Khắc Hậu (2001) Trực khuẩn uốn ván Vi sinh học Bộ môn vi sinh vật Trường Đại học Y Hà Nội Nxb Y học 264 – Trịnh Ngọc Phan (1985) Bệnh uốn ván Bệnh truyền nhiễm, tập II Nxb Y học 111 – Nguyễn Duy Thanh (1992) Bệnh uốn ván Bệnh truyền nhiễm Nxb Y học 459 – 77 Nguyễn Quốc Thái (2004) Khảo sát thay đổi độ bão hồ oxy qua da khí máu bệnh nhân uốn ván Viện y học lâm sàng bệnh nhiệt đới Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ nội trú bệnh viện Trường Đại học Y Hà Nội Vidal Việt Nam (2008) Tài liệu nước ngoài: Barlett J.G (2001) Tetanus Cecil Textbook of Medicine Goldman Lee, Bennett J.C (eds) 21stEd W.B Saunders, Philadelphia: 1675 – P P 10 Bleck T.P (2000) Clostridium tetani (Tetanus) Principles and Practice of Infectiou Diseases Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R (eds) Churchill Livingstone, 2000: 2537 – 43 11 Brauner J.S.,Vieira S.R (2001) Comperation of two cohort of patient with severe tetanus in ICU BioMed Cetral 2001 March 12 Bilkovski R.N (2001) Tetanus Emedicine February 24, 2001 13 Bhatia R., Prabhakar S.,Grover V.K (2002) Tetanus Neurol India, 2002, 50: 398 – 407 14 Bassin S.L (2004) Tetanus Current Science 2004; 6: 25 – 34 15 Bruggemann H., Baumer S., Fricke W.F., et al (2003) The genome sequence of Clostridium tetani, the causative agent of tetanus disease Proc Natl Acad Sci 2003 Feb 4; 100 (3): 1316 – 21 16 Bleck T.P., Brauner J.S (1997) Tetanus Infections of the Central Nevnous Systems Scheld W.M., Whitley R.J., Burack D.T eds 2ndEd P P Raven Press, New York, 1997: 629 – 53 17 Bae J.W., Kim M.J., Park Y.S., Myung C.S., Jang C.S., Lee S.Y (2007 Feb) Considerable interindividual variation in the pharmacokinetics of tolperison hydroclorid Int J Clin Pharmacol Ther; 45 (2): 110 – 18.Cook T.M., Protheroe R.T (2001) Tetanus A review of the literature Bristish Journal of Anaessthesia; 87 (3): 477 – 87 19 CDC, National Immunization Program (2002) Tetanus In: Epidemiology and Prevention of Vaccine – Prevetable Disease The Pink Book 7thEd, April 10, 2002: 49 – 57 P P 20 Chernyshera T.V., Baquirova G.G (2005) Mydocalm in complex therapy of choronic low back pain syndrome Klin Med; 83 (11): 45 – 21 DalmadiB., Leibinger J., Borbas T Identification of Metabolic Pathway Involved in the Biotransformation of tolperisone by Human Microsomal Enzymes Drug metabolism and Disposition; Vol 31 (5): 631 – 636 22 Engrand N (1999) The efficacy of intrathecal baclofen in severe tetanus Anesthesiology; Vol 90 (6), June 1999 23 Farrar J.J., Yen L.M., Cook T (2000) Tetanus: Neurological aspact of tropical disease J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000 (69), pp 292 – 301 24 Goodman and Gilman’s The Pharmacological basic of therapeutics (2001) 25 Kocsis P., Tarnawa I., Kovac’s G (2002) A centrally acting muscle relaxant drug from Gedeon Richter LTD Acta Pharm Hung; 71 (1): 49 – 61 26.Kocsis P., Farkas S., Fodor L (2005) Tolperisone – Type drug inhibit spinal reflex via blockade of voltage – gate sodium and calcium chanels The Journal of pharmacology and experimental therapeutic; Vol 315 (3): 1237 – 1246 27 Joseph D.T (1998) Anesthetic Implication of Tetanus Southern Medical Jounal; Vol 91 (4): 384 – 387 28 Martindale The complete drug