BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG VÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾVÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG NHŨ TƯƠNG NANO NHỎ MẮTDICLOFENAC LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG VÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾVÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG NHŨ TƯƠNG NANO NHỎ MẮT DICLOFENAC LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHIỆP DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 607301 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Trần Linh HÀ NỘI 2012 LỜI CẢM ƠN Trong trình nghiên cứu tìm hiểu để hồn thành đề tài tơi nhận đượcsự hướng dẫn, giúp đỡ, động viên thầy cô, bạn gia đình Trước tiên, tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: TS.Nguyễn Trần Linh người thầy tận tình bảo hướng dẫn tơi suốt q trình thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô anh chị kĩ thuật viên môn Bào chế, thầy cô giáo trường đại học Dược Hà Nội nhiệt tình dạy giúp đỡ tơi hồn thành khóa học Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới bà, cha mẹ, em trai, người thân, bạn bè tôi, người động viên, chia sẻ, giúp đỡ suốt thời gian qua Hà Nội, 27/9/2012 Học viên Nguyễn Hồng Vân Mục lục ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Thông tin dược chất diclofenac 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Đặc tính lý hóa 1.1.3 Tác dụng dược lí 1.2 Thuốc nhỏ mắt 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Cấu tạo mắt yếu tố cản trở hấp thu dược chất 1.2.3 Những giải pháp cải thiện sinh khả dụng thuốc nhãn khoa 1.3 Nhũ tương nano 1.3.1 Định nghĩa 1.3.2 Thành phần nhũ tương nano 1.3.3 Các hệ nhũ tương dầu nước có kích thước nano 1.3.4 Phương pháp bào chế 1.3.5 Độ ổn định 10 1.3.6 Một số phương pháp đánh giá hệ NTN 11 1.3.7 Một số chế phẩm NTN thị trường 13 1.3.8 Ưu điểm nhũ tương nano nhỏ mắt 13 1.4 Một số nghiên cứu nhũ tương nano dùng cho nhãn khoa 14 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 17 2.1.1 Nguyên liệu 17 2.1.2 Thiết bị 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Phương pháp bào chế NTN 18 2.3.2 Phương pháp đánh giá số đặc tính hệ 19 2.3.3 Phương pháp xác định tỉ lệ dược chất nhũ hóa 20 2.3.4 Phương pháp đánh giá giải phóng thuốc in vitro 20 2.3.5 Phương pháp định lượng 21 2.4 Phương pháp thiết kế thí nghiệm, đánh giá ảnh hưởng thành 22 phần công thức, thông số máy, lựa chọn cơng thức bào chế, thơng số thích hợp Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1 Xây dựng đường chuẩn 24 3.2 Xác định cơng thức quy trình bào chế 25 3.2.1 Xác định công thức bào chế 25 3.2.2 Xác định quy trình bào chế 26 3.3 Bảng thiết kế thí nghiệm 27 3.3.1 Các biến độc lập 27 3.3.2 Các biến phụ thuộc 28 3.3.3 Bố trí thí nghiệm 28 3.4 Đánh giá ảnh hưởng thành phần công thức đến số đặc 29 tính vật lý nhũ tương nano 3.4.1 Các thơng số vật lí hệ 29 3.4.2 Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến thơng số vật lí hệ 31 3.5 Đánh giá ảnh hưởng thành phần công thức đến khả 37 giải phóng in vitro NTN nhỏ mắt 3.5.1 Lựa chọn công thức NTN để tiến hành thử khả giải phóng 37 in vitro NTN 3.5.2 Khảo sát lựa chọn phương pháp thử giải