BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ NGỌC QUỲNH PHÂN TÍCH TĂNG THANH THẢI THẬN Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ NGỌC QUỲNH 1301351 PHÂN TÍCH TĂNG THANH THẢI THẬN Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh ThS.DS Đỗ Thị Hồng Gấm Nơi thực hiện: Trung tâm DI & ADR Quốc gia Bệnh viện Bạch Mai HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tơi muốn bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc đến hai người thầy giáo: PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – PGĐ phụ trách Trung tâm DI & ADR Quốc gia TS Vũ Đình Hòa – Giảng viên công tác Trung tâm DI & ADR Quốc gia Bộ môn Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội tận tình hướng dẫn cho lời khuyên vô quý báu q trình thực khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn ThS Bùi Văn Cƣờng, Bác sĩ Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai ThS Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sĩ lâm sàng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai quan tâm giúp đỡ q trình thực nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh DS Nguyễn Thị Tuyến – chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia hỗ trợ tơi thực hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến GS.TS Nguyễn Gia Bình, Trưởng khoa tập thể lãnh đạo Khoa Hồi sức tích cực, PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, PGS.TS Đào Xuân Cơ, TS Lê Thị Diễm Tuyết bác sĩ, điều dưỡng Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Hóa sinh tạo điều kiện để nghiên cứu tiến hành thuận lợi Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Trần Nhân Thắng, Trưởng Khoa Dược dược sĩ làm việc đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch Mai quan tâm giúp đỡ q trình thực khóa luận Tơi xin gửi lời cám ơn đến thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội dạy, giúp đỡ nguồn cảm hứng cho tơi q trình học tập tích lũy kiến thức Cuối cùng, tơi xin gửi cám ơn chân thành đến bố mẹ gia đình, người bạn thân thiết tơi ln u thương, ủng hộ tơi suốt q trình học tập sống Tôi xin chân thành cám ơn! Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2018 Sinh viên Lê Ngọc Quỳnh MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Một số thay đổi sinh lý bệnh bệnh nhân hồi sức ảnh hƣởng đến dƣợc động học thuốc 1.1.1 Thay đổi phân bố thuốc 1.1.2 Thay đổi thải trừ thuốc qua thận 1.2 Tăng thải thận bệnh nhân hồi sức 1.2.1 Khái niệm tăng thải thận (ARC) 1.2.2 Cơ chế gây ARC 1.2.3 Dịch tễ ARC 1.2.4 Ảnh hưởng ARC điều trị 1.2.5 Xác định tầm soát ARC bệnh nhân HSTC 12 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 15 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 15 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 15 2.2.2 Quy trình thu thập số liệu 16 2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 18 2.3 Phƣơng pháp xử lý số liệu 20 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21 3.1 Đánh giá khả ƣớc tính MLCT bệnh nhân điều trị Khoa HSTC số công thức ƣớc tính MLCT 21 3.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 21 3.1.2 Đánh giá khả ước tính MLCT cơng thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI so với CLcr8h 22 3.2 Phân tích tình trạng ARC bệnh nhân điều trị Khoa HSTC 25 3.2.1 Đặc điểm ARC bệnh nhân nghiên cứu 25 3.2.2 Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến nguy xuất ARC bệnh nhân nghiên cứu 25 3.2.3 Khả phát ARC bệnh nhân nghiên cứu sử dụng bảng điểm ARC (ARC scoring system) …………………………………………………29 Chƣơng BÀN LUẬN 31 4.1 Đánh giá khả ƣớc tính MLCT bệnh nhân điều trị Khoa HSTC số cơng thức ƣớc tính MLCT 31 4.1.