reference (2007) 35thEds P P 29 Miranda F.D.B., Ximencs R.A.A, Barone A.A (2004) Randomised controlled trial of tetanus treatment with antitetanus immunoglobulin by the intrathecal or intramuscular route BMJ March 2004 30 Melka A., Lambien F (1997) Symtomatic treatment of neurolathyrism with tolperisone hydroclorid: a randomised double blind and plecebo controlled drug trial Ethiop Med J; 35 (2): 77 – 91 31 Nathan B.R., Bleck T.P (1999) Tetanus Tropical Infectious Disease: Principles, Pathogen and Practise Guerrant R.L., Walker D.H., Weller P.F (eds) Churchill Livingstone, 1999: 517 – 26 32 Okoromah C.N., Lesi F.E.A (2004) Diazepam for treating tetanus Cochrane Database Syst Rev 33 Pratzel H.G., Alken R.G., Ramm S (1996) Efficacy and tolerance of replated oral doses of tolperisone hydroclorid in the treatment of painful reflex muscle spasm: result of a prospective placebo – controlled double – blind trial Pain; 67 (2): 417 – 25 34 Ribi C., Vermeulen C (2003) Anaphylatic reaction to tolperisone Swiss Medical Weekly 2003, pp 369 – 371 35 Stamanova P., Koychev R., Hanasen C (2005) A randomized, double – blind, placebo – controlled study of the efficacy and safety of tolperisone in spasticity following cerebral stroke European Jounal of Neurology; Vol 12 (6), pp 453 – 461 36 Solov’eva A.D., Akarachkova E.S A study of mydocalm efficiency in the treatment of chronic headache of tension Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova; 105 (2): 13 – 37 Thwaites C.L., Farrar J.J (2003) Preventing and treating tetanus BJM; 326, pp 117 – 118 38.Thwaites C.L., Yen L.M., Loan H.T (2006) Magnesium sulfate for treatment of severe tetanus: a randomised controlled trial Lancet; 368: 1436 - 43 39 Trujillo M.H., Castillo A., EspanaJ., Manzo A., Zerpa R (1987) Impact of intensive care management on the prognosis of tetanus Analysis of 641 cases Chest 1987 Jul; 92 (1), pp 63 – 65 40 Vandelaer J., Birmingham M., Gasse F., et al (2003) Tetanus in developing countries: an update on the Maternal and Neonatal Tetanus Elimination Initiative Vaccine 2003; 21: 3442 41 Weinstein L.L., Harrison R.E., Cherry J.D (1999) Tetanus Textbook of Pediatric Infectious Diseases 4thEd., Vol 2, pp 1577 – 87 P P 42 Zakharov I., Kutarev R.V., Shelkov S.N (2007) Use of local injections of tolperisone in combination with tractional therapy in the treatment of vertebral static syndrome Zh Nevrol Psikhiatr Im Korsakova; 107 (2): 30 – DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Mã bệnh án 07120066 07120228 07120172 07120174 08010228 08010224 08010368 08010006 08010012 08020012 08020004 08020248 08030192 08030344 08030066 08030388 08030408 08041056 08050330 08050412 08050542 08060010 08060102 08060218 08060392 08070064 08070568 08080054 08080468 08100244 08100312 08100284 07120089 08010379 08020021 08020025 08020039 08030345 08030399 08040211 Họ tên Đàm Thân H Nguyễn Thế Th Trần Thị Th Tạ Quốc Th Nguyễn Công Đ Lê Bá Tr Bùi Văn Th Trần Đức Th Bùi Hữu Tr Triệu Văn Tuấn Đỗ Thị T Hoàng Thị Th Bùi Văn V Phan Thị D Phan Văn Đ Phạm Thị O Trần Đức T Phạm Văn Ch Đào Văn C Vũ Văn Ph Hoàng Văn T Trần Quang K Triệu Văn C Phan Xuân T Bùi Thị Ch Nguyễn Xuân T Nguyễn Văn H Ninh Thị S Nguyễn Đức T Đỗ Thanh B Dương Thị Th Dương Thị N Nguyễn Văn Ch Lê Thị Nh Hoàng Trọng H Nguyễn Văn H Cao Văn N Nguyễn Văn K Phạm Thị T Chu Văn Kh Tuổi 29 42 48 56 56 52 22 19 29 52 49 80 51 62 40 77 36 19 50 42 32 45 34 47 45 52 24 60 40 40 73 41 34 64 19 51 18 44 73 44 Quê quán Bắc Ninh Nghệ An Hà Tĩnh Bắc Ninh Bắc Ninh Vĩnh Phúc Hồ Bình Phú Thọ Bắc Ninh Phú Thọ Hưng Yên Hà Nội Nam Định Hà Tây Hưng Yên Hà Tĩnh Sơn La Hà Nội Hưng Yên Thái Bình Sơn La Hà Nam Sơn La Phú Thọ Hồ Bình Phú Thọ Vĩnh Phúc Nam Định Bắc Ninh Hà Nội Hải Dương Cao Bằng Hà Nội Hà Nội Nghệ An Ninh Bình Phú Thọ Vĩnh Phúc Hải Dương Hà Nam Ngày VV 02/12/07 12/12/07 14/12/07 08/12/07 06/01/08 19/01/08 30/01/08 15/01/08 15/01/08 04/02/08 01/02/08 27/02/08 12/03/08 22/03/08 08/03/08 24/03/08 25/03/08 29/04/08 20/05/08 26/05/08 30/05/08 01/06/08 05/06/08 10/06/08 18/06/08 05/07/08 24/07/08 02/08/08 22/08/08 12/10/08 20/10/08 14/10/08 04/12/07 28/01/08 05/02/08 05/02/08 08/02/08 22/03/08 26/03/08 05/04/08 Ngày RV 18/12/07 09/01/08 04/01/08 14/01/08 28/01/08 08/02/08 27/02/08 01/02/08 21/01/08 14/02/08 18/02/08 18/03/08 28/03/08 04/04/08 07/04/08 18/04/08 07/04/08 12/05/08 10/06/08 16/06/08 02/06/08 25/06/08 19/06/08 14/07/08 04/08/08 04/08/08 01/09/08 25/08/08 15/09/08 05/11/08 06/11/08 27/10/08 18/12/07 26/02/08 25/02/08 27/02/08 18/02/08 23/04/08 16/04/08 11/04/08 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 08040399 08040833 08040895 08050137 08060005 08060551 08070123 08070431 08080077 08080091 08080401 08080653 08090089 08090513 08100075 08100009 08100537 08110073 08110077 08110125 08100321 08070387 Chu Thị Ch Nguyễn Văn Đ Nguyễn Thị L Trần Thị S Hoàng Văn A Phùng Ngọc Ch Vũ Thị M Vũ Văn Tr Hoàng Văn S Lê Ngọc Th Dương Thị Kh Nguyễn Tiến Tr Nguyễn Đ Nguyễn Thị S Nguyễn Thị Ch Hà Thanh B Đào Thị Ph Nguyễn Văn H Nguyễn Văn S Nguyễn Ngọc T Tô Văn Th Bùi Đức M 77 35 58 67 18 35 53 47 50 55 18 54 77 56 72 33 73 46 53 33 45 89 Hà Tây Hà Tĩnh Bắc Ninh Hà Nội Bắc Ninh Phú Thọ Hà Tây Nam Định Hà Tây Phú Thọ Hưng Yên Bắc Ninh Bắc Ninh Nghệ An Ninh Bình Phú Thọ Tuyên Quang Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hải Dương Hà Nội 08/04/08 20/04/08 21/04/08 12/05/08 01/06/08 24/06/08 04/07/08 18/07/08 03/08/08 04/08/08 19/08/08 25/08/08 04/09/08 21/09/08 02/10/08 02/10/08 25/10/08 04/11/08 06/11/08 07/11/08 14/10/08 19/07/08 11/04/08 10/05/08 08/05/08 23/05/08 06/06/08 31/07/08 30/07/08 30/07/08 01/09/08 01/09/08 27/09/08 05/09/08 10/09/08 17/10/08 21/10/08 30/10/08 06/11/08 21/11/08 17/11/08 26/11/08 18/11/08 21/07/08 ... DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Vũ Thị Minh Ngọc NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA TOLPERISON HYDROCLORID TIÊM TĨNH MẠCH TRONG PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ UỐN VÁN TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC VIỆN CÁC... hợp với khoa Điều trị tích cực Viện Các bệnh Truyền nhiễm Nhiệt đới Quốc Gia tiến hành nghiên cứu đề tài với mục tiêu: Đánh giá tác dụng tác dụng không mong muốn tolperison hydroclorid tiêm tĩnh. .. vong bệnh giao động từ 6% đến 60% [10] Hiện khoa Điều trị tích cực Viện Các bệnh Truyền nhiễm Nhiệt đới Quốc gia sử dụng điều trị uốn ván thuốc giãn theo chế ổn định màng tế bào tolperison hydroclorid