phóng in vitro nhũ 37 tương 3.5.3 Khả giải phóng in vitro nhũ tương nhỏ mắt nano 40 diclofenac 3.5.4 Phân tích ảnh hưởng thành phần cơng thức đến khả giải phóng dược chất in vitro nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac 40 3.6 Đánh giá số đặc tính khác NTN nhỏ mắt diclofenac 46 3.6.1 Chỉ số khúc xạ 46 3.6.2 Độ nhớt 47 3.6.3 Tỉ lệ dược chất nhũ hóa nhũ tương nano nhỏ mắt 47 diclofenac 3.6.4 Định lượng 47 3.7 Đánh giá độ ổn định nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac 47 3.7.1 Độ ổn định vật lí cúa nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac 47 3.7.2 Độ ổn định hàm lượng nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac 50 3.7.3 Độ ổn định tỉ lệ dược chất pha dầu nhũ tương nano 51 nhỏ mắt diclofenac 3.7.4 Độ ổn định khả giải phóng dược chất nhũ tương nano 52 nhỏ mắt diclofenac CHƯƠNG BÀN LUẬN 55 4.1 Về dạng bào chế nhũ tương có kích thước nano dùng cho mắt 55 4.2 Về thành phần nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac 56 4.3 Về quy trình bào chế nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac 57 4.4 Về số đặc tính vật lí nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac 58 4.5 Về tỉ lệ dược chất pha dầu nhũ tương nano nhỏ mắt 59 diclofenac 4.6 Về khả giải phóng in vitro nhũ tương nano nhỏ mắt 60 diclofenac 4.7 Về độ ổn định nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac 61 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 64 Tài liệu tham khảo Phụ lục Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt CDH Chất diện hoạt CĐDH Chất đồng diện hoạt Cre Cremophor RH40 KTTP Kích thước tiểu phân NaCl Natri clorid NTN Nhũ tương nano PDI Polydispersity index PG Propylen glycol Trans Transcutol HP USP The United States Pharmacopeia Danh mục bảng, biểu Bảng 1.1 Một số chế phẩm nano thị trường 13 Bảng 2.1 Nguyên liệu 17 Bảng 3.1 Sự phụ thuộc diện tích pic nồng độ acid diclofenac 24 Bảng 3.2 Các thành phần công thức bào chế nhũ tương diclofenac 26 Bảng 3.3 Các biến độc lập 27 Bảng 3.4 Các biến phụ thuộc thơng số vật lí 28 Bảng 3.5 Các biến phụ thuộckhả giải phóng in vitro 28 Bảng 3.6 Thiết kế thí nghiệm cho NTN nhỏ mắt acid diclofenac 29 Bảng 3.7 Các thông số vật lí nhũ tương nhỏ mắt nano diclofenac 30 Bảng 3.8.Ảnh hưởng biến độc lập đến thơng số vật lí nhũ 31 tương Bảng 3.9 Kết luyện mạng neutron nhân tạo 32 Bảng 3.10: % DC GP công thức NTN qua màng thẩm tích màng 80 38 nm Bảng 3.11 % DC GP thời điểmcủa NTN nhỏ mắt diclofenac 39 Bảng 3.12 Ảnh hưởng yếu tố đến q trình giải phóng in vitro 40 Bảng 3.13 Kết luyện mạng neutron nhân tạo 41 Bảng 3.14 Tỉ lệ dược chất pha dầu số mẫu NTN 47 Bảng 3.15 KTTP trung bình, PDI mẫu nhũ tương thời điểm 47 tháng Bảng 3.16 Hàm lượng dược chất số mẫu nhũ tương thời 51 điểm Bảng 3.17 Tỉ lệ dược chất pha dầu bảo quản điều kiện khác 52 sau tháng Bảng 3.18 Khả giải phóng dược chất in vitro NTN nhỏ mắt 53 diclofenac sau tháng Bảng 3.19 Khả giải phóng dược chất in vitro NTN nhỏ mắt 53 diclofenac sau tháng Danh mục hình vẽ, đồ thị Hình 1.1 Các hệ vi tiểu phân Hình 1.2 Ba hệ nhũ tương nano Hình 1.3 Quy trình bào chế NTN (phương pháp mới) Hình3.1 Đường chuẩn biểu diễnmối tương quan nồng độ acid 24 diclofenac diện tich pic Hình 3.2 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ Transcutol HP loại pha 32 dầu đến KTTP NTN (loại CDH thân nước 1, tỉ lệ CDH thân nước 1,5%, Span 80 0,03%, PG 7,5%, tốc độ 13000 vòng/phút, thời gian 7,5 phút) Hình 3.3 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ CDH thời gian đến 33 KTTP NTN (loại CDH thân nước 1, Span 80 0,03%, Transcutol 0,015%, PG 7,5%, loại pha dầu 1, tốc độ 13000 vòng/phút) Hình 3.4 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ PG tốc độ phân cắt đến 34 KTTP NTN(loại CDH thân nước 1, tỉ lệ CDH thân nước 1,5%, Span 80 0,03%, Transcutol 0,015%, loại pha dầu 1, thời gian 7,5 phút) Hình 3.5 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ PG số loại CDH đến độ 35 đồng KTTP NTN (tỉ lệ CDH thân nước 1,5%, Span 80 0,03%, Transcutol 0,015%, loại pha dầu 1, tốc độ 13000 vòng/phút, thời gian 7,5 phút) Hình 3.6 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ CDH thân nước tỉ lệ 36 Transcutol HP đến zeta NTN (loại CDH thân nước 1, Span 80 0,03%, PG 7,5%, loại pha dầu 1, tốc độ 13000 vòng/phút, thời gian 7,5 phút Hình 3.7 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ Span 80 tỉ lệ CDH thân 36 nước đến zeta NTN (tỉ lệ CDH thân nước 1,5%, Transcutol 0,015%, PG 7,5%, loại pha dầu 1, tốc độ 13000 vòng/phút, thời gian 7,5 phút) Hình 3.8 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng loại CDH thân nước tỉ lệ Span đến phần % DC GP thời điểm (tỉ lệ CDH thân nước 1,5%, 42 Transcutol 0,015%, PG 7,5%, loại pha dầu 1, tốc độ 13000 vòng/phút, thời gian 7,5 phút) Hình 3.9 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ PG loại pha dầu đến 43 % DC GP thời điểm (loại CDH thân nước 1, tỉ lệ CDH thân nước 1,5%, Span 80 0,03%, Transcutol 0,015%, tốc độ 13000 vòng/phút, thời gian 7,5 phút) Hình 3.10 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng thời gian tốc độ phân cắt 44 đến phần trăm DC giải phóng sau 30 phút (loại CDH thân nước 1, tỉ lệ CDH thân nước 1,5%, Span 80 0,03%, Transcutol 0,015%, PG 7,5%, loại pha dầu 1) Hình 3.11 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tốc độ phân cắt tỉ lệ 45 Transcutol HP đến % DC GP thời điểm (loại CDH thân nước 1, tỉ lệ CDH thân nước 1,5%, Span 80 0,03%, PG 7,5%, loại pha dầu 1, thời gian 7,5 phút) Hình 3.12 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỉ lệ Transcutol HP tỉ lệ 46 CDH thân nước đến % DC GP thời điểm 4giờ (loại CDH thân nước 1, Span 80 0,03%, PG 7,5%, loại pha dầu 1, tốc độ 13000 vòng/phút, thời gian 7,5 phút) Hình 3.13 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tốc độ phân cắt loại pha dầu 49 đến % tăng KTTP sau tháng (loại CDH thân nước 1, tỉ lệ CDH thân nước 1,5%, Span 80 0,03%, Transcutol 0,015%, PG 7,5%, thời gian 7,5 phút) Hình 3.14 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng pha dầu tỉ lệ PG đến % tăng 50 KTTP NTN nhỏ mắt diclofenac bảo quản điều kiện phòng sau tháng (loại CDH thân nước 1, tỉ lệ CDH thân nước 1,5%, Span 80 0,03%, Transcutol 0,015%, tốc độ 13000 vòng/phút, thời gian 7,5 phút) giải phóng thấp Tween có HLB 15, có khả nhũ hóa tốt Cre Khi kết hợp với Cre theo tỉ lệ 1:1, làm giảm độ kích ứng với mắt, Cre sản phẩm bán tổng hợp từ dầu thầu dầu, dễ dung hợp với mắt, CDH nằm xen kẽ nhau, bổ sung vị trí trống CDH lại, làm ổn định màng phân cách Khi Tween:Cre 2:1 % DC GP tăng Tỉ lệ PG tăng từ 5-7,5% lượng dược chất giải phóng thấp khơng đổi, % DC GP tăng tỉ lệ PG nằm khoảng 7,5-10% PG phối hợp với CDH, làm tăng độ ổn định màng phân cách, tỉ lệ PG tăng từ 5-7,5%, màng phân cách bền vững PG đóng vai trò CĐDH thân nước, nên làm tăng tính thân nước lớp CDH đồng diện hoạt màng phân cách, làm cho acid diclofenac dễ dàng phân bố vào pha nước Khi tỉ lệ PG nằm khoảng 7,5-10%, lượng PG cần thiết để góp phần nhũ hóa ổn định nhũ tương khơng đổi, lượng dư lại làm tăng tính thân nước màng CDH CĐDH, dẫn đến DC dễ dàng giải phóng pha ngoại Thành phần pha dầu có ảnh hưởng quan trọng đến khả giải phóng in vitro NTN nhỏ mắt % DC GP qua thời điểm thấp pha dầu chứa IPM, IPM:Migl 1:1 Khi pha dầu có Miglyol tỉ lệ dược chất giải phóng cao Về thơng số quy trình bào chế NTN nhỏ mắt diclofenac, tốc độ thời gian phân cắt tăng làm giảm KTTP giọt nhũ tương Nhũ tương có KTTP nhỏ có sức căng bề mặt lớn hơn, tiểu phân dược chất trạng thái lượng cao hơn, dễ dàng giải phóng khỏi giọt nhũ tương vào mơi trường giải phóng Bên cạnh đó, KTTP nhỏ hơn, nghĩa đơn vị thể tích NTN có nhiều giọt NTN hơn, làm tăng % DC GP 4.7 Về độ ổn định nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac Về KTTP NTN sau thử ổn định tháng, KTTP NTN nhỏ mắt diclofenac tăng dần tháng Faiyaz Shakeel cộng sựcũng kết luận không KTTP, độ nhớt số khúc xạ nhũ tương nano celecoxib, sử dụng CDH Cremophor EL tăng nhẹ điều kiện bảo quản tủ lạnh hay nhiệt độ phòng sau tháng[38] Phần trăm tăng KTTP giảm tốc độ phân cắt tăng, pha dầu 61 chứa Migl, tỉ lệ PG tăng Nguyên nhân Miglyol có độ nhớt (27-33 mPa.s) cao gấp lần so với IPM (5-7 mPa.s) [30], ngăn cản trình phân bố khuếch tán dược chất giọt nhũ tương giải phóng pha nước IPM Miglyol tích phân tử 529 572 Å3, Miglyol tích phân tử lớn hơn, làm chậm tượng Oswald, trình kết tụ NTN Kết trùng khớp với kết luận nghiên cứu trước thực Bộ môn Bào chế [5] Tỉ lệ PG tăng làm tăng độ bền màng phân cách, đồng thời tăng độ nhớt môi trương phân tán, dẫn đến tăng độ ổn định nhũ tương Về hàm lượng dược chất NTN nhỏ mắt diclofenac sau tháng, diclofenac hợp chất tương đối bền vững, chất chống oxy hóa chưa thêm vào bao bì chưa phù hợp nguyên nhân dẫn đến hàm lượng dược chất giảm mạnh, đặc biệt bị ảnh hưởng nhiệt độ Tuy nhiên, bảo quản nhiệt độ 40C, mẫu nhũ tương sau tháng có hàm lượng 90%, trì tác dụng kéo dài Các nghiên cứu khác dạng bào chế nhũ tương nano có kết hàm lượng dược chất ổn định sau khoảng thời gian bảo quản Sheikh Shafiq, Faiyaz Shakeel sau nghiên cứu cải thiện độ ổn định nhũ tương nano Ramipril sử dụng CDH Cremophor EL cho kết sau tháng bảo quản, hàm lượng dược chất 98,87%, 82,53% 32,8% nhiệt độ 40C, 250C 400C [36] Về tỉ lệ dược chất pha dầu, mẫu nhũ tương có PDI≤0,3 KTTP trung bình ≤150 nm có tỉ lệ dược chất pha dầu lớn 90%.P Calvo cộng xác định tỉ lệ diazepam phương pháp siêu ly tâm dạng bào chế nhũ tương nano vi nang nano 90%, khơng phụ thuộc vào có mặt chitosan công thức bào chế [14] Sau tháng, tỉ lệ diclofenac pha dầu giảm dần, có phụ thuộc vào điều kiện bảo quản Các