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 31 4.1.2 Đánh giá khả ước tính MLCT cơng thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI so với CLcr8h 32 4.2 Phân tích tình trạng ARC bệnh nhân điều trị Khoa HSTC 34 4.2.1 Đặc điểm ARC bệnh nhân nghiên cứu 34 4.2.2 Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến nguy xuất ARC bệnh nhân nghiên cứu 35 4.2.3 Khả phát ARC bệnh nhân nghiên cứu sử dụng bảng điểm ARC (ARC scoring system) 37 4.3 Những ƣu điểm hạn chế nghiên cứu 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ARC Tăng thải thận (Augmented renal clearance) AUC Diện tích đường cong (Area under the curve) CI Chỉ số tim (Cardiac index) CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration CLcr Độ thải creatinin CLcr8h Thanh thải creatinin thông qua nồng độ creatinin niệu CLcrCG Thanh thải creatinin ước tính theo cơng thức Cockcroft-Gault CLcrCKD-EPI Thanh thải creatinin ước tính theo cơng thức CKD-EPI CLcrHoek Thanh thải creatinin ước tính theo cơng thức Hoek CLcrJJ Thanh thải creatinin ước tính theo cơng thức Jeliffe’s & Jeliffe’s CLcrMDRD Thanh thải creatinin ước tính theo cơng thức MDRD CO Cung lượng tim (Cardiac output) CRRT Điều trị thay thận liên tục (Continuous renal replacement therapy) ECMO Oxy hóa máu màng thể (Extracorporeal membrane oxygenation) fT>MIC Thời gian trì nồng độ thuốc nồng độ ức chế tối thiểu HSTC Hồi sức tích cực MDRD Modifcation of Diet in Renal Disease MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) MLCT Mức lọc cầu thận NPV Giá trị dự đốn âm tính (Negative predictive value) OR Tỷ số chênh (Odd ratio) PD Dược lực học (Pharmacodynamics) PK Dược động học (Pharmacokinetic) PPV Giá trị dự đốn dương tính (Positive predictive value) ROC Đặc trưng hoạt động thu nhận (Receiver operating characteristic) Scr Nồng độ creatinin huyết SIRS Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic inflammatory response syndrome) SV Thể tích nhát bóp (Stroke volume) SVI Chỉ số thể tích nhát bóp (Stroke volume index) SVV Biến thiên thể tích nhát bóp (Stroke volum variation) SVR Sức cản mạch hệ thống (Systemic vascular resistance) SVRI Chỉ số sức cản mạch hệ thống (Systemic vascular resistance index) TDM Theo dõi điều trị (Theurapeutic drug monitoring) Ucr Nồng độ creatinin niệu Vd Thể tích phân bố Vu Thể tích nước tiểu DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các yếu tố nguy độc lập ảnh hưởng đến khả xuất ARC Bảng 1.2 Bảng điểm ARC cho bệnh nhân chấn thương (ARCTIC Score) 14 Bảng 2.1 Bảng điểm ARC 18 Bảng 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân mẫu nghiên cứu 21 Bảng 3.2 Độ lệch, độ xác hệ số tương quan MLCT ước tính cơng thức Cockcroft-Gault, Jeliffe’s & Jeliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI CLcr8h 22 Bảng 3.3 So sánh MLCT ước tính cơng thức Cockcroft-Gault, Jeliffe’s & Jeliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI CLcr8h khoảng CLcr8h 25 Bảng 3.4 Kết phân tích hồi quy đơn biến yếu tố ảnh hưởng đến nguy xuất ARC 26 Bảng 3.5 Kết phân tích hồi quy đa biến yếu tố ảnh hưởng đến nguy xuất ARC 28 Bảng 3.6 Kết phân tích hồi quy đa biến yếu tố ảnh hưởng đến nguy xuất ARC với biến cut-off 28 Bảng 3.7 Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV, số J bảng điểm ARC 30 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cơ chế gây ARC Hình 2.1 Quy trình lựa chọn theo dõi bệnh nhân 15 Hình 3.1 Biểu đồ Bland-Altman biểu diễn tương quan MLCT ước tính cơng thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s, MDRD, CKD-EPI CLcr8h 23 Hình 3.2 Tần suất gặp ARC bệnh nhân ngày theo dõi 26 Hình 3.3 Đường cong ROC bảng tính điểm ARC (ARC Scoring System) 29 Hình 4.1 Lưu đồ sàng lọc ARC 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo dõi hiệu điều trị sau sử dụng thuốc nhiệm vụ vô quan trọng người dược sỹ nói chung dược sỹ lâm sàng nói riêng Nhiệm vụ cụ thể hóa thơng qua theo dõi nồng độ thuốc máu Trong đó, nồng độ thuốc máu lại định hai thông số dược động học thể tích phân bố (Vd) thải (CL) [60] Tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh nhân điều trị thường đối tượng bệnh nhân đặc biệt với tình trạng bệnh nặng diễn biến bệnh lý phức tạp Trong đó, nhiễm khuẩn tình trạng thường gặp có xu hướng nghiêm trọng, gây nhiều thay đổi sinh lý bệnh đối tượng bệnh nhân [57] Khi có nhiễm khuẩn mức, hội chứng đáp ứng viêm hệ thống kích hoạt biểu rối loạn chức quan [59] Tuy nhiên, việc đánh giá tình trạng lâm sàng sử dụng dấu ấn sinh học điều trị tích cực chủ yếu nhằm xác định theo dõi suy giảm chức quan Trong đó, tăng cường chức quan lại quan tâm quan điểm tình trạng thường gây hậu bất lợi [75] Cụ thể, đánh giá chức thận thông qua giá trị thải thận, nhà lâm sàng chủ yếu quan tâm tới tình trạng giảm thải thận (ở bệnh nhân suy thận, bệnh nhân lọc máu) hiệu chỉnh liều thuốc đối tượng bệnh nhân mà ý tới tăng thải thận Mặc dù phát từ nhiều năm trước, tượng tăng thải trừ chất hòa tan qua thận, hay gọi ―Tăng thải thận‖ (Augmented renal clearance – ARC) khái niệm [8],[42] Tình trạng ARC cho có liên quan đến q trình tăng lọc cầu thận, vai trò tiết tái hấp thu ống thận đến chưa làm rõ [35] Các nghiên cứu khoa HSTC ghi nhận tỷ lệ đáng kể bệnh nhân gặp ARC [20],[75],[83] Hậu làm tăng thải trừ thuốc có đường thải trừ chủ yếu qua thận, có kháng sinh, dẫn đến tăng nguy không đạt ngưỡng nồng độ điều trị khả thất bại điều trị phác đồ kháng sinh, gia tăng đột biến kháng thuốc vi khuẩn nguy tử vong [23],[51],[80] Tại Việt Nam, ảnh hưởng ARC đến nồng độ đích dược động học kháng sinh ghi nhận Nghiên cứu Nông Thị Thanh Phương dược động học imipenem bệnh nhân bỏng cho thấy ARC ảnh hưởng rõ rệt đến thải thuốc (p 62: MLCT (ml/phút/1,73m2) = 144 x (Scr x 0.0113/0.7)-1,209 x 0,993tuổi Với nam Scr ≤ 80: MLCT (ml/phút/1,73m2) = 141 x (Scr x 0.0113/0.9)-0,411 x 0,993tuổi Scr > 80: MLCT (ml/phút/1,73m2) = 141 x (Scr x 0.0113/0.9)-1,209 x 0,993tuổi  Mục tiêu 2: Đặc điểm tăng thải thận bệnh nhân điều trị Khoa HSTC 13 Đặc điểm BN trình điều trị: Ngày… Ngày… Ngày… Ngày… Ngày… Ngày … Ngày … Ngày … Ngày … Ngày … Cân nặng (kg) BMI (kg/m2) BSA (m2) Huyết áp (mmHg) Thở máy (Có/Khơng) Cân dịch (ml) Thể tích nước tiểu 8h (ml) Creatinin huyết (umol/l) Albumin huyết (g/L) Điểm SOFA + Hô hấp (PaO2/FiO2) + Tiểu cầu + Bilirubin TP + Tim mạch, HATB Liều vận mạch + Glasgow + Thận, creatinin nước tiểu 24h Ngày… Ngày… Ngày… Ngày… Ngày… Ngày… Ngày… Ngày… Ngày… Ngày… Điểm mSOFA + Hô hấp (PaO2/FiO2) + Gan (Vàng da /vàng mắt: Có/khơng) + Tim mạch, HA (mmHg) + Thận, creatinin máu (umol/L) Điểm ARC Nhiễm khuẩn + Nhiệt độ + Mạch + Nhịp thở + Bạch cầu + Bạch cầu trung tính + Procalcitonin + CRP + Kết cấy máu + Kết cấy đờm Kết luận nhiễm khuẩn: Có/Khơng Vị trí nhiễm khuẩn: □ NK huyết □ NK ổ bụng □ NK hô hấp □ NK tiết niệu □ Khác Một số thông số huyết động đo đƣợc USCOM: Ngày … Ngày … Ngày … Ngày … Ngày … Ngày… Ngày… Ngày… Cung lượng tim (CO) (l/ph) Chỉ số tim (CI) (l/ph/m2) Thể tích nhát bóp (SV) (cm3) Chỉ số thể tích nhát bóp (SVI) (mls/m2) Biến thiên thể tích nhát bóp (SVV) (%) Sức cản mạch hệ thống (SVR) (ds cm-5) Chỉ số sức cản mạch hệ thống (SVRI) (ds cm-5m2) 14 Đánh giá việc dùng thuốc: Thuốc Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Ngày… Ngày … Kháng sinh Adrenalin (mcg/ g/p) Noradrenalin (mcg/kg/p) Dopamin (mcg/kg/p) Dobutamin (mcg/kg/p) Lợi tiểu Thơng tin theo dõi vòng ngày Việc thu thập thơng tin q trình điều trị kết thúc bệnh nhân: 1) Ra khỏi khoa HSTC 2) Tử vong 3) Suy thận nặng (CLcr < 30 mL/ph/1.73 m2) 4) Điều trị thay thận 5) Rút sonde tiểu Phụ lục CÁC THANG ĐIỂM ĐƢỢC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU Thang điểm APACHE II (Knaus et al) Biến sinh lý† Điểm Điểm BN +4 +3 +2 Nhiệt độ (0C) ≥ 41 39-40,9 HA ĐM (mmHg) ≥160 130-159 110-129 70-109 50-69 Nhịp tim ≥180 140-179 110-129 70-109 50-69 Nhịp thở ≥50 35-49 +1 +1 +2 +3 +4 38,5-38,9 36-38,4 34-35,9 32-33,9 30-31,9 ≤29,9 25-34 12-24 10-11 ≤19 40-54 ≤19 ≤5 8-9 Oxi a) Fio2 ≥ 0,5: dùng ≥500 350-499 200-349 70 61-70 55-60 0.1 Thần kinh, điểm Glasgow 13 - 14 10 - 12 6-9 440 Điểm BN Phụ lục Q TRÌNH PHÂN TÍCH ĐA BIẾN XÁC ĐỊNH CÁC YẾU TỐ ẢNH HƢỞNG TỚI NGUY CƠ GẶP ARC Yếu tố OR (khoảng tin cậy 95%) p mSOFA (55/91) 0,725 (0,520-1,011) 0,058 Tuổi (55/91) 0,925 (0,890-0,961)