chất tăng độ nhớt chưa khảo sát kĩ nghiên cứu, dùng chất tăng độ nhớt thích hợp, làm chậm trình khuếch tán dược chất từ pha dầu pha nước, bên cạnh tác dụng CDH CĐDH 62 Về khả giải phóng in vitro nhũ tương sau tháng, nhìn chung % DC GP giảm Theo thời gian, KTTP NTN tăng dần, làm giảm tỉ lệ dược chất giải phóng so với thời điểm ban đầu Tuy nhiên, với mẫu nhũ tương, tỉ lệ dược chất giải phóng mẫu lớn bảo quản nhiệt độ cao Nguyên nhân tỉ lệ dược chất pha dầu giảm dần, dược chất giải phóng ngồi pha Kết nghiên cứu cho thấy điều kiện bảo quản NTN nhỏ mắt diclofenac thích hợp 40C, đồng thời với có mặt chất chống oxy hóa bao bì phù hợp 63 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận NTN nhỏ mắt diclofenacđã bào chế thiết bị phân cắt, với số ưu điểm KTTP nhỏ (50 nm), khơng có khác biệt KTTP giọt nhũ tương (PDI xấp xỉ 0), mà khơng cần thêm q trình đồng hóa với máy đồng hóa áp suất cao Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng thông số quy trình thành phần cơng thức đến thơng số vật lý, tỉ lệ dược chất pha dầu, khả giải phóng in vitro NTN nhỏ mắt diclofenac Thơng số vật lí - KTTP chịu ảnh hưởng hầu hết yếu tố, KTTP giảm tăng tốc độ, thời gian phân cắt, lượng CDH thân nước tỉ lệ PG - PDI bị ảnh hưởng tỉ lệ PG, tỉ lệ PG tối ưu 7,5% - Thế zeta phụ thuộc chủ yếu vào hệ đệm dùng nghiên cứu: đệm phosphat 0,1M, pH 7,4 Tỉ lệ dược chất pha dầu Dược chất sử dụng acid diclofenac,thân dầu, nên tỉ lệ dược chất pha dầu lớn 90% với tất mẫu nhũ tương bào chế Khả giải phóng invitro NTN nhỏ mắt diclofenac - Khả giải phóng chịu ảnh hưởng hầu hết yếu tố, tỉ lệ dược chất giải phóng thời điểm cuối tương đối khác ( từ 14% đến 23%) - % DC GP giảm lượng CDH thân nước tăng, tỉ lệ Miglyol pha dầu giảm, tỉ lệ PG giảm - Lượng CDH thân nước tối ưu 1,5%, PG 7,5% Nghiên cứu bước đầu đánh giá độ ổn định NTN 64 Kiến nghị Bào chế NTN nhỏ mắt diclofenac - Nghiên cứu thêm chất tạo độ nhớt dùng cho thuốc nhỏ mắt, nhằm làm tăng sinh khả dụng độ ổn định nhũ tương - Nghiên cứu thêm NTN nhỏ mắt zeta dương, cách thêm vào thành phần chất tạo điện tích dương chitosan, stearyl, oleyl amin Thử giải phóng in vivo, thiết lập mối tương quan in vitro-invivo tìm cơng thức quy trình bào chế tối ưu Xác định quy trình chuẩn xác định đặc tính vật lí, tỉ lệ dược chất pha dầu, khả giải phóng in vitro nhũ tương Nghiên cứu độ ổn định công NTN nhỏ mắt diclofenac tối ưu 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Môn Bào Chế (2004), Sinh dược học bào chế, Nhà xuất y học, tr 5267 Bộ Mơn Hóa Dược (2006), Hóa dược, tr 88-89 Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, pp 428-431 Bộ Y Tế (2004), Kĩ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất y học, tr 237-266 Vũ Ngọc Mai (2011), Nghiên cứu bào chế nhũ tương nano chứa diclofenac, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học khóa 61, Trường Đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng Anh Ahuja M., Sharma S K., Majumdar D K (2007), "In vitro corneal permeation of diclofenac from oil drops", JOURNAL-PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, 127(10), pp 1739 Ammar H., Salama H., Ghorab M., et al (2010), "Development of dorzolamide hydrochloride in situ gel nanoemulsion for ocular delivery", Drug development and industrial pharmacy, 36(11), pp 1330-1339 Ammar H O., Salama H., Ghorab M., et al (2009), "Nanoemulsion as a potential ophthalmic delivery system for dorzolamide hydrochloride", AAPS PharmSciTech, 10(3), pp 808-819 Baboota S., Shakeel F., Ahuja A., et al (2007), "Design, development and evaluation of novel nanoemulsion formulations for transdermal potential of celecoxib", Acta Pharmaceutica, 57(3), pp 315-332 10 Badawi A A., El-Laithy H M., El Qidra R K., et al (2008), "Chitosan based nanocarriers for indomethacin ocular delivery", Archives of Pharmacal Research, 31(8), pp 1040-1049 11 Bali V., Ali M., Ali J (2010), "Novel nanoemulsion for minimizing variations in bioavailability of ezetimibe", Journal of drug targeting, 18(7), pp 506-519 12 Beilin M., Bar-Ilan A., Amselem S., et al (1995), "Ocular retention time of submicron emulsion (SME) and the miotic response to pilocarpine delivered in SME", Invest Ophthalmol Vis Sci, 36(4), pp 166 13 Budavari S (2006), The Merck index: an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals, Merck and Co., Inc 14 Calvo P., Remunan-Lopez C., Vila-Jato J., et al (1997), "Development of positively charged colloidal drug carriers: chitosan-coated polyester nanocapsules and submicron-emulsions", Colloid & Polymer Science, 275(1), pp 46-53 15 Fernandez P., André V., Rieger J., et al (2004), "Nano-emulsion formation by emulsion phase inversion", Colloids and surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 251(1), pp 53-58 16 Galan Valdivia F J., Coll Dachs A., Carreras Perdiguer N (2003), Nanoemulsion of the oil in water type, useful as an ophthalmic vehicle and process for the preparation thereof 17 Hagigit T., Abdulrazik M., Valamanesh F., et al (2011), "Ocular antisense oligonucleotide delivery by cationic nanoemulsion for improved treatment of ocular neovascularization: An< i> in-vivo study in rats and mice", Journal of Controlled Release 18 Kaur I P., Smitha R (2002), "Penetration enhancers and ocular bioadhesives: two new avenues for ophthalmic drug delivery", Drug development and industrial pharmacy, 28(4), pp 353-369 19 Klang S., Abdulrazik M., Benita* S (2000), "Influence of emulsion droplet surface charge on indomethacin ocular tissue distribution", Pharmaceutical development and technology, 5(4), pp 521-532 20 Kulov N (1996), Liquid-liquid systems, Nova Science Pub Inc 21 Lallemand F., Daull P., Benita S., et al (2012), "Successfully Improving Ocular Drug Delivery Using the Cationic Nanoemulsion, Novasorb", Journal of Drug Delivery, 2012 22 Li X., Nie S., Kong J., et al (2008), "A controlled-release ocular delivery system for ibuprofen based on nanostructured lipid carriers", International journal of pharmaceutics, 363(1-2), pp 177-182 23 Liu X., Zhang Y., Tang X., et al (2009), "Determination of entrapment efficiency and drug phase distribution of submicron emulsions loaded silybin", Journal of microencapsulation, 26(2), pp 180-186 24 Liu Y., Lin X., Tang X (2009), "Lipid emulsions as a potential delivery system for ocular use of azithromycin", Drug development and industrial pharmacy, 35(7), pp 887-896 25 Liu Z., Nie S., Guo H., et al (2006), "Effects of Transcutol P on the corneal permeability of drugs and evaluation of its ocular irritation of rabbit eyes", Journal of Pharmacy and Pharmacology, 58(1), pp 45-50 26 Mason T G., Wilking J., Meleson K., et al (2006), "Nanoemulsions: formation, structure, and physical properties", Journal of Physics: Condensed Matter, 18(41), pp R635 27 Michalowski C., Guterres S., Dalla Costa T (2004), "Microdialysis for evaluating the entrapment and release of a lipophilic drug from nanoparticles", Journal of pharmaceutical and biomedical analysis, 35(5), pp 1093-1100 28 Prausnitz M R., Noonan J S (1998), "Permeability of cornea, sclera, and conjunctiva: a literature analysis for drug delivery to the eye", Journal of pharmaceutical sciences, 87(12), pp 1479-1488 29 Raizman M (1996), "Corticosteroid therapy of eye disease: fifty years later", Archives of ophthalmology, 114(8), pp 1000 30 Rowe R C., Sheskey P J., Owen S C., et al (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical press London 31 Sadurní N., Solans C., Azemar N., et al (2005), "Studies on the formation of O/W nano-emulsions, by low-energy emulsification methods, suitable for pharmaceutical applications", European journal of pharmaceutical sciences, 26(5), pp 438-445 32 Sahoo S K., Dilnawaz F., Krishnakumar S (2008), "Nanotechnology in ocular drug delivery", Drug discovery today, 13(3-4), pp 144-151 33 Sall K N., Cohen S M., Christensen M T., et al (2006), "An evaluation of the efficacy of a cyclosporine-based dry eye therapy when used with marketed artificial tears as supportive therapy in dry eye", Eye & Contact Lens, 32(1), pp 21 34 Sasaki H., Yamamura K., Nishida K., et al (1996), "Delivery of drugs to the eye by topical application", Progress in retinal and eye research, 15(2), pp 583-620 35 Scheytt T., Mersmann P., Lindstädt R., et al (2005), "1-Octanol/water partition coefficients of pharmaceuticals from human medical care: carbamazepine, clofibric acid, diclofenac, ibuprofen, and propyphenazone", Water, Air, & Soil Pollution, 165(1), pp 3-11 36 Shafiq S., Shakeel F (2008), "Enhanced stability of ramipril in nanoemulsion containing Cremophor-EL: A technical note", AAPS PharmSciTech, 9(4), pp 1097-1101 37 Shakeel F., Baboota S., Ahuja A., et al (2007), "Nanoemulsions as vehicles for transdermal delivery of aceclofenac", AAPS PharmSciTech, 8(4), pp 191-199 38 Shakeel F., Baboota S., Ahuja A., et al (2008), "Accelerated stability testing of celecoxib nanoemulsion containing Cremophor-EL", African journal of pharmacy and pharmacology, 2(8), pp 179-183 39 Shen J., Gan L., Zhu C., et al (2011), "Novel NSAIDs ophthalmic formulation: flurbiprofen axetil emulsion with low irritancy and improved anti-inflammation effect", International journal of pharmaceutics 40 Shen J., Gan Y., Gan L., et al (2010), "Ion-sensitive nanoemulsion-in situ gel system for ophthalmic delivery of flurbiprofen axetil", Yao xue xue bao= Acta pharmaceutica Sinica, 45(1), pp 120 41 Solans C., Izquierdo P., Nolla J., et al (2005), "Nano-emulsions", Current Opinion in Colloid & Interface Science, 10(3), pp 102-110 42 Souto E B., Doktorovova S., Gonzalez-Mira E., et al (2010), "Feasibility of lipid nanoparticles for ocular delivery of anti-inflammatory drugs", Current Eye Research, 35(7), pp 537-552 43 Sun Z (2009), Synthesis and Application of Diclofenac Molecularly Imprinted Polymers for Selective Trace Analysis, Universitätsbibliothek der TU München 44 Tadros T., Izquierdo P., Esquena J., et al (2004), "Formation and stability of nano-emulsions", Advances in colloid and interface science, 108, pp 303318 45 Tamilvanan S (2009), "Formulation of multifunctional oil-in-water nanosized emulsions for active and passive targeting of drugs to otherwise inaccessible internal organs of the human body", International journal of pharmaceutics, 381(1), pp 62-76 46 Tamilvanan S., Benita S (2004), "The potential of lipid emulsion for ocular delivery of lipophilic drugs", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 58(2), pp 357-368 47 Tamilvanan S., Kumar B A (2011), "Influence of acetazolamide loading on the (in vitro) performances of non-phospholipid-based cationic nanosized emulsion in comparison with phospholipid-based anionic and neutralcharged nanosized emulsions", Drug development and industrial pharmacy, 37(9), pp 1003-1015 48 Tlc T L C., Impurities O V., "United States Pharmacopeia" 49 Trotta M., Gallarate M., Pattarino F., et al (1999), "Investigation of the phase behaviour of systems containing lecithin and 2-acyl lysolecithin derivatives", International journal of pharmaceutics, 190(1), pp 83-89 50 Vandamme T F (2002), "Microemulsions as ocular drug delivery systems: recent developments and future challenges", Progress in retinal and eye research, 21(1), pp 15-34 51 Wisher D (2012), "Martindale: The Complete Drug Reference", Journal of the Medical Library Association: JMLA, 100(1), pp 75 52 Wooster T J., Golding M., Sanguansri P (2008), "Impact of oil type on nanoemulsion formation and Ostwald ripening stability", Langmuir : the ACS journal of surfaces and colloids, 24(22), pp 12758-12765 53 Yu W., Do Egito E., Barratt G., et al (1993), "A novel approach to the preparation of injectable emulsions by a spontaneous emulsification process", International journal of pharmaceutics, 89(2), pp 139-146 54 Zhu H., Chauhan A (2008), "Effect of viscosity on tear drainage and ocular residence time", Optometry & Vision Science, 85(8), pp E715 Phụ lục Sắc kí đồ kết đo hàm lượng acid diclofenac mẫu giải phóng Kết đo KTTP số mẫu NTN nhỏ mắt diclofenac Kết đo zeta số mẫu NTN nhỏ mắt diclofenac ... dụng Nhũ tương nano diclofenac nghiên cứu bào chế theo phương pháp siêu âm, đánh giá số đặc tính[5] Tiếp theo nghiên cứu trên, tiến hành đề tài: Nghiên cứu bào chế đánh giá số tiêu chất lượng nhũ. .. phần nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac 56 4.3 Về quy trình bào chế nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac 57 4.4 Về số đặc tính vật lí nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac 58 4.5 Về tỉ lệ dược chất pha...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG VÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾVÀ ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƯỢNG NHŨ TƯƠNG NANO NHỎ MẮT DICLOFENAC LUẬN